一种含有盐酸氟西汀和肠溶丙烯酸树脂的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸氟西汀，即（+/-)-N-甲基_3_(对二氟甲基苯氧基）_3_苯基丙胺盐酸盐，是 一种5-羟色胺（5-HT)再摄取抑制剂，可选择性的抑制中枢神经系统突触前5-HT释放后再 摄取，从而提高突触间隙5-HT的浓度，适用于治疗各种抑郁性神经障碍。因其服用剂量小， 药效明显，副反应轻，在对抑郁症的临床治疗中具有很好应用前景。
[0003] 但盐酸氟西汀既苦又麻，口感极差，限制了其多样化口服药物制剂的开发和应用， 比如快速起效、便于服用的口腔崩解片、咀嚼片、混悬剂等，都需要首先解决其苦麻的口感 问题。目前比较常用的掩味方法有添加矫味剂等，进行化学结构改造制成溶解度小的形式， 制备成微囊或微球掩味，制备成固体分散体，微粉包衣等。添加辅料是通过干扰味蕾来减轻 不良口感，方法最简单，成本低，但效果有限，对极苦和易水解的药物效果不佳；将药物结构 修饰制成前药，在保持药物疗效的同时又克服了不良口味，但涉及化学结构变化，在实际应 用中有一定的局限性。专利CN101277680,公开了一种苦味活性成分口腔分散片剂的制备 方法，先将药物与含有羧酸基团的弱阳离子交换树脂络合，再用胃溶聚合物包衣，再制成分 散片。该方法需要对颗粒进行流化包衣，过程复杂，如果颗粒太小，包衣过程极易发生粘连， 不易控制；颗粒较大时又会造成口腔中的砂砾感，不宜制成口腔崩解片、咀嚼片，另外压片 过程也易使包衣膜破裂，影响掩味效果。专利CN 102430122,公开了盐酸盐酸氟西汀口腔崩 解片及其制备方法，采用离子交换树脂对盐酸盐酸氟西汀进行掩味，但该掩味方法存在药 物损失较多，药物溶出较慢的问题。专利CN 102429883,公开了一种盐酸氟西汀口腔崩解药 物组合物，采用包合技术对药物进行掩味，掩味材料为胃溶性聚合物聚丙烯树脂E100。专利 CN 102579330,公开了一种含有盐酸盐酸氟西汀的口服溶液的制备方法，通过加入甜味剂、 香味剂和芳香剂对药物进行矫味。专利CN 1440745,公开了一种通过直接压制制备可分散 片剂的盐酸氟西药物组合物，也是通过加入甜味剂、香味剂等矫味剂掩盖药物苦味。
[0004] 发明人尝试了多种方法对盐酸氟西汀进行掩味，发现以肠溶性聚合物为掩味材料 时，可以采用喷雾干燥法、离心法、过滤法或溶剂蒸发法制备盐酸氟西汀的掩味制剂，取得 了很好的掩味效果。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物及其制备方法， 所得组合物能够掩盖药物的苦味和麻感，并且在酸性胃液介质中可实现药物的快速溶出。
[0006] 本发明所提供的含有盐酸氟西汀和肠溶性材料的组合物及其制备方法，其中所述 的组合物，其特征在于肠溶材料与药物的质量比例为1:3-3:1，组合物中还可含有药物制剂 中可用的其他添加剂；
[0007] 所述的制备方法，其特征在于采用喷雾干燥法、离心法、过滤法或溶剂蒸发法的一 种；
[0008] 所述的肠溶性材料为甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞 酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯中一种或任意组合；其中所述的甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯 酸-甲基丙烯酸甲酯（1:1)共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（1:2)共聚物、甲基丙烯 酸-丙烯酸乙酯（1:1)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯（1:1:1)共聚物 及其水分散体，包括Eudragit L、Eudragit S、Eudragit L30D、Eudragit FS_30D、Kollicoat MAE30D、Kollicoat MAE 30DP、Eastacryl 30D、聚丙烯酸树脂 II、III 号、肠溶型聚丙烯酸 树脂乳胶液；
[0009] 所述的药物制剂中可用的其他添加剂为麦芽糊精、糊精、β -环糊精、淀粉、微晶纤 维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、乳糖、甘露醇、阿 斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、氧化镁、微粉硅胶中的一种或任意组合。
[0010] 其中所述的喷雾干燥法包括如下步骤：
[0011] 1)将肠溶材料（丙稀酸树脂 ΙΙ、ΙΙΙ 号、Eudragit L100、Eudragit SlOCKEudragit L100-55)制成水分散体，或采用市售的肠溶性丙烯酸树脂水分散体产品，如Eudragit L30 D-55、Eudragit FS-30D、Kollicoat MAE 30D、Kollicoat MAE 30DP、Eastacryl 30D、肠溶 型聚丙烯酸树脂乳胶液，加水稀释成含聚合物固含量2%~30%的浓度；或将肠溶材料或 其水分散体用稀碱溶液溶解并稀释成含聚合物固含量2%~30%的浓度。
[0012] 2)将盐酸氟西汀分散于水中，剪切15min，与步骤1)得到的产物进行混合，搅拌均 匀。再加入其他添加剂，搅拌，混合均匀。
[0013] 3)将步骤2)得到的产物进行喷雾干燥，得到含有盐酸氟西汀和肠溶材料的组合 物。所述的沉淀离心法或过滤法包括如下步骤：
[0014] 1)将肠溶材料或市售的肠溶性材料水分散体或乳胶液用IN的氢氧化钠溶液溶 解，得到澄清肠溶材料溶液：
[0015] 2)将盐酸氟西汀分散于水中，高剪切分散15min，与步骤1)得到的肠溶材料溶液 混合均匀，35°C水浴条件下反应4h，再加入药物制剂中可用的添加剂，然后通过离心法或过 滤法收集固体产物，并干燥、粉碎。
[0016] 所述的的溶剂蒸发法，是先将肠溶材料溶于有机溶剂，再加入盐酸氟西汀使完全 溶解，再加入已经溶解或分散于溶剂中的其他添加剂，搅拌均匀，之后进行溶剂蒸发，干燥， 粉碎过筛，即得。
[0017] 以上所述的组合物及其制备方法，其特征在于所制备的含有盐酸氟西汀和肠溶材 料的组合物，可掩盖药物的苦味和麻感，并可进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片或干 混悬剂。
[0018] 本发明具有以下有益效果：
[0019] 1)以肠溶聚合物为掩味材料，所制备的含有盐酸氟西汀的组合物及其制剂，可掩 盖药物的苦味和麻感，并且在酸性胃液介质中，可实现药物的快速溶出。
[0020] 2)以肠溶材料的水分散体或其稀碱水溶液进行喷雾干燥制备含有盐酸氟西汀的 组合物，其过程中避免了有机溶剂的使用，环境友好、安全、无溶剂残留。
[0021] 3)本发明采用喷雾干燥、离心法、过滤法和溶剂蒸发法所制备的含有盐酸氟西汀 和肠溶材料的组合物，直接为粉末形态或经粉碎过筛可制成粉末或小颗粒，在口腔中无砂 粒感；生产过程无需包衣，简便易行。
[0022] 4)本发明所制备的组合物可采用常规制剂技术手段进一步制成口腔崩解片、分散 片、咀嚼片、干混悬剂等口服制剂形式。
【具体实施方式】
[0023] 以下结合【具体实施方式】对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为 了解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0024] 实施例1
[0025] 称取肠溶丙烯酸树脂Eudragit L30D-55水分散体70g，加入300mL水，搅拌均匀， 得到稀释的树脂水分散体溶液；将20g盐酸氟西汀药物粉末分散于IOOmL水中，搅拌均匀， 剪切15min，得到药物混悬液；将稀释的树脂水分散体溶液滴加到药物混悬液中，再加入 15g麦芽糊精和5g的微粉硅胶，搅拌均匀。在进风温度180°C，出风温度105°C，进料速度 420mL IT1的条件下，进行喷雾干燥，得到含有盐酸氟西汀和肠溶丙烯酸树脂的组合物粉末。
[0026] 盐酸氟西汀口崩片处方（重量百分比）：
[0027] 组合物粉末 30% 甘露醇 24.8% 乳糖 14% 微晶纤维素 14% 低取代羟丙基纤维素 5% 交联聚乙烯吡咯烷酮 10% 阿斯巴甜 0. 8% 硬脂酸镁 〇. 6% 薄荷香精 〇. 8%
[0028] 将处方量的组合物粉末与微晶纤维素、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、阿斯 巴甜混合均匀，以2% PVP(WZV)水溶液（PVP为处方外辅料，下同）作为粘合剂进行湿法制 粒，干燥，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮（外加）、硬脂酸镁、薄荷香精混合均匀，压片，即 得口腔崩解片（每片含氟西汀20mg)。经6名志愿者口腔崩解测定，崩解时间为25s，口感 好，无苦味及麻感，有清凉感；参照中国药典2010年版附录XC溶出度测定方法第一法（篮 法），以1000 mL pHl. 2盐酸水溶液为溶出介质，温度（37±0. 5) °C，转速100r/min，测定 药物的溶出，结果在pHl. 2盐酸水溶液中，30min时药物溶出达到94%。
[0029] 实施例2
[0030] 称取360g去离子水，加入36g盐酸氟西汀，高剪切分散15min，得到药物混悬液； 称取96g Eudragit L-30D-55,用IN氢氧化钠溶液将其溶解，得到树脂水分散