包含磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂和芳香酶抑制剂的药物组合的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包括式（I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物和至少一种芳香酶抑制 剂以治疗癌症的药物组合；所述组合在治疗癌症中的应用；通过向需要所述治疗的所述动 物施用有效剂量的式（I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物以及至少一种芳香酶抑制剂治 疗包括人在内的患癌温血动物的方法。
【背景技术】
[0002] PI3K/Akt/mTOR途径是正常细胞的重要、严格调控的存活途径。磷脂酰肌醇3激 酶（PI3K)是广泛表达的脂质激酶，其催化磷酸转移到肌醇脂质的D-3'位以产生3-磷酸磷 脂酰肌醇（PIP)、3, 4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)和3, 4, 5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3)。这 些PI3K催化反应的产物充当第二信使且在关键细胞过程，包括细胞生长、分化、移动、增殖 和存活中起重要作用。
[0003] 2种1型PI3K中，IA型PI3K是如下组成的异二聚体：催化pllO亚基（α、β、 δ亚型）与调节亚基组成型相联，所述调节亚基可以是ρ85 α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或 ρ55γ。IB型亚类具有一个家族成员，即由催化pllO γ亚基与2个调节亚基plOl或ρ84 之一相联组成的异二聚体（Fruman 等，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998) ;Suire 等，Curr. Biol. 15:566(2005)) 〇
[0004] 许多情况中，PIP2和PIP3将AKT募集到质膜，在该处其作为许多对生长和存活很 重要的胞内信号途径的结点（Fantl等，Cell 69:413-423(1992) ;Bader等，似1：1^6 1^￥· Cancer 5:921 (2005) ;Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489(2002))。PI3K 异常 调节是人类癌症的最普遍事件之一且显示在多个水平出现，其通常经AKT活化而增加存 活。肿瘤抑制基因 PTEN在多种肿瘤中功能性缺失，所述基因在肌醇环的3'位使磷脂酰肌 醇脱去磷酸，从而拮抗PI3K活性。其它肿瘤中，ρΙΙΟα亚型、PIK3CA和AKT的基因扩增， 且在数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达增加。此外，活化下游信号途径的PIK3CA 中的体细胞错义突变在多种人类癌症中以显著频率被描述（Kang等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802(2005) ;Samuels 等，Science 304:554(2004) ;Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。因此，已知ΡΙ3Κα抑制剂在治疗癌症和其它疾病中具有特殊价值。
[0005] 尽管就癌症患者而言有众多的治疗选择，但仍需要有效和安全的治疗剂且需要其 优选地用于联合治疗。式（I)的特定2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物是选择性抑制ΡΙ3Κ的 pllO α亚型的新型化合物。意外发现这些式（I)的特定化合物具有新的有益效果，如与芳 香酶抑制剂联用以治疗癌症时，产生协同相互作用。该联合治疗被认为能引起强烈抗增殖 活性和/或强抗肿瘤反应，对治疗癌症有益。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及包括以下的药物组合：(a)式（I)的化合物，
[0007]
【主权项】
1. 一种药物组合，所述组合包括： (a) 式⑴的化合物，
其中 A代表选自下组的杂芳基：
R1代表下列取代基之一 ：（1)未取代或取代的，优选取代的C1-C7-烷基，其中所述取代 基独立选自一个或多个，优选1-9个下列部分：氘、氟，或者1-2个下列部分C3-C5-环烷基； (2)任选取代的C 3-C5-环烷基，其中所述取代基独立选自一个或多个，优选1-4个下列部分： 氘、C 1-C4-烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；（3)任选取代的苯基，其中所述取代基独 立选自一个或多个，优选1-2个下列部分：氘、卤素、氰基、C 1-C7-烷基、C1-C7-烷基氨基、二 (C 1-C7-烷基）氨基、C1-C7-烷基氨基羰基、二（C 1-C7-烷基）氨基羰基、C1-C7-烷氧基；(4)任 选的单取代或双取代胺；其中所述取代基独立选自下列部分：氘、C 1-C7-烷基（未取代或被 一个或多个选自氘、氟、氯、羟基的取代基取代）、苯磺酰基（未取代或被以下一个或多个， 优选一个，C 1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、二（C1-C 7-烷基）氨基-C1-C7-烷氧基取代）；（5)取 代的磺酰基；其中所述取代基选自下列部分=C 1-C7-烷基（未取代或被一个或多个选自氘、 氟的取代基取代）、吡咯烷基（未取代或被一个或多个选自氘、羟基、氧基的取代基；特别是 一个氧基取代）；(6)氟、氯； R2代表氢； R3代表（1)氢，（2)氟、氯，（3)任选取代的甲基，其中所述取代基独立选自一个或多个， 优选1-3个下列部分：氘、氟、氯、二甲基氨基。 或其药学上可接受盐；和 (b) 至少一种芳香酶抑制剂。
2. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述式⑴化合物是（S)-吡咯 烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其药学上可接受盐。
3. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂是类固醇。
4. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂是非类固醇。
5. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述芳香酶抑制剂选自依西美坦、福美 司坦、氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑或其药学上可接受盐。
6. 如权利要求1或2中所述的药物组合，其特征在于，所述组合同时、分开或顺序使用 以治疗癌症。
7. 如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合包括（S)-吡咯烷-1，2-二 羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺）（化合物A)或其药学上可接受盐和（b)来曲唑或其药学上可接受盐，其 用于治疗癌症。
8. 如权利要求6至7中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述癌症选自肉瘤、淋 巴瘤、肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结肠直 肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃肿瘤、神经胶质瘤、成胶 质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、 多发性骨髓瘤、食管癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血 病、骨髓性白血病、脑肿瘤、脑癌、口腔及咽部癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、结 肠绒毛腺瘤、瘤形成、上皮瘤形成、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾 病、颈部或头部肿瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、髓样化生性骨髓纤维化和 巨球蛋白血症。
9. 一种包含如权利要求1所述的式（I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种芳香酶 抑制剂的药物组合物，所述组合物用于治疗癌症。
10. -种如权利要求1所述的药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用。
11. 如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述癌症选自肉瘤、淋巴瘤、肺癌、支气 管癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠癌、结肠直肠腺瘤、甲状腺 癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃癌、胃肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、子宫 内膜癌、黑素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、 食管癌、白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、骨髓性白血 病、脑肿瘤、脑癌、口腔及咽部癌、喉癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、结肠绒毛腺瘤、瘤 形成、上皮瘤形成、乳腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾病、颈部或头部 肿瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、髓样化生性骨髓纤维化和巨球蛋白血症。
12. -种治疗癌症的方法，所述方法包括向所需温血动物施用一定量的（a)如权利要 求1所述的式（I)化合物或其药学上可接受盐和（b)至少一种芳香酶抑制剂，其在治疗上 联合有效。
13. 如权利要求12所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述式（I)化合物是（S)-吡 咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡 啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其药学上可接受盐。
14. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述式（I)化合物和芳香酶抑制剂作为分 开的组合物施用或顺序施用。
15. -种药盒，所述药盒包括如权利要求1所述的式（I)化合物或其药学上可接受盐， 以及提供通过与至少一种芳香酶抑制剂共同施用来治疗癌症的说明的包装插页或标签。
16. -种用于人类施用的协同组合，所述组合包括（a)如权利要求1所述的式（I)的化 合物或其药学上可接受盐和（b)至少一种芳香酶抑制剂，组合的w/w范围对应于MCF7/Aro 人乳腺癌细胞中70:1-1:20重量份数的协同组合范围。
【专利摘要】本发明涉及包括式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物和至少一种芳香酶抑制剂以治疗癌症的药物组合；所述组合在治疗癌症中的应用；通过向需要该治疗的所述动物施用有效剂量的式(I)的2-甲酰胺环氨基脲衍生化合物以及至少一种芳香酶抑制剂治疗包括人在内的患癌的温血动物的方法。
【IPC分类】A61K31-4439, A61K31-4196, A61P35-00, A61K45-06, A61K31-445, A61K31-5685, A61K31-4184, A61K31-566
【公开号】CN104661681
【申请号】CN201380049140
【发明人】M·戈登布伦纳, X·黄
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年9月18日
【公告号】CA2880506A1, EP2897644A1, US20150231124, WO2014047109A1