一种应用于靶向给药系统的新的支链连接体的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种靶向给药系统的新的支链连接体的设计、合成及在靶向给药系统 中的应用。其中所述肽链通过对氨基连接到支链连接体，所述药物通过苄基醇的部分连接 到支链连接体，修饰片段及靶头部分通过炔基连接到支链连接体；本发明进一步涉及制备 所述多肽药物偶联物的中间体以及通过各种中间体制备所述多肽药物偶联物的方法，涉及 这样的多肽药物偶联物的体外释药实验。
【背景技术】
[0002] 大部分化疗药物由于不具有选择性，往往在其用于治疗的过程中伴随着严重的毒 副作用，这限制了它们的用途和疗效。为了提高药物对病变组织或细胞的特异性，越来越多 的研宄倾向于将药物设计成靶向前药。靶向前药是指将药物活性化合物通过连接体连接 至革G向剂（如单克隆抗体，iRGD，叶酸等）所形成的革El向药物联接体。其中，连接体的作用 是将靶向剂与药物连接；靶向剂主要负责将靶向药物联接体特异性的运送至病变组织或细 胞；药物提供治疗作用。
[0003] 相较于腙和二硫化物的连接体在细胞外的生理条件下的不稳定性，肽键连接体在 细胞外的生理条件下有一定的稳定性，提高靶向药物联接体（如ADCs)的治疗窗。肽键连 接体可以通过组织蛋白酶进行水解断裂。
[0004] 组织蛋白酶（Cathepsins)是一大类主要存在于溶酶体的半胱氨酸蛋白水解酶， 包括组织蛋白酶B，C，F，H，K，L，0, S，V，W和X。组织蛋白酶多以无活性的酶原形式存在， 酶活性的调节是通过各种转译后的过程完成，其中，最重要的蛋白酶酶原的激活是通过核 内体/溶酶体的酸性环境和来自半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族的内源性抑制剂的高亲和力 的表达。由于肿瘤细胞能够酸化其周围环境，其分泌的组织蛋白酶在此环境中被活化，因 此，肿瘤组织及细胞中组织蛋白酶的活性远高于远离肿瘤的其他正常组织和细胞的组织蛋 白酶活性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是设计一个用于靶向给药系统的支链连接体。
[0006]
【主权项】
1. 一种应用于祀向给药系统的新的支链连接体，其特征在于该支链连接体具有下式结 构：
2. -种权利要求1所述支链连接体（VII)的制备方法，其特征在于该方法包括W下具 体步骤：
式中，由原料I经过醋化、漠代、取代、水解、醋化及还原反应得到支链连接体（VII);其 中， i) 在碱性条件下，化合物III发生亲核取代反应同时伴随着部分水解反应得到混合 物，碱为氨氧化钢或氨氧化钟，溶剂为二氯甲烧，反应温度为0-20°C，其中，化合物III与碱 的摩尔比为1 : 5;在酸性条件下，该混合物经过水解反应得到化合物IV，酸为盐酸，溶剂为 水； ii) 化合物IV在氯化亚讽的作用下生成酷氯中间体，与甲醇作用得到化合物V，溶剂为 甲醇，反应温度为20-80°C，其中，化合物IV与氯化亚讽的摩尔比为1 : 6.6; iii) 化合物V经还原得到化合物VI，还原剂为化粉和氯化锭或者化粉和氯化锭，溶 剂为己醇和水的混合溶剂，反应温度为20-100°C，其中，化合物VJe粉或化粉W及氯化锭 的摩尔比为1 : 4 : 4,己醇与水的体积比为2 : 1; iv) 化合物VI经过LAH还原得到化合物VII，溶剂为四氨快喃，反应温度为0-20°C，其 中，化合物VI与LAH的摩尔比为1 : 2. 5。
3. -种权利要求1所述支链连接体用于连接配体LI、引发剂R-PI W及药物DR的方法， R-PI中PI选自；组织蛋白酶底物；R是取代基团，为-H、PEG、糖、叶酸、多肤类、抗体或 保护基； DR是一种药学上的活性药物； LI选自；PEG、糖、叶酸、多肤类或抗体； 其特征在于；通过组织蛋白酶水解肤键，引发药物释放；
(+w)表示用于连接R-PI的连接部位； (+…）表示用于连接DR的连接部位； (++W+)表示用于连接LI的连接部位。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述组织蛋白酶底物为单个氨基酸或二 肤；所述多肤类为RGD或iRGD ;所述保护基为叔了氧幾基、节氧幾基或赞甲氧幾基。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述R-PI通过缩合反应与支链连接体 (VII)连接，得到式（a)化合物；
式（a)中，PI 选自单个氨基酸（-AA-)，为-Lys-，-Cit-，-Arg-，-Leu-，-His-，-Asp-，-Glu-, -Ala-，-Val-，-1le-，-Pro-，-Phe-，-Trp-, -Met-，-Ser-，-Cys-或-Asn-；PI 选自 ^月太 (-AAi-AA]-)，为-Phe-Lys-，-Val-Lys-，-Ala-Lys-，-Val-Cit-，-Phe-Cit-，-Leu-Cit-，-lie -Cit，-Trp-Cit-，-Trp-Cit-或-Phe_Arg-〇
6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述DR与支链连接体W式（b)或式（c)化 合物的形式连接；
DR如权利要求3中所定义； X是杂原子，为-N-或; 式化）化合物是在步骤（MIb)中制备； 步骤（M扣）包括反应（M化），反应（MIb)是由化合物（VIII)与化合物（VIIII)参与的 反应；
式（VIII)化合物是在步骤中制备； 步骤（MIb_l)包括反应（MIb_l)，反应（MIb_l)是由化合物（a)与化合物狂）参与的反 应； 式狂）化合物选自4-硝基苯基氯甲酸醋、二（对硝基苯）碳酸醋、光气、双光气、S光 气及其混合物；
式（vnn)化合物是在步骤（Mib_。中制备； 步骤（MIb_。包括反应（MIb_2)，反应（MIb_。是用立氣醋酸除去化合物烟）的保护 基=苯甲基的反应；
式狂I)化合物是在步骤（MIb_3)中制备； 步骤（MIbJB)包括反应（MIb_3)，反应（MIbJB)是由化合物伽)、化合物佩与化合物 狂II)参与的反应；
式（C)化合物是在步骤（MIb_4)中制备； 步骤（M扣）包括反应（MIb_4)，反应（MIb_4)是由化合物（Vin)与化合物值时参与的 反应。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述LI与支链连接体W式（d)或式（e)化 合物的形式连接；
LI如权利要求3中所定义； X如权利要求6中所定义； LKi是连接修饰片段，为PEG、糖或烧基链。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述式（a)化合物选自：
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述式（b)和式（c)化合物选自：
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述式（d)和式（e)化合物选自：
【专利摘要】本发明公开了一种应用于靶向给药系统的新的支链连接体、合成及在靶向给药系统中的应用，其中肽链通过对氨基连接到支链连接体，药物通过苄基醇的部分连接到支链连接体，修饰片段及靶头部分通过炔基连接到支链连接体；本发明使给药后在体内到达病变组织过程中有一定的稳定性，并且靶向到特定组织或细胞后，在特定的条件下，释放出药物，达到治疗效果并减少毒副作用。
【IPC分类】A61K47-48, C07C213-08, C07C217-76
【公开号】CN104587487
【申请号】CN201510005869
【发明人】吕伟, 刘雅倩, 张翾, 方艳芬, 罗宇, 鲍彬, 章雄文
【申请人】华东师范大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月6日