原位胶配方、植入物及药物传输系统的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本技术领域涉及一种原位胶（in-situ gel)配方、利用该胶所形成的植入物 (implant)与药物传输系统（drug delivery system)，以及原位成胶的方法。
【背景技术】
[0002] 非口服性药物治疗（parenteral administration of drugs)以储存剂型（Depot formulation)方式进行已应用于某些疾病的治疗。近期的研宄，以聚合物为主的植入物 (polymer-based implants)已用皮下植入，并透过该植入物进行药物的长效释放。一般来 说，这些植入物的制作乃是先将聚合物载体与药物先作混合，然后再加工塑型成所要的型 态，再将这些已作好的植入物植入人类或动物的皮下或特定位置。
[0003] 这些固态植入物具有多种生医用途。然而，要植入这些固态植入物时需要外科手 术及产生切口，此将造成感染的可能性，因而降低病患的意愿。
[0004] 因此，不需外科手术及切口就可使用的植入物是有其需求。此外，植入物的制备简 易化及其增加植入物于各组织的应用性也是有其需要。
【发明内容】
[0005] 本发明的一实施方式是提供原位胶（in-situ gel)的配方，其包括至少一聚合物、 至少一抗凝胶剂（gel prevention agent)、及至少一极性溶剂。
[0006] 本发明的一实施方式是提供原位胶的制备方法，其包括将至少一聚合物及至少一 抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液，将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来 (diffuse)的环境中而使其胶体（gel)于原位形成。
[0007] 本发明的一实施方式是提供植入物（implant)，其包括由前述配方所制得的原位 胶。
[0008] 本发明的一实施方式是提供植入物（implant)制备方法，其包括将至少一聚合物 及至少一抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液，将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中 扩散出来的环境中而使其胶体于原位形成。
[0009] 本发明的一实施方式是提供药物传输系统（drug delivery system)，其包括由前 述配方所制得的原位胶。
[0010] 本发明的一实施方式是提供药物传输系统制备方法，其包括将至少一聚合物及至 少一抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液；并将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩 散出来的环境中而使其胶体于原位形成。
[0011] 本发明的实施方式的植入物，更包括医药活性成份。
[0012] 本发明的实施方式的药物传输系统，更包括医药活性成份。
【附图说明】
[0013] 图IA为聚合物于溶剂中凝胶或沉淀的示意图。
[0014] 图IB为聚合物、抗凝胶剂及溶剂的间作用关系的示意图。
[0015] 图2为利哌酮（risperidone)从本案植入物体外释放结果。
[0016] 图3为一实施例结果，其牛血清白蛋白（BSA，bovine serum albumin)从本案的植 入物体外释放结果。
【具体实施方式】
[0017] 本发明的原位胶的配方，其包括至少一聚合物、至少一抗凝胶剂、及至少一极性溶 剂，其中该聚合物与抗凝胶剂的重量比为1 :5至1 :200。
[0018] 本发明的原位胶的配方可透过下列步骤来形成胶体：将至少一聚合物、至少一抗 凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液，并将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来 (diffuse)的环境中而使其胶体于原位形成（in-situ forming)。
[0019] 上述形成胶体的步骤中，可进一步先将医药活性成份加入该溶液中，再将混有医 药活性成份的溶夜置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来（diffuse)的环境中而使其 胶体于原位形成。
[0020] 上述的可使该抗凝胶剂扩散稀出的环境可包含水溶液环境、活体组织或是使抗凝 胶剂可溶的溶剂中。
[0021] 本发明的聚合物可以是任意形成胶体或沉淀的物质，无特殊限制。例如，该聚合 物可为具有高临界溶解温度（upper critical solution temperature ;UCST)的聚合物、 生物聚合物、聚合物复合体（polymer complex)、合成ABA三嵌段共聚物（synthetic ΑΒΑ triblock copolymer)、两性离子均聚合物（zwitterionic homopolymer)或其组合。
[0022] 本案所指的具有高临界溶解温度的聚合物，为一群温感反应的聚合物 (thermoresponsive polymers)，其特性是在临界溶解温度（critical solution temperature)之上完全易溶（completely miscible)。换言之，具有高临界溶解温度的聚 合物在低温时不溶于溶剂，但加热可使其溶解。透过加热（升温）可使分子内（inter)或 分子间（intra)的氢键打断，因此使得高临界溶解温度聚合物的溶解度可以增加。
[0023] 本案的具有高临界溶解温度的聚合物可包括水胶（hydrogeles)，例如：琼脂糖 (agarose)、琼脂（agar)、明胶（gelatin)、胶原蛋白（collagen)、琼脂接枝的聚[3-二甲 基（甲基丙稀酰氧基乙基）按丙烧磺酸](agarose-graft-poly[3_dimethyl(methacrylo yloxyethyl) ammonium propanesulfonate])、聚（N-乙基-N-甲基丙稀酰胺）（poly (N_et hyl-N-methacrylamide))、聚（丙稀酰胺-共-丙稀酸）（poly (acrylamide-co-acrylic acid))、聚苯乙稀-嵌段-聚（甲基丙稀酸醋）（polystyrene-block-poly (methyl acrylate))、聚[6_(丙稀酰氧基甲基）尿喃啶](poly[6_(acryloyloxy methyl)uracil])、 聚（2_ 乙基 _2_ 恶挫琳）（poly (2_ethyl_2_oxazolin e))、聚（2_ 乙基 _2_ 恶挫琳 _ 任 意排列 _2_ 丙基 _2_ 恶挫啉）（poly(2-ethyl-2-〇xazoline-stat-2-propyl-2-〇xazoli ne))、聚（2-乙基-N-乙稀咪挫）（poly(2-ethyl-N_vinylimidazole))、聚（3-乙基-1-乙 稀基-2-卩比略酮）（poly(3-ethyl-l-vinyl-2-pyrrolidinone))、聚（N-异丙基丙稀 酰胺）（poly (N-isopropylacrylamide))、聚（异丁基乙稀醚-共-2-轻乙基乙稀醚） (poly (isobutyl vinyl ether-c〇-2-hydroxyethyl vinyl ether))、聚乙稀酉享（poly(vinyl alcohol))、聚（N-丙基丙稀酰胺）（poly(N-propylacrylamide))、聚乙稀甘胺酸 (polyvinyl glycine)、聚（甲基丙稀酸轻乙醋）（poly(hydroxyethyl methacrylate))、聚 (甲基丙稀酸甲醋）（poly (methyl methacrylate))等，或其类似物，并不限于上述。于一实 施例中，可使用具有凝胶温度为20?80°C的琼脂水溶液来作为高临界溶解温度聚合物溶 液。
[0024] 本案的聚合物复合体是指具有由非共价关系、彼此具有亲和力的聚合物所形成的 不可溶的巨分子结构的聚合物。更具体说，复合体的形成是不同支链上的重复单元的交互 作用（内聚物复合体，interpolymer complexes)或者是同链上不同区的交互作用（间聚 物复合体，intrapolymer complexes)。本案所用的聚合物复合体是透过单独氢键作用或是 以非共价力量所形成。氢键键结的复合体，其氢键键结为多元酸（polyacids)与质子接受 聚合物（proton acceptor polymers)之间，或者是多元酸的嵌段聚合物（block polymers of polyacids)与质子接受聚合物之间。多元酸可包含聚丙稀酸（poly(acrylic acid))和 聚甲基丙稀酸（p〇ly(methacrylic acid))。质子接受聚合物可包含聚乙稀醋（poly(vinyl esters))、聚环氧乙烧（polyethyleneoxide)及聚丙稀酰胺（polyacrylamides)。氢 键键结的复合体可包括几丁聚醣（chitosan)、聚核苷酸、胶原蛋白、蚕丝蛋白（silk fibroin)、聚甘氨酸（polyglycines)、聚脯氨酸（polyprolines)、可形成螺旋结构的多肽 (polypeptides)或其组合，但不限定于上述。
[0025] 本案的合成ABA三嵌段共聚物（synthetic ABA triblock copolymer)是指由 聚合物A、聚合物B、聚合物A的结构依序形成的共聚物。本发明中，该合成ABA三嵌段 共聚物包括以Ν-(3-(甲基丙烯酰基胺基）丙基）-Ν，Ν-二甲基-Ν-(3-磺丙基）铵氢氧 化物(Ν-(3-(methacryoylamino)propyl)-N, N-dimethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium !^(!!(?1(16)为4嵌段，以2-(2-甲氧基乙氧基）乙基甲基丙稀酸醋（2-(2-11161:11(?七61:11〇叉5〇 ethyl meth acrylate)为B嵌段所形成的共聚物，但不限于此。
[0026] 本案的两性离子均聚物（zwitterionic homopolymer)是指由两性单体所构 成的聚合物。该两性离子均聚物可包含磷酸酯甜菜碱（phosphobetaines)、磺酸甜菜碱 (sulfobetaines)、羧基甜菜碱（carboxybetaines)、或其组合，但不限于此。
[0027] 本案的抗凝胶剂是指具有防止聚合物凝胶（gelation)的能力，且在置于水