一种阿片受体拮抗剂的固体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及用于治疗阿片类药物引起的外周性肠功能絮乱及 术后肠梗阻的阿片受体拮抗剂的固体制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 肠梗阻是一种特征为缺乏肠运动的疾病，通常，肠梗阻出现于整个肠道(例如大肠 和小肠)，但有时也涉及肠道的一个或多个节段，肠梗阻不但可以引起肠管本身解剖和生理 上的改变，而且可导致全身性生理絮乱。临床上病情复杂多变，特别是术后肠根阻，它是格 雷腹部或其他外科手术后出现的一种常见短期肠道损伤疾病，其症状可因多种因素导致病 情恶化，术后肠梗阻不仅造成患者术后康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的 主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因之一。尽管近些年来随着对其病理、 生理认识的不断提高和治疗方法的改进，治疗肠梗阻的效果有了很大的提高，但病情严重 如绞窄性肠梗阻的死亡率仍在10%左右。目前，国内外有针对性真正有效的治疗药物只有 阿维莫泮，因此，其市场前景十分广泛。
[0003] 阿维莫泮胶囊（商品名：ENTEREG? (alvimopan ) Capsules)是葛兰素史克（GSK) 与阿道罗（Adolor)公司合作研制的一种高选择性的外周μ型阿片受体拮抗剂，于2008年 5月20日由美国食品药品管理局（FDA)批准上市，用于肠道切除术后患者的胃肠道功能的 早期恢复。
[0004] 从20世纪70年代起，美、英、德、法等国相继开始液体灌装硬胶囊技术的研究，并 取得快速的发展 [5]。近年，该技术备受医药研发企业所青睐，不仅因为该技术制备工艺简 单，设备占地少，适用于实验室小规模研制到批量生产的成功过度；更重要的是，许多先进 的液体胶囊填充设备都需要通过相应的改进来顺应冷液体或热液体的灌装，虽然国外已经 报道了很多工业化的灌装设备，但国内却很少见，正是由于设备的稀缺，价格的昂贵，从而 提升药品的生产成本，也延长了药物的生命周期。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供了一种阿片受体拮抗剂阿维 莫泮的固体制剂及其制备方法。
[0006] 本发明涉及一种阿维莫泮的固体制剂，包含阿维莫泮细粉和颗粒或粉末状药用辅 料，所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比为1 :15~35。
[0007] 所述药用辅料选自聚乙二醇1450、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、 聚乙二醇8000,酪朊酸钠、单甘酯麦芽糊精、葡萄糖、乳糖中的一种或多种。
[0008] 所述固体制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、膜剂。
[0009] 所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比优选为I :20~30。
[0010] 所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比最佳为1 :24。
[0011] 所述药用辅料优选为聚乙二醇3350。
[0012] 所述固体制剂优选为胶囊剂。
[0013] 本发明还涉及一种阿维莫泮的固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：取阿维莫泮细粉过80-120目筛；药用辅料过30-50目筛，备用； (2) 混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的 药用辅料混合5-15分钟，再加入剩余量药用辅料，混合20-40分钟，记为中间体，检测中间 体含量； (3) 将检测合格的中间体按常规工艺制成固体制剂。
[0014] 优选的本发明阿维莫泮的固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛，药用辅料聚乙二醇3350过40目筛，备 用； (2) 混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350,将阿维莫泮细粉和 三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分钟，再加入剩余量聚乙二醇3350,混合30分钟，记 为中间体，检测中间体含量； (3) 填装：填装1#明胶胶囊。
[0015] 通过液体灌装胶囊与本发明粉末填装胶囊在0. lmol/L盐酸溶液，pH4. 5醋酸盐缓 冲溶液，PH6. 8磷酸盐缓冲溶液和纯化水中的溶出行为试验证明，两种工艺制得的样品虽然 使得胶囊内容物的形态发生了变化，但溶出行为相似。
[0016] 本发明还提供一种阿维莫泮的固体胶囊的制备工艺。
[0017] 首先，对辅料的粒径进行筛分，考察辅料的粒度范围，如对聚乙二醇3350的粒径 进行筛分。
[0018] 考察原料阿维莫泮分别与未处理辅料聚乙二醇3350、过40目、60目和80目筛的 辅料聚乙二醇3350混合测定流动性和混合均匀度，对辅料粒度进行筛选。
[0019] 辅料PEG3350粒度控制考察_
【主权项】
1. 一种阿维莫泮的固体制剂，其特征在于包含阿维莫泮细粉和颗粒或粉末状药用辅 料，所述阿维莫泮细粉与所述药用辅料的重量比为1 :15~35。
2. 根据权利要求1所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述药用辅料选自聚乙二 醇1450、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000,酪朊酸钠、单甘酯麦 芽糊精、葡萄糖、乳糖中的一种或多种。
3. 根据权利要求1或2所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为胶囊 齐U、片剂、散剂、颗粒剂、膜剂。
4. 根据权利要求3所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述阿维莫泮细粉与所述 药用辅料的重量比为I :2(Γ30。
5. 根据权利要求4所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述阿维莫泮细粉与所述 药用辅料的重量比为1 :24。
6. 根据权利要求1-5任一所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为聚 乙二醇3350。
7. 根据权利要求1-6任一所述的阿维莫泮固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为胶 囊剂。
8. 权利要求3所述阿维莫泮固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：取阿维莫泮细粉过80-120目筛；药用辅料过30-50目筛，备用； (2) 混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料，将阿维莫泮细粉和三分之一重量的 药用辅料混合5-15分钟，再加入剩余量药用辅料，混合20-40分钟，记为中间体，检测中间 体含量； (3) 将检测合格的中间体按常规工艺制成固体制剂。
9. 根据权利要求8所述阿维莫泮的固体制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：取原料阿维莫泮过100目筛，药用辅料聚乙二醇3350过40目筛，备 用； (2) 混料：按重量比称取阿维莫泮细粉和药用辅料聚乙二醇3350,将阿维莫泮细粉和 三分之一重量的聚乙二醇3350混合10分钟，再加入剩余量聚乙二醇3350,混合30分钟，记 为中间体，检测中间体含量； (3) 填装：填装1#明胶胶囊。
【专利摘要】本发明提供了一种阿片受体拮抗剂的固体制剂，包含阿维莫泮细粉和颗粒或粉末状药用辅料，其重量比为1:15~35；还提供了该制剂的制备方法，通过原辅料的过筛、混料、中间体检测等步骤制备而成，其工艺简单，制剂质量稳定，且提高了生物利用度。
【IPC分类】A61K9-48, A61P1-00, A61K31-445, A61K47-34
【公开号】CN104546791
【申请号】CN201310482341
【发明人】关屹, 闫冬
【申请人】辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司, 关屹
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月16日