一种载Z-GP-Dox的混合胶束制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种注射用混合胶束药物制剂，更具体地，涉及一种载Z-GP-Dox的混 合胶束及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 成纤维细胞激活蛋白 a (fibroblast activation protein-a , FAP α )是一种特 异性表达于肿瘤间质的肿瘤相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts, CAF) 上的膜蛋白，它具有二肽酶活性，能够特异性识别以苄氧羰基（Z)封闭N端的甘氨酰脯氨酸 二肽(N-carbobenzoxy-glycyl-proline, Z-GP)，并发挥肽链端解酶活性水解Z-GP中脯氨 酸C端形成的肽键。
[0003] 阿霉素是临床上常用的广谱抗肿瘤药物，常用于治疗肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵 巢癌等。Z-GP-Dox (N-苄氧羰基-甘脯酰阿霉素）是一种阿霉素的前体药物，它可被肿瘤 组织中的FAP α靶向识别并酶解释放母药阿霉素，以达到靶向治疗的目的。
[0004] Z-GP-Dox的分子式为C42H45N3O15，分子量为831. 29,其结构式如式（I )所示。
【主权项】
1. 一种载Z-GP-D0x的混合胶束制剂，其特征在于，其由以下组成的各组分制得： 0. 10%?0. 40%的Z-GP-Dox，0. 62%?2. 50%的磷脂，0. 06%?0. 50%的表面活性剂，余量的 注射溶剂，以上各组分的百分比例均按质量体积比计算； 其中，所述磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、肌 醇磷脂、丝氨酸磷脂或多烯磷脂酰胆碱； 所述表面活性剂为胆盐、链长为8?18的饱和或不饱和脂肪酸盐中的一种； 所述注射溶剂为注射用水、注射用生理盐水、注射用5%葡萄糖水溶液或pH 7.4 ~ 8. 2 的磷酸盐缓冲液中的一种。
2. 根据权利要求1所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂，其特征在于，所述磷脂为磷脂酰 胆碱含量大于97%的大豆磷脂。
3. 根据权利要求1所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂，其特征在于，所述表面活性剂为 油酸钠、胆酸钠或牛磺胆酸钠。
4. 根据权利要求3所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂，其特征在于，所述表面活性剂为 油酸钠。
5. 权利要求1至4任一项所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤：
51. 将Z-GP-Dox、磷脂、表面活性剂充分溶解于有机溶剂中，形成溶液A ;
52. 将Sl所得溶液A缓慢滴加到高速搅拌的注射溶剂中，形成溶液B ;
53. 减压蒸发除去S2所得溶液B中残留的有机溶剂并浓缩到适当的体积，获得载 Z-GP-Dox的混合胶束制剂。
6. 根据权利要求5所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，Sl所述 磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸 磷脂或多烯磷脂酰胆碱；所述表面活性剂为胆盐、链长为8?18的饱和或不饱和脂肪酸盐 中的一种； S2所述注射溶剂为注射用水、注射用生理盐水、注射用5%葡萄糖水溶液或pH 7. 4 ~ 8. 2的磷酸盐缓冲液中的一种。
7. 根据权利要求5所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，Sl所述 的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或氯仿中的一种。
8. 根据权利要求7所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂的制备方法，其特征在于，Sl所述 的有机溶剂为乙醇； S2中所述的注射溶剂可选择注射用水、注射用生理盐水、注射用5%葡萄糖水溶液或pH 7. 4 ~ 8. 2的磷酸盐缓冲液中的一种。
9. 权利要求5所述制备方法制备得到的Z-GP-Dox的静脉注射制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种载Z-GP-Dox的混合胶束制剂及其制备方法。所述载Z-GP-Dox的混合胶束制剂由以下组成的各组分制得：0.10%～0.40%的Z-GP-Dox，0.62%～2.50%的磷脂，0.06%～0.50%的表面活性剂，余量的注射溶剂。本发明仅使用两种两亲性分子作为混合胶束的组成材料，在保证少用辅料的原则下，制备出质量优良的载Z-GP-Dox混合胶束制剂，完全符合注射剂研发技术尽量少用辅料、处方以简单为宜的指导原则，提供了以混合胶束载药系统作为Z-GP-Dox的静脉递送剂型解决方案，为提高Z-GP-Dox的表观水溶性及成药可能性打下技术基础。
【IPC分类】A61P35-00, A61K47-24, A61K31-704, A61K47-12, A61K9-127
【公开号】CN104546719
【申请号】CN201410744379
【发明人】杜军, 吴宝剑, 蔡绍晖, 张宇琛
【申请人】中山大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月9日