类视黄醇及其用图
【专利说明】类视黄醇及其用途
[0001] 致谢
[0002] 获得本发明的研宄一部分受到美国国立卫生研宄院（Nationalinstitutesof Health)的资助，课题号5P50CA89019。美国政府可享有本发明的某些权利。
【背景技术】
[0003] 类视黄醇受体和其他核受体（其包括留族化合物、甲状腺和维生素D激素受体以 及其他没有已知配体的"孤儿"受体）是用于药物开发的靶标。认为视黄酸（RA)和合成类 视黄醇用作配体-依赖性的转录因子，其具有核类视黄醇受体的不同成员，以控制负责细 胞增殖、分化、发育和细胞死亡的基因转录。迄今为止，已经鉴定了两种类型的核类视黄醇 受体（RAR和RXR)，并且每种类型具有数个不同的亚型（a、0、Y )。（E) -RA和（9Z) -RA都 结合至RAR并且激活由RAR/RXR异质二聚体介导的转录，但是（9Z)-RA是唯一已知的RXR 的天然配体，其通过形成同质二聚体或异质二聚体介导转录。
[0004] 最近化学预防的进展提升了对RXR-选择性类视黄醇在数个类型的器官实体瘤中 使用的兴趣，并且在某些淋巴瘤中使用类视黄醇取得了较大治疗成功。贝沙罗汀（RXR-选 择性类视黄醇）被认可用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。
[0005] 还未充分鉴定或开发通过使用这些类视黄醇化合物而产生的广泛益处，包括使用 于治疗、预防或减轻非肿瘤病况或病症。尽管已知RAR-选择性化合物诱导皮肤增生，这 是皮肤中类视黄醇活性的指标，但是，在之前显示RXR-选择性化合物并不是表皮增生的 有效诱导物，认为它们是RAR-RXR异质二聚物中的沉默伴侣（silentpartner)，不大可能 临床应用于非肿瘤皮肤病况中。例如参见Thacher，S.M?等，ReceptorSpecificityof Retinoid-InducedEpidermalHyperplasia:EffectofRXR-SelectiveAgonistsand CorrelationwithTopicalIrritation(类视黄醇-诱导的表皮增生的受体特异性： RXR-选择性激动剂的作用和与局部刺激的相关性），JPET282:528-534,1997。本发明满足 了将类视黄醇化合物、特别是RXR-选择性化合物用于非肿瘤皮肤病况或病症的新颖、有益 用途的需要，这在之前没有描述或没有实现。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及某些RXR-选择性类视黄醇化合物，包括这些类视黄醇化合物的类似 物、衍生物或异构体，以及它们在用于治疗非肿瘤皮肤病况或病症（包括皮肤炎症病况）的 方法中的新用途。类视黄醇化合物可用药学上可接受的佐剂、载体、赋形剂或媒介物配制， 以提供用于治疗皮肤病况或病症的药学组合物。这些药学组合物可为口服药物剂型、肠胃 外（例如可注射的）药物剂型的形式，或配制为局部组合物。
[0007] 根据本发明的有用的优选类视黄醇化合物指定为UAB30、或那些化合物的类似物、 衍生物或异构体。美国专利号6, 172, 112描述了化合物UAB30和其类似物、以及如何制备 该化合物的说明，其通过引用以其整体并入本文。美国专利申请公开号2010/0204327描述 了制备某些类视黄醇化合物（包括UAB30或其类似物）的替代方法、以及包括那些化合物 的组合物及使用方法，其也通过引用以其整体并入本文。
[0008] 在本发明的一种实施方式中，提供了通过向个体给药有效剂量的RXR-选择性类 视黄醇化合物（例如UAB30)或包括该化合物的组合物从而在需要治疗的个体中治疗、预防 或减轻皮肤病况或病症的方法，所述皮肤病况或病症例如为与皮肤皮脂产生过量相关的皮 肤病痛（例如寻常性痤疮）、细胞分化和/或增殖病症（例如牛皮癣、光化角化症、脂溢性皮 炎、疣、脱发）、角质化病症（例如角化症、干燥症、鱼鳞癣、苔癣、角皮病、毛囊炎）、皮肤色素 沉着病症（例如白癜风、黄褐斑、光化雀斑（acniticlentigines))、和/或皮肤炎症病症 (例如痤疮、酒澄鼻、湿瘆）、源自光损伤的病况（例如光诱导的或时间性（chronological) 皮肤老化）。
[0009] 优选地，该方法包括对需要治疗寻常性痤疮、牛皮癣、光化角化症或光诱导的皮肤 损伤的个体进行治疗。类视黄醇化合物可与一种或多种其他类视黄醇化合物、或一种或多 种其他非类视黄醇化合物组合用于治疗。
[0010] 因此，本发明涉及对于有需要的患者治疗、预防或减轻非肿瘤皮肤病况或病症的 严重程度的方法，其包括向所述患者给药类视黄醇化合物、或包括类视黄醇化合物的组合 物的步骤，所述类视黄醇化合物具有的化学式选自下述式I或式II或其药学上可接受的盐 或异构体：
[0011]
【主权项】
1. 一种对于有需要的患者治疗、预防或减轻非肿瘤皮肤病况或病症的严重程度的方 法，其特征在于，包括：将化合物或包括该化合物的组合物给药至所述患者的步骤，所述化 合物具有的化学式选自下述式I和式II或其药学上可接受的盐或异构体： 其中，
R1是H、CF 3、或C1-C5或更大的支链或直链的链烷基； R2是H、CF 3、C1-C15支链或直链的链烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 芳烷基、取代的或未取代的环烷基，或者 R1和R2共同形成取代的或未取代的稠芳基；并且 R3各自独立地为一个或多个以下基团，所述基团包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支链或直 链的链烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的环烷 基； R6和R 7各自独立地是H、CF 3、C1-C15支链或直链的链烷基、或取代的或未取代的环烷 基； R11是H、或C1-C15支链或直链的链烷基； η是O至3 ; 其中式I或式II的环结构中的一个或多个碳任选地可被杂原子取代。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有的化学式为下述式III或其药学 上可接受的盐或异构体： 其中，
R3各自独立地为一个或多个以下基团，所述基团包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支链或直 链的链烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的环烷 基； R6和R 7各自独立地是H、CF 3、C1-C15支链或直链的链烷基、或取代的或未取代的环烷 基； R9各自独立地为一个或多个以下基团，所述基团包括：H、F、CF 3、C1-C15支链或直链 的链烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的环烷 基； R11是H、或C1-C15支链或直链的链烷基； η是O至3 ; 其中稠环结构中的一个或多个碳任选地可被杂原子取代。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有式IV所示的化学式：
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病况或病症选自与皮肤皮脂产生过量相 关的皮肤病痛、和/或细胞分化和/或增殖病症、和/或角质化病症和/或皮肤色素沉着病 症、和/或皮肤炎症病症。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病况或病症选自与光诱导的皮肤损伤或 时间性皮肤老化相关的皮肤病痛。
6. 根据权利要求4所述的方法，其中所述皮肤病况或病症选自由寻常性痤疮、牛皮癣、 光化角化症、酒渣鼻、脂溢性皮炎、光化雀斑、湿瘆、疣、角化症、干燥症、鱼鳞癣、苔癣、角皮 病、毛囊炎、白癜风和黄褐斑所组成的组。
7. 根据权利要求4所述的方法，其中所述皮肤病况是寻常性痤疮。
8. 根据权利要求4所述的方法，其中所述皮肤病况是牛皮癣。
9. 根据权利要求4所述的方法，其中所述皮肤病况是光化角化症。
10. -种用于治疗、预防或减轻非肿瘤皮肤病况的药学上可接受的皮肤组合物，所述组 合物包括药学上对于皮肤施用可接受的媒介物或载体、以及化合物，所述化合物具有的化 学式选自式I和式II或其药学上可接受的盐或异构体： 其中
R1是H、CF 3、或C1-C5或更大的支链或直链的链烷基； R2是H、CF 3、C1-C15支链或直链的链烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的 芳烷基、取代的或未取代的环烷基，或者 R1和R2共同形成取代的或未取代的稠芳基；并且 R3各自独立地为一个或多个以下基团，所述基团包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支链或直 链的链烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的环烷 基； R6和R 7各自独立地是H、CF 3、C1-C15支链或直链的链烷基、或取代的或未取代的环烷 基； R11是H、或C1-C15支链或直链的链烷基； η是O至3 ; 其中式I或式II的环结构中的一个或多个碳任选地可被杂原子取代。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述化合物具有的化学式如式III所示或为 其药学上可接受的盐或异构体： 其中，
R3各自独立地为一个或多个以下基团，所述基团包括：H、F、二氟、CF 3、C1-C15支链或直 链的链烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的环烷 基； R6和R 7各自独立地是H、CF 3、C1-C15支链或直链的链烷基、或取代的或未取代的环烷 基； R9各自独立地为一个或多个以下基团，所述基团包括：H、CF 3、C1-C15支链或直链的链 烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的环烷基； R11是H、或C1-C15支链或直链的链烷基； η是O至3 ; 其中稠环结构的一个或多个碳任选地可被杂原子取代。
12. 根据权利要求11所述的组合物，其中所述化合物具有下述式IV所示的化学式：
13. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物配制为用于局部给药。
14. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物包括至少两种活性成分。
15. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述活性成分中的至少一种是防晒剂。
16. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包括至少两种类视黄醇化合物。
17. 根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物包括至少一种非类视黄醇化合 物。
18. 根据权利要求16所述的组合物，其中所述组合物进一步包括非类视黄醇化合物。
19. 根据权利要求10所述的组合物，其中以约0.01%至约10% (w/w)的浓度提供所述 化合物。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述化合物的浓度是约0. 1 %至约3. 0% (w/ w) 〇
21. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物配制为用于口服给药。
22. 根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物为片剂的形式。
23. 根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物为胶囊的形式。
24. 根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物包括至少两种活性成分。
25. 根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包括至少两种类视黄醇化合物。
26. 根据权利要求24所述的组合物，其中所述组合物包括至少一种非类视黄醇化合 物。
27. 根据权利要求21所述的组合物，其中所述化合物以约0. 01mg/kg体重至约300mg/ kg体重的剂量给药。
28. 根据权利要求27所述的组合物，其中所述化合物以约0. lmg/kg体重至约30mg/kg 体重的剂量给药。
【专利摘要】本发明提供一种新的类视黄醇化合物以及该化合物在人和动物中对于非肿瘤皮肤或炎症病况或病症的用途。
【IPC分类】A61K9-20, A61K31-07, A61K9-48, A61P17-00
【公开号】CN104540502
【申请号】CN201380042696
【发明人】韦恩·J·布鲁雷特, 多纳尔·D·穆乔, 范卡拉曼·雷迪·阿蒂加达, 约翰·M·鲁伯特, 苏珊·M·洛博鲁伯特
【申请人】阿拉巴马州立大学伯明翰研究基金会
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年7月1日
【公告号】CA2882330A1, EP2887928A1, US8475775, US20140057982, US20150202174, WO2014031242A1