一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，尤其是涉及一种供注射用的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生 物的药物组合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 喜树喊（Camptothecin，CPT，式1)是从洪桐科植物喜树（Camptotheca acuminata)中分离得到的一种天然产物，20世纪70年代初由于其优异的抗癌活性而被引 入临床，后来由于出现腹泻、出血性膀胱炎等严重副反应，而终止了临床试验。
[0003]
【主权项】
1. 一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，其特征在于，主要由以下组 分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、PH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有 100-500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物， 其中： 所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式（I )的结构：
其中： PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60, OOO道尔顿； AjR A 2表不相同或不同的氣基酸残基； m是2-12的整数； η是0-6的整数； CPT为喜树碱类衍生物的残基，所述喜树碱类衍生物选自10-羟基喜树碱、7-乙 基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、依沙替 康、卢托替康、二氟替康、吉尼替康或卡尼替康。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述A 1选自天冬氨酸或谷氨酸，所 述4为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述A 谷氨酸，所述A 2为甘氨 酸。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述m为2-6,更优选地， m为2或3。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述η为0、1、2或3。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为直链、Y型或 多分支型聚乙二醇残基。
7. 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述TOG为直链聚乙二醇 残基，具有通式（II )的结构：
或者，所述PEG为Y型聚乙二醇残基，具有通式（III)的结构： 其中，i是10-1,500的整数。
8. 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为多分支型聚乙 二醇残基，具有通式（IV )的结构： 其中：
k是10-1，500的整数； j是3_8的整数； R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二 醇、甘油或聚甘油的残基。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、丙二酸、酒石酸、琥珀酸、苯 甲酸、抗坏血酸、α -酮戊二酸或α -甘油磷酸中的一种或两种以上组合，所述的pH调节剂 用于调节含有聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液的PH至3. 0-4. 0。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸 中的一种或二种以上的组合。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组分中除聚乙二 醇修饰的喜树碱类衍生物、PH调节剂和注射用水外还包括冻干赋形剂。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干赋形剂为甘露醇和/或 乳糖。
13. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述冻干赋形剂加入量按重量/ 体积比计，为含有聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液的0-10%。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为溶 液型注射剂、混悬型注射剂、乳剂型注射剂或注射用无菌粉末。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射用无菌 粉末。
16. 根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射用冻干 制剂。
17. -种权利要求1所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的制备方 法，其特征在于，包括如下步骤：（1)取聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物和冻干赋形剂，加 入组分中注射用水的总体积70% -90%的注射用水，搅拌至完全溶解；（2)用pH调节剂调 节pH至3. 0-4. 0,补加注射用水至全量；（3)冷冻干燥，即得。
18. 根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1)中加入组分中注射 用水的总体积90%的注射用水；所述步骤（1)中搅拌至完全溶解和步骤（2)用pH调节剂 调节pH至3. 0-4. 0,补加注射用水至全量的过程温度低于30°C。
19. 一种如权利要求1-16任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
【专利摘要】本发明提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法，主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有100-500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物。本发明所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，稳定性高，符合制剂的成型要求和质量要求，其制备方法中通过调节含药溶液的pH有效提高了制剂的稳定性，而且经工业化放大生产，该药物组合物通过影响因素试验、配伍稳定性试验、加速试验、长期试验的考察，证明具有非常良好的工艺稳定性。
【IPC分类】A61K31-4745, A61P35-00, A61K47-48
【公开号】CN104524588
【申请号】CN201410739978
【发明人】冯泽旺, 李文, 王振国, 赵宣
【申请人】天津键凯科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月5日