用阿米卡星脂质体制剂治疗肺病的方法
【专利说明】用阿米卡星脂质体制剂治疗肺病的方法
[0001] 本申请是基于申请日为2009年10月13日，优先权日为2008年10月13日，申请 号为200980140740. 2 (PCT/US2009/060468)，发明名称为"用阿米卡星脂质体制剂治疗肺病 的方法"的专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2008年10月13日提交的美国申请号12/250, 412的优先权权益，所 述文献的内容在此全部引用作为参考。
[0004] 发明背景
[0005] 囊性纤维化（CF)，又称作黏稠物阻塞症，是外分泌腺的常染色体隐性遗传病。它影 响肺、汗腺和消化系统，引起慢性呼吸的和消化的问题。它由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白 CFTR)中的突变引起。它是高加索人种中最常见的致命的常染色体隐性疾病。
[0006] CF的最初表现有时是在16%发生CF的婴儿中出现的胎粪性肠梗阻。CF的其他症 状在幼童期间表现。肺和胰均异常地产生黏稠黏液。这种黏液开始堆积并且开始阻塞胰和 肺的开口。肺部问题始于浓稠黏性黏液的持续存在并且是CF的最严重并发症之一。肺内 的黏液可以变成细菌的生长培养基，导致慢性呼吸道感染和肺组织的最终永久性损伤。在 CF末期期间，患者体验增加的胸充血、对活动不耐受、增加的罗音和增加的咳嗽，所述的咳 嗽因来自肺动脉的细支气管出血而经常含有混杂血液的痰（咯血）。在患有CF的人中常见 慢性和声音不固定（loosesounding)的咳嗽。这些浓稠分泌物也阻塞胰，从而阻止消化酶 抵达肠道来帮助分解并吸收食物。频繁和恶臭的粪便连同粪便中可见的脂肪油经常是CF 的早期体征。如果在生活早期不使用适当治疗辅助消化，这可能危害生长和总体营养。随 着肺功能恶化，CF患者可以发生肺动脉高压症、慢性支气管炎和细支气管慢性扩张（支气 管扩张）。肺脓肿极常见。通常因重度感染、肺炎或心衰而发生死亡。
[0007] 囊性纤维化是排他地可遗传的，因为对获得本病的儿童而言，双亲必须均携带 隐性基因。在遗传水平上，囊性纤维化最经常地因DNA中符合读框的缺失（in-frame deletion) 3个碱基对引起。囊性纤维化因称作囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR)的蛋 白质的异常形式的产生而导致。CFTR在跨上皮细胞运输氯离子方面发挥作用，其中所述的 上皮细胞存在于肺和肠道中。在CF患者中，CFTR没有恰当地发挥作用，导致离子积聚于上 皮细胞内部。由于水因渗透作用而跟随离子，这导致肺泡表面上缺水和黏稠黏液。最常见 的CFTR蛋白异常是名为AF508的突变，其特征在于染色体位置7q31. 1-31. 2处编码氨基 酸苯丙氨酸的DNA碱基对序列的3bp缺失。
[0008] 除肺部感染之外，大部分患有CF的人也存在消化问题，特别是脂肪消化问题。消 化问题导致吸收不良和体重增加与维持困难，这转而影响总体健康。这种情况归因于阻碍 消化酶从胰脏释放的异常黏稠的黏液。用补充性酶治疗胰功能不全。通常需要脂溶性维生 素A、D、E和K的水可溶混形式，因为降低的脂肪吸收可以导致这些维生素缺乏。
[0009] CF患者还因胰腺阻塞而具有升高的糖尿病发病率。这种慢性阻塞引起胰岛随时间 降解并减少胰岛素产生，从而引起高血糖症。还存在CF患者对产生的胰岛素变得更耐受的 证据，这种可能因感染或用糖皮质激素治疗触发。CF患者中的糖尿病通常称作CFRD，即囊 性纤维化相关的糖尿病。一般的糖尿病膳食是不切实际的并且因而代之以调节胰岛素剂量 以符合一般的高热量/高脂肪CF膳食。
[0010] 许多CF患者某种程度地体验到他们的手指尖变宽，称作"杵状变"。这种病疾累及 手指和脚趾并且导致指尖变圆和膨大。也可以在患有coro或严重心脏病的人中见到这种 病状。由于患有cf的人易于出现养分吸收不良，故骨质疏松症可以因低骨密度而在成年早 期出现。对患有CF的人，重要的是进行定期双能X线吸收测定（DEXA)扫描以测量骨密度 并根据需要开始治疗。当早期确诊时，治疗可以帮助防止更严重的并发症。
[0011] 一些CF患者患有作为长期使用用来对付肺感染的霉素/米星类药物如妥布霉素 之副作用的听力丧失。虽然这种副作用是熟知和理解的，但是这些特定抗生素具有治疗CF 患者方面的高价值，并且往往必须将考虑听力丧失视为旨在保护生命和健康的必要平衡交 换。CF主要在中欧和西欧起源的个体中发生。在美国，死亡时的中位数年龄已经从1969年 的8. 4岁升高至1998年的14. 3岁。平均死亡年龄已经从1969年的14岁升高至2003年 的32. 4岁（囊性纤维化基金会（CysticFibrosisFoundation))。平均寿命显著增加的主 要贡献因素是对CF受试者中慢性呼吸道感染的改良抗生素治疗（Goss和Rosenfeld2004) 以及改善的营养和更早诊断。
[0012] CF受试者呼吸道健康上的主要因素是遭受铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)慢性感染。铜绿假单胞菌的感染率随年龄升高并且截止年龄18岁，美国80% 的CF患者感染。治疗这种感染的困难在于多因素性，包括抗生素渗入感染部位（包括黏 液栓）不良、抗生素由CF痰失活、细菌在生物膜中生长、表型变化（包括转变成黏液型的 铜绿假单胞菌）和出现多药耐药性（Chmiel和Davis2003 ;Gibson,Burns等人2003)。 因为这种病原体的感染与不良临床结果相关，故肺部疗法的基石是优化对铜绿假单胞菌 的治疗G)〇ring,Conway等人 2000;Chmiel和Davis2003 ;Gibson,Burns等人 2003 ; Gibson,Emerson等人 2003)。
[0013] 防治患有CF的人中铜绿假单胞菌慢性感染的现有方法之一包括使用吸入型妥布 霉素（TOBI?)的抑制性疗法。一日两次施用300mg吸入型妥布霉素28日后接28日 停药的循环已经显示降低铜绿假单胞菌菌落计数，提高预测的FEL%，减少住院治疗并减 少抗生素使用（Ramsey,Pepe等人1999)。然而，患者必须一日两次给药，每次给药是大约 15-20分钟吸入时间。
[0014] 每日胸部理疗和气溶胶剂吸入治疗是用于CF患者的非常常见的处方。一般的物 理治疗涉及人工胸部叩击（打击）、正压力技术和/装置或可能使用装置如ThAIRapyVest 或胸内冲击通风器（IPV)以实现相同效果：疏松浓稠黏液。通常地给予的气溶胶化药物包 括沙丁胺醇（albuterol)、异丙托溴铵（ipratropiumbromide)和百慕时（Pulmozyme)以疏 松分泌物并减少炎症。发现冲浪的CF患者更健康；因此，一些医院对不患哮喘的那些CF患 者使用雾化的6% -10%盐水溶液以疏松分泌物。有时给予吸入型氨基糖苷类抗生素以对 抗感染。正在使用有助清除黏液的众多药学物质。然而，仍未证明增溶黏液糖蛋白的N-乙 酰半胱氨酸是显著有效的。重组人DNA酶（DNAse)通过降解CF患者的痰中浓的DNA量而 降低痰粘度。DNA酶疗法在短期使用期间对增加气流是有益的并且也延长肺部疾病转剧发 作之间的间隔。
[0015] 取决于病例的严重性，CF患者一般或多或少定期、经常每隔6个月住院治疗。患 者经常通过外周穿刺中心静脉插管（PICCline)、中心静脉导管（CentralLine)或植入式 人工血管（Port-a-Cath)获得静脉内抗生素。
[0016] 囊性纤维化也可以导致支气管扩张。支气管扩张是黏液阻塞引起的呼吸道异常 伸展和扩大。当身体不能除去黏液时，黏液变得黏稠并聚积于通气道中。阻塞和伴随的 感染引起炎症，导致通道的变弱和变宽。变弱的通道可以结疤和变形，从而允许聚积更多 黏液和细菌，造成感染和气道阻塞的循环。支气管扩张是造成部分支气管树局部不可逆性 扩张的疾病。有关的支气管扩张、发炎并轻易地萎陷，从而导致气流阻塞和分泌物清除受 损。支气管扩张与类型广泛的疾病相关，但是它通常因坏死性细菌感染（如由葡萄球菌属 (Staphylococcus)或克雷伯氏菌属（Klebsiella)物种或百日咳博德特氏菌（Bordatella pertussis)引起的感染）引起。
[0017] 支气管扩张是一种慢性阻塞性肺病（C0PD)并且它可以并发肺气肿和支气管炎。 本病通常地误诊为哮喘或肺炎。支气管扩张可以在任何年龄发生，最常见地在童年开始，但 是症状可以直至很晚时期才明显。支气管扩张可以作为出生缺陷如原发性纤毛运动障碍或 囊性纤维化的一部分症状出现。美国全部支气管扩张病例中约50%病例是因囊性纤维化产 生的。它也可以在出生后因损伤或其他疾病如结核病、肺炎和流感而发展产生。
[0018] 支气管壁扩张导致气流阻塞和分泌物清除受损，原因是扩张的区域破坏支气管的 正常气压，造成痰汇集在扩张的区域内部而不被向上推动。汇集的痰提供有助感染性病原 体生长的环境，并且肺的这些区域因而极容易遭受感染。肺遭遇的感染越多，肺组织和肺泡 受损越多。当这种情况发生时，支气管变得更无弹性并扩张，这产生该疾病的永久的破坏性 循环。
[0019] 根据严重性水平的不同，存在3种类型的支气管扩张。纺锤状（圆柱状）支气管扩 张（最常见类型）指不能远端地逐步变细的轻微发炎的支气管。在肿大性支气管扩张中， 因为扩张区域与收缩区域混杂，故支气管壁呈串珠状。囊形（囊状）支气管扩张的特征在 于支气管向四周重度、不可逆性气胀，伴有或没有气液平面（air-fluidlevels)。慢性排痰 性咳嗽（productivecough)是突出的，出现于多达90%的支气管扩张患者中。以日为基础 而言，在76%的患者中产生痰。
[0020] 除CF之外，支气管扩张的其他遗传原因或贡献因素还包括Kartagener综合征、 Young氏综合征、a1-抗胰蛋白酶缺乏和原发性免疫缺陷。后天性支气管扩张更频繁地出 现，最大病因之一是结核病。本病在儿童中一个尤其常见的原因是源自人免疫缺陷病毒的 后天性免疫缺陷综合征。支气管扩张的其他原因包括呼吸道感染、阻塞、吸入和吸进氨和其 他有毒气体、肺吸气、酒精中毒、使用海洛因和变态反应。抽烟也可能导致支气管扩张。
[0021] 支气管扩张的诊断基于回顾临床史和高分辨率CT扫描结果中的特征性模式。此 类模式包括"树芽（tree-in-bud)"畸形和带可确定边界的囊。如果临床史清晰地证实频繁 的呼吸道感染以及通过血液检查和痰培养样品证实基础性问题，则也可以在无CT扫描证 实的情况下确诊支气管扩张。
[0022] 症状包括咳嗽（平躺时加重）、气短、异常胸音、虚弱、体重减轻和疲劳。在感染时， 黏液可以变色、恶臭并且可以含有血液。症状严重性在患者间大幅变动，并且患者偶尔是无 症状的。
[0023] 支气管扩张的治疗旨在控制感染和支气管分泌物、减轻气道阻塞并防止并发症。 这包括延长使用抗生素以防止有害感染以及用体位引流法和胸部理疗消除聚积的流体。外 科手术也可以用来治疗局部支气管扩张，去除可能引起本疾病进展的障碍物。
[0024] -贯坚持的吸入型类固醇疗法可以减少痰产生并且在一段时间减少气道收 缩会防止支气管扩张的进展。一种常用疗法是也用于哮喘治疗中的丙酸倍氯米松 (beclometasone dipropionate)。吸入剂如沙丁胺醇（Albuterol，Sa