专利名称：用于治疗胰岛素抗性和高血糖的噁唑芳基－羧酸的利记博彩app
背景技术：
人们早就认识到在葡萄糖耐受不良的患者中普遍存在着胰岛素抗性。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)使用持续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受试验证实，胰岛素抗性存在于不同组的非肥胖、非酮病患者中。这些患者的范围从临界(borderline)葡萄糖耐受至明显的禁食高血糖。在这些研究中，糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)和非胰岛素依赖性(NIDDM)两类患者。
与持续胰岛素抗性一致的是更易于测定的血胰岛素过多，这可通过准确测定患者血浆中的循环血胰岛素浓度来测量。血胰岛素过多能够作为胰岛素抗性的结果出现，例如，在肥胖症和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良的患者中，或者在IDDM患者中，作为与经内分泌胰腺的激素正常生理释放相比较过量注射胰岛素的结果出现。
通过大量的实验的、临床的和流行病学研究(由Stout总结，Metabolism，1985，34，7并由Pyorala等，Diabetes/Metabolism Reviews1987，3，463更详细地总结)，已经很好地确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(例如动脉粥样硬化)的联系。在口服葡萄糖负荷量后1至2小时内，血浆胰岛素的统计学上显著性升高与冠状心脏疾病增加的风险相关。
由于大多数的这些研究实际上排除糖尿病患者，动脉粥样硬化疾病的风险与糖尿病症状相关的数据并不是很多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，在糖尿病人群中，在发病率和死亡率统计学上的动脉粥样硬化疾病的发病率超过非糖尿病的人群(Pyorala等，Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等，来自糖尿病的死亡率，Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化疾病的独立风险因素肥胖和高血压也与胰岛素抗性有关。使用胰岛素/葡萄糖锁状联合方法、示踪物葡萄糖输注和间接热量测定法，已证实原发性高血压的胰岛素抗性位于外周组织(主要是肌肉)并且与高血压的严重性直接相关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetaes care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素增多，该病通过热产生限制体重进一步增加的机制恢复，但是胰岛素也增加肾钠重吸收并刺激在肾脏、心脏和血管系统的交感神经系统，从而引起高血压。
目前已认识到胰岛素抗性一般是在胰岛素结合于受体后的位点上的胰岛素受体信号系统中存在缺陷的结果。在应答于胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中证实胰岛素抗性的积累的科学证据强烈提示，在该级联的早期阶段，特别是在胰岛素受体激酶激活时，存在胰岛素信号传导中的缺陷，其似乎被减弱(Haring的综述，Diabetalogia1991，34，848)。
蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质的磷酸化作用的调控中起重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致在所述受体蛋白质中的某些酪氨酸分子磷酸化，由此激活所述受体激酶。PTP酶使激活的胰岛素受体脱磷酸化，使酪氨酸激酶活性减弱。PTP酶也能够通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物脱磷酸化以调节受体后(post-receptor)信号。似乎很可能与胰岛素受体密切相关并由此很可能调控胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.BiophysActa 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实相对于正常患者，非糖尿病葡萄糖耐受不良患者在肌肉组织中具有明显升高的PTP酶活性水平，并且胰岛素输注不能够像胰岛素敏感的患者那样抑制PTP酶活性。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)在两种IDDM的啮齿动物模型，即遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱导的糖尿病大鼠的肝中观察到显著增加的PTP酶活性。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)在肥胖的、糖尿病ob/ob小鼠(NIDDM的遗传啮齿动物模型)的肝中观察到相似的增加的PTP酶活性。
本发明化合物在体外已显示抑制衍生于大鼠肝微粒体的PTP酶和人衍生化重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血疾病有关的胰岛素抗性。
A为OR5或 R1为1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 R2为氢、1-6个碳原子的烷基、或6-10个碳原子的芳基；R3和R4独立为卤素、氢、1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、1-6个碳原子的三氟甲基、7-14个碳原子的烷氧基芳基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、脲、烷基磺酰胺、-NR7(CH2)mCO2H、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10或-CH2-四唑；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸、 R9为CO2R12、CONHR12、四唑、PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；R11为1-3个碳原子的亚烷基；R12为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；X为O或S；Y为O、N或S；Z为C或N；Q为O、N或S；m＝1-3；n＝1-6。
当本发明化合物含有碱性部分时，能够从有机和无机酸例如乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和相似的已知可接受的酸形成药学上可接受的盐。当本发明化合物含有羧酸盐或酚部分或相似的能够形成碱加成盐的部分时，也可从有机和无机碱形成盐，优选为碱金属盐，例如钠、锂或钾的盐。
烷基包括直形链以及分枝链部分的两者。卤素意指溴、氯、氟和碘。芳基或芳烷基取代基的芳基部分优选为苯基、萘基或1，4-苯并二噁烷-5-基，其中苯基为最优选。芳基部分可用单-、二-或三个选自以下基团的取代基任选取代，包括1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基氨基和其中所述烷基的每一个为1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。
本发明化合物可含有不对称碳原子并且本发明一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并且可因此产生光学异构体和非对映体。尽管未表明式I的立体化学，本发明包括这样的光学异构体和非对映体以及外消旋和拆分的对映体纯的R和S立体异构体、以及其它的R和S立体异构体的混合物和它们的药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物为那些X为氧的式I化合物。本发明更优选的化合物为那些式I化合物，其中X为O；R1为用R6取代的苯基；R2为1-6个碳原子的烷基、和R3和R4每一个独立为氢或卤素。
本发明特别优选的化合物列出如下4-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑4-(4′-甲氧基-联苯-3-基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-醇3′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-醇{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸{3′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸2-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸2-{3′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-醇{3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸2-{3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯2-{3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸2-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基甲基}-[1，2，4]噁二唑烷(oxadiazolidine)-3，5-二酮2-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-3-基甲基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮5-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基甲基}-1H-四唑或者它们的药学上可接受的盐。
按照以下流程，由市场上可得到的原料或者其能够使用文献方法制备的原料可制备本发明化合物。这些流程显示本发明代表性化合物的制备。
流程I 在流程I中，在乙酸钠存在下，用羟胺处理市售获得的酮(1)，生成肟(2)。根据已知方法学[参考文献Tet.Lett.1980，21，2359-2360]，将肟(2)转化为噁唑，在吡啶存在下用乙酰氯处理肟(2)，生成噁唑(3)。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使噁唑(3)与通式结构的芳基硼酸(4；R3，R4为烷基、芳基、三氟甲基、取代的芳基、硝基、5至7个碳原子的碳环或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7个原子环的杂环)偶合，生成联苯(5)。所述芳基硼酸为市售获得的或者能够按照已知方法学[参考文献J.Org.Chem.1984，49，5237-5243]制备。通过用在二氯甲烷中的三溴化硼处理[参考文献J.Org.Chem.1974，39，1427-1429]，将联苯(5)转化为酚(6)。在氢化钠或碳酸钾存在下，使用二甲基甲酰胺或乙腈作为溶剂，用溴代或氯代烷基羧酸酯[(Br或Cl)(CH2)nCO2R12]将酚(6)烷基化。随后用在甲醇和四氢呋喃中的氢氧化钠将其皂化，生成联苯(7)。使用Mitsunobu方法[参考文献Synthesis.1981，1-27]，使联苯(6)与羟基-烷基-羧酸酯[HOCH(R8)CO2R12]偶合，随后用在甲醇和四氢呋喃中的氢氧化钠将其皂化，生成联苯(8)。以两步顺序从酚(6)制备四唑(9)。第一步在氢化钠存在下用溴代乙腈把酚(6)烷基化，第二步用叠氮化钠将腈转化为四唑(9)。
流程II 在流程II中，在乙酸钠存在下，用溴素将噻唑(10)溴化。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使4-溴代-噻唑(11)与4，4′-甲氧基联苯基硼酸偶合，生成联苯(12)。以与在流程I中描述的基本相同的方法，将联苯(12)进一步转化为要求的产物。
流程III 在流程III中，使用溴素、乙酸钾和乙酸，能够将联苯化合物(13)单溴代或双溴代。在高度稀释的反应混合物中和5-10℃的低温范围内，使用一当量的溴得到占主导地位的单溴化产物(14；R3，R4＝H，Br)。在室温下，用两当量的溴得到二溴化产物(14；R3，R4＝Br，Br)。使用Suzuki偶合方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，生成三联苯15和16。在无机碱例如K2CO3或Ba(OH)2和钯(0或II)催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或(dppf)PdCl2存在下，单溴代化合物(14；R3，R4＝H，Br)与硼酸R13-Ar-B(OH)2(R13＝卤素、三氟甲基、烷氧基、烷基、硝基、氨基、烷氧羰基)偶合，生成三联苯(15；R3＝H)。相似地，在高温(100℃)下，通过使用2当量的硼酸，可使二溴代化合物(14；R3，R4＝Br，Br)经Suzuki偶合反应，得到二偶合产物(16)或单-偶合-单-溴化产物(15；R3，R4＝Br，芳基-R13)。单溴代和二溴代化合物两者在相同合成方法中能够提供具有多种杂环例如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、吡啶的硼酸产物。
流程IV 在流程IV中，采用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使噁唑(3)与通式结构的芳基硼酸(4；R3，R4为烷基、芳基、三氟甲基、取代的芳基、硝基、5至7个碳原子的碳环或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7个环原子的杂环)偶合，生成联苯(17)。在乙酸钠存在下，用羟胺把联苯(17)转化为肟(18)。在酸性条件下，用氰基硼氢化钠使肟(18)还原，生成羟胺(19)。用N-(氯代羰基)异氰酸酯处理羟胺(19)，生成噁二唑烷二酮(20)。使用已知的方法学[参考文献J.Med.Chem.1992，35，1853-1864]，从苯甲醛(17)制备噻唑烷二酮。
本发明化合物用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的一般与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢失调。因此本发明化合物特别用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物也用于调控在疾病例如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
在以下其测量对PTP酶抑制作用的两种标准药理实验方法中，用本发明代表性化合物确定本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。抑制经大鼠肝蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的三磷酸化胰岛素受体十二磷酸肽脱磷酸化作用这种标准药理实验方法使用作为底物的相应于在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的1142-1153胰岛素受体激酶域的磷酸酪氨酰十二肽，评价大鼠肝微粒体PTP酶活性。使用的方法和得到的结果简要概述如下。微粒体部分的制备通过用CO2窒息处死大鼠(体重100-150g雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Kingston，NY)，以标准的啮齿动物食物(Purina)维持)并进行双侧胸廓切开术。摘除肝脏并以冷的0.85％盐水(w/v)洗涤且称重。在冰上以10体积的缓冲液A搅匀组织并如同由Meyerovitch J、Rothenberg P、Shechter Y、Bonner-Weir S、Kahn CR描述的那样，基本上分离微粒体。在两种非胰岛素依赖糖尿病小鼠模型中，用钒酸盐使高血糖正常化.J Clin Invest 1991；871286-1294和Alberts B、Bray D、Lewis J、Raff M、Roberts K、Watson JD编辑者.细胞分子生物学.纽约Garland出版公司，1989(稍作修改)。经丝织品过滤肝匀浆以除去任何残留的组织碎片并然后在40℃下于10,000xg下离心20分钟。倾析上清液并在40℃下于100,000xg下离心60分钟。将沉淀、微粒体和小量载体在20mM TRIS-HCl(pH7.4)、50mM 2-巯基乙醇、250mM蔗糖、2mM EDTA、10mM EGTA、2mM AEBSF、0.1mM TLCK、0.1mM TPCK、0.5mM苄脒、25ug/ml亮抑蛋白酶肽、5ug/ml胃蛋白酶抑制剂A、5ug/ml H5B抗蛋白酶、5ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂、10ug/ml抑蛋白酶肽(缓冲液A)中再悬浮并轻微搅匀直到最终浓度达到大约850ug蛋白质/ml。使用结晶牛血清蛋白作为标准物(Pierce化学公司，Rockford，IL)，经Pierce考马斯正型蛋白质试验测定蛋白质浓度。PTP酶活性的测量采用如Lanzetta PA、Alvarez LJ、Reinach PS、Candia OA描述的孔雀绿-钼酸铵方法被使用。适于无机磷酸盐的纳摩尔量测定(Anal Biochem.1979；10095-97)并适合平板读数器的改进的试验用于经大鼠肝微粒体PTP酶释放的磷酸盐的纳摩尔测定。该试验方法使用作为底物的由AnaSpec公司(San Jose，CA)委托合成的十二磷酸肽。相应于胰岛素受体的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK为在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸。在37度℃下，将含有或不含有受试化合物(6.25ul)和305.5ul的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH 7.4)的微粒体部分(83.25ul)预先孵育10分钟。在配备有滴定板结合器的LABLINE Multi-Blok加热器上，使最终浓度50uM的10.5ul肽底物平衡至37度℃。加入预先孵育的含有或不含有药物的微粒体制备液(39.5ul)以启动脱磷酸反应，在37度℃下将该反应进行30分钟。经加入200ul孔雀绿-钼酸铵-吐温20的阻止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。阻止剂含有在4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物。经将200ul MG/AM/Tw加入到底物中并随后加入39.5ul的预先孵育的含有或不含有药物的膜液来制备样品空白组。在室温下，使颜色显象30分钟并在650nm下使用平板读数器(Molecular Devices)测定样品的吸收度。制备样品和空白组的操作重复四次。筛选50uM(最终)药物的活性评价其微粒体PTP酶抑制作用。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。试验化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照的百分数。使用SAS释放6.08 PROCNLIN，用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归来测定受试化合物的IC50值。所有化合物以50μM的浓度给予。使用本发明代表性化合物，得到以下结果。
经hPTP1B的三磷酸化胰岛素受体十二磷酸肽脱磷酸化的抑制作用这种标准药理实验方法使用作为底物的相应于在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的1142-1153胰岛素受体激酶域的磷酸酪氨酰十二肽，评价重组大鼠蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B活性的抑制作用。以下简短描述了使用的方法和得到的结果。
如同由Goldstein(参见Goldstein等.Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)描述的那样，制备人重组PTP1B。将所用的酶制备液置于在33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇中含有500-700μg/ml蛋白质的微管中。PTP酶活性的测量采用如Lanzetta等描述的(Anal Biochem.10095，1979)并适合于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法进行重组PTP1B释放的磷酸盐的纳摩尔检测。本试验方法使用作为底物的由AnaSpec公司(San Jose，CA)委托合成的十二磷酸肽。相应于胰岛素受体的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK为在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸。用缓冲液(pH 7.4，含有33mMTris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释重组rPTP1B，得到活性大约为1000-2000nmoles/min/mg蛋白质。在37℃下，将所稀释的酶(83.25ul)与或不与受试化合物(6.25mL)和305.5mL的81.83mMHEPES反应缓冲液(pH 7.4)预先孵育10分钟，在配备有滴定板结合器的LABLINE Multi-Blok加热器上，使最终浓度50uM下的10.5ml肽底物平衡至37℃。加入预先孵育的含有或不含有药物的重组酶制备液(39.5ml)以启动脱磷酸化反应，在37℃下将该反应进行30分钟。经加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20的阻止剂(MG/AM/Tw)终止反应。阻止剂含有在4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物。经将200mL MG/AM/Tw加入到底物中并随后加入39.5ml预先孵育的含有或不含有药物的重组酶来制备样品空白组。在室温下，使颜色显象30分钟并在650nm下使用平板读数器(Molecular Devices)测定样品的吸收度。制备样品和空白各四份。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。受试化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照组的百分数。使用SAS释放6.08 PROCNLIN，用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归来测定受试化合物的IC50值。得到以下结果。
使用糖尿病(ob/ob)小鼠，以体内标准方法证实本发明代表性化合物的降低血葡萄糖的活性。所使用的方法和得到的结果简短描述如下。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)综合征其特征一般为肥胖症、高血糖、异常胰岛素分泌、血胰岛素增多和胰岛素抗性。遗传性肥胖症-高血糖ob/ob小鼠呈现多种的此类代谢异常并且被认为是用于研究治疗NIDDM的降血糖药物的有用模型[Coleman，D.Diabelogia14141-148，1978]。
在每一个试验方法中，相似年龄的小鼠[雄性或雌性ob/ob(C57B1/6J)和它们的lean litermates(ob/+或+/+，Jackson实验室)，年龄2至5个月大小(10-65g)]按照体重随机分为4组，每组10只小鼠。每个笼子饲养5只小鼠，随意饮水，用正常的啮齿动物食物喂饲来维持。每天，小鼠通过管饲法(悬浮于0.5ml的0.5％甲基纤维素中)接受溶于饮用水中的、或者与食物混合的受试化合物。给予化合物的剂量在2.5至200mg/kg体重/天范围内。基于每周体重喂饲计算剂量并表示为活性部分。以100mg/kg/天的剂量给予阳性对照环格列酮(5-(4-(1-甲基环己基甲氧基)苄基)-2，4-二酮)(参见Chang，A.Wyse，B.，Gilchrist，B.，Peterson，T.和Diani，A.Diabetes 32830-838，1983.)，该药产生显著降低的血浆葡萄糖。对照组小鼠仅接受载体。
在第4天、第7天或第14天早晨，从尾静脉或断头处死后将两滴血(大约50uL)收集到含有氟化钠的试管中。对于其中每天经管饲法给予化合物的这些研究，给予化合物后两小时，收集血样。经离心分离血浆并在Abbott V.P.分析仪上酶法测量葡萄糖的浓度。
对每只小鼠，计算在第4天、第7天或第14天的相对于载体处理小鼠的平均血浆葡萄糖的血浆葡萄糖的百分比变化。按照Dunett氏比较实验(一尾法)的变量分析被用于评价对照组和各化合物治疗组之间的血浆葡萄糖水平的显著差异(CMS SAS释放5.18)。
在以下表中显示的结果表明本发明化合物为抗高血糖药物，因为它们降低糖尿病小鼠中的血葡萄糖水平。
a-统计学显著性(p＜0.05)。
基于在所述标准药理实验方法中得到的结果，本发明代表性化合物在糖尿病小鼠中已显示出抑制PTP酶活性并降低血葡萄糖水平，并且由此用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢失调，通常是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢失调。更具体地讲，本发明化合物用于治疗或抑制II型糖尿病，并且用于调节在如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。如同在此使用的那样，术语调节意指维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
在每天剂量大约1mg/kg至大约250mg/kg下，可有效给予这些化合物，并且可以单一剂量或以两次或多次分开的剂量给予。可以用于直接将在此的活性化合物给予接受者血流的任何方式包括口服、借助植入、非肠道(包括静脉、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给予这样的剂量。对于该公开的目的，经皮给药被理解为包括所有穿过身体表面和内衬的身体通道包括表皮和粘膜组织的给药。使用以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式存在的本发明化合物或它们的药学上可接受的盐，可进行这样的给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，其包括片剂、胶囊剂、舌下形式、锭剂、糖锭剂和口服液、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉末化纤维素例如结晶和微晶纤维素、着色剂、明胶、胶等的混合物。可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒的方法制备有用的片剂制剂并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括(但不局限于)硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原酸胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干燥淀粉和粉末化糖。在此口服制剂可使用以改变活性化合物的吸收的标准延迟或时辰释放制剂。可从传统材料、包括加入或不加入以改变栓剂熔点的蜡的可可豆酯和甘油制备栓剂制剂。也可使用水溶性栓剂基质例如多种分子量的聚乙二醇。
人们理解这些化合物的剂量、制度和给药模式将按照所治疗的病症和个体而变化并且将根据参与的医疗实践者的判断确定方案。开始以低剂量给予一种或多种在此的化合物并且增加剂量直到达到要求的作用为优选。
以下方法描述本发明代表性化合物的制备。
权利要求
1.具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中R为 A为OR5或 R1为1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 R2为氢、1-6个碳原子的烷基、或6-10个碳原子的芳基；R3和R4独立为卤素、氢、1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、1-6个碳原子的三氟甲基、7-14个碳原子的烷氧基芳基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、脲、烷基磺酰胺、-NR7(CH2)mCO2H、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个原子环的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10或-CH2-四唑；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸、 R9为CO2R12、CONHR12、四唑、PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；R11为1-3个碳原子的亚烷基；R12为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；X为O或S；Y为O、N或S；Z为C或N；Q为O、N或S；m＝1-3；n＝1-6。
2.权利要求1的化合物或者它们的药学上可接受的盐，其中X为氧。
3.权利要求2的化合物或者它们的药学上可接受的盐，其中R1为用R6取代的苯基；R2为1-6个碳原子的烷基；和R3和R4每一个独立为氢或卤素。
4.权利要求1的化合物，其为4-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑或者它的药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其为4-(4′-甲氧基-联苯-3-基)-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑或者它的药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-醇或者它的药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为3′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-醇或者它的药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其为{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸或者它的药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其为{3′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸或者它的药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其为2-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或者它的药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其为2-{3′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或者它的药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其为3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-醇或者它的药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其为{3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-乙酸或者它的药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为2-{3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯或者它的药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为2-{3，5-二溴-4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或者它的药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其为2-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基甲基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮或者它的药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其为2-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-3-基甲基}-[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮或者它的药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其为5-{4′-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基甲基}-1H-四唑或者它的药学上可接受的盐。
19.在需要它们的哺乳动物上治疗由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢失调的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中R为 A为OR5或 R1为1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 R2为氢、1-6个碳原子的烷基、或6-10个碳原子的芳基；R3和R4独立为卤素、氢、1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、1-6个碳原子的三氟甲基、7-14个碳原子的烷氧基芳基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、脲、烷基磺酰胺、-NR7(CH2)mCO2H、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个原子环的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10或-CH2-四唑；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸、 R9为CO2R12、CONHR12、四唑、PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；R11为1-3个碳原子的亚烷基；R12为氢、1-6个碳原予的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；X为O或S；Y为O、N或S；Z为C或N；Q为O、N或S；m＝1-3；n＝1-6。
20.在需要它们的哺乳动物上治疗或抑制II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中R为 A为OR5或 R1为1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 R2为氢、1-6个碳原子的烷基、或6-10个碳原子的芳基；R3和R4独立为卤素、氢、1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、1-6个碳原子的三氟甲基、7-14个碳原子的烷氧基芳基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、脲、烷基磺酰胺、-NR7(CH2)mCO2H、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个原子环的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10或-CH2-四唑；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸、 R9为CO2R12、CONHR12、四唑、PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；R11为1-3个碳原子的亚烷基；R12为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；X为O或S；Y为O、N或S；Z为C或N；Q为O、N或S；m＝1-3；n＝1-6。
21.在需要它们的哺乳动物上调控葡萄糖水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中R为 A为OR5或 R1为1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 R2为氢、1-6个碳原子的烷基、或6-10个碳原子的芳基；R3和R4独立为卤素、氢、1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、1-6个碳原子的三氟甲基、7-14个碳原子的烷氧基芳基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、脲、烷基磺酰胺、-NR7(CH2)mCO2H、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个原子环的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10或-CH2-四唑；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸、 R9为CO2R12、CONHR12、四唑、PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；R11为1-3个碳原子的亚烷基；R12为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；X为O或S；Y为O、N或S；Z为C或N；Q为O、N或S；m＝1-3；n＝1-6。
22.药用组合物，其包括具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐和药用载体， 其中R为 A为OR5或 R1为1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 R2为氢、1-6个碳原子的烷基、或6-10个碳原子的芳基；R3和R4独立为卤素、氢、1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、1-6个碳原子的三氟甲基、7-14个碳原子的烷氧基芳基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、脲、烷基磺酰胺、-NR7(CH2)mCO2H、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或含有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个原子环的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10或-CH2-四唑；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸、 R9为CO2R12、CONHR12、四唑、PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；R11为1-3个碳原子的亚烷基；R12为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；X为O或S；Y为O、N或S；Z为C或N；Q为O、N或S；m＝1-3；n＝1-6。
全文摘要
本发明提供其用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢失调的结构式(Ⅰ)化合物或者它们的药学上可接受的盐,其中R为(a)或(b);A为OR
文档编号A61K31/426GK1308618SQ99808363
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者M·S·马拉马斯 申请人:美国家用产品公司