专利名称：合成环加氧酶－2抑制剂的方法
背景技术：
本发明涉及合成某些环加氧酶-2抑制化合物的方法。另外，包括某些中间体化合物。
环加氧酶-2(COX-2)是一种和疼痛、炎症、激素诱导的子宫收缩和某些类型的癌生长相牵连的酶。直到最近，才鉴定出环加氧酶的一种形式，这对应于环加氧酶-1或组成型酶，如同最初在牛的储精囊中所鉴定的。近来，已克隆了来源于鸡、鼠和人的第二种诱导型环加氧酶(环加氧酶-2)的基因，进行了其序列测定并鉴定了其特征。这种酶与环加氧酶-1是性质截然不同的。COX-2由许多因子迅速而容易地诱导，所述因子包括促细胞分裂原、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。组成型酶环加氧酶-1在很大程度上对内源前列腺素的基础释放负责，因此在其生理功能诸如保持胃肠完善和肾血液流动方面是重要的；诱导型的环加氧酶-2主要对前列腺素的病理效应负责，在这方面，对诸如炎性因子、激素、生长因子和细胞因子之类的因子反应时，能发生该酶的迅速诱导。因而，环加氧酶-2的选择性抑制剂将减少发热，阻止炎性过程，抵制激素诱导的子宫收缩并具有潜在的抗癌效应，以及将削弱诱导某些基于该机制的副作用的能力。
本发明的一个目的是提供合成抑制环加氧酶-2的化合物的方案，该方案利用合成过程中降低的温度。
本发明的另一个目的是利用提供高收率的合成途径。
本发明的另一个目的是提供利用最少操作步骤的合成方案。
对于普通技术人员而言，根据本文包含的内容，这些目的和其它目的将是显而易见的。
发明概述公开了合成式Ⅰ化合物的方法， 在该式中存在0-2个R基；每个R基、R’和R”独立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3个基团取代；Y为C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在碱存在的情况下，将式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应，以产生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ为 在该式中，从R2一直到R5，各自独立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合适的相反离子；所述式Ⅲ为 在该式中，R、R’和Y如先前定义。
除此之外还包括某些中间体化合物。
发明详述除非另外说明，用下面定义的术语详细描述本发明。
如果不另外定义，术语“烷基”指的是包含1到15个碳原子的单价的烷(烃)衍生基团。它可以是直链、支链或环状的。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。优选的环烷基包括环戊基和环己基。
烷基也包括包含一环亚烷基部分或被一环亚烷基部分中断的直链或支链烷基，实例包括下面所示的 其中，x+y=1-10，且w+z=1-9。
可以在任何可用的连接点将所述烷基的亚烷基和单价烷基部分连接到所述的环亚烷基部分。
如果存在取代的烷基，则这是指如上定义的、用1-3个对各变量所定义的基团取代的直链、支链或环状的烷基。
术语“烷氧基”指的是标明长度的、直链或分支构型的那些基团。典型的这样的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等等。
术语“卤”意思是包括氟、氯、溴和碘。
芳基是指芳香环，例如苯基、取代的苯基和同类的基团；以及稠合的环，例如萘基。因而，芳基至少包含一个具有至少6个原子的环，存在至多达两个这样的环，在其中则包含至多达10个原子；在相邻碳原子之间具有交替的(共振)双键。优选的芳基是苯基和萘基。优选的取代芳基包括用一或二个基团取代的苯基和萘基。
X-代表一合适的相反离子。因此，式Ⅱ的中间体为盐形式，所述盐形式可以是如下定义的药学上可接受的，或者，可以不是如下定义的药学上可接受的。具有特别重要性的一个亚组的X-涵义包括下面之所述磷酸盐，例如六氟合磷氢酸盐等等；硫酸盐，磺酸盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(triflate)等等；乙酸盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐等等；高氯酸盐；硼酸盐，例如四氟硼酸盐、四苯硼酸盐等等；锑酸盐，例如六氟锑酸盐；卤化物，例如Cl、F、Br和I；苯甲酸盐和萘磺酸盐。
用于本文描述方法中的X-的优选涵义选自六氟合磷氢酸盐、所述卤化物、硫酸盐、所述磺酸盐、三氟乙酸盐、高氯酸盐；四氟硼酸盐、四苯硼酸盐和六氟锑酸盐。
包含于术语“药学上可接受的盐”之内的盐指的是所述化合物的、基本上无毒的盐，一般通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备所述的盐。代表性的盐包括下面的盐乙酸盐、苯甲酸盐、卤化物、萘磺酸盐和磷酸盐/二磷酸盐。
有关本文描述的新中间体的X-的优选涵义包括六氟合磷氢酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐和六氟锑酸盐。
用于本发明的化合物可以包含一个或更多的不对称碳原子，并且可以以外消旋形式及以旋光体而存在。在本发明的范围内，所有这些化合物都是有用的。如果一化合物是手性的，则包括分离的对映体异构体基本上无另一种对映异构体)以及对映异构体的混合物。化合物的多晶型物和水合物同样是如此。
可以以诸如片剂、胶囊(每个包含定时释放制剂和缓释制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳剂的口服剂型，给予式Ⅰ的化合物。同样地，也可以将它们非肠道地给予，例如，通过静脉内(大剂量而且输注)、腹膜内、皮下或肌内注射。
运用下面缩写Me =甲基Et =乙基n-Pr,Pr=正丙基i-Pr =异丙基n-Bu,Bu=正丁基i-Bu =异丁基s-Bu =仲丁基t-Bu =叔丁基c-Pr =环丙基c-Bu =环丁基c-Pen =环戊基c-Hex =环己基Bn 苄基BOC,Boc 叔丁酯基BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-鏻六氟合磷氢酸盐calc. 计算值CBZ,Cbz 苄酯基CDI N,N’-羰基二咪唑DCC 二环己基碳二亚胺DCM 二氯甲烷DIEA二异丙基乙胺DMF N,N-二甲基甲酰胺DMAP4-二甲氨基吡啶DSCN,N’-二琥珀酰亚氨基碳酸盐(N,N’-disuccinimidyl carbonate)EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EI-MS 电子电离-质谱分析EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇eq.当量FAB-MS 快原子轰击质谱HMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基化物HOAc 乙酸HOBT,HOBt 羟基苯并三唑HPLC 高压液相层析法KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨化钾LAH氢化铝锂LDA二乙基氨化锂LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨化锂MeOH 甲醇MF 分子式MHz兆赫MPLC 中压液相层析法NMMN-甲基吗啉NMR核磁共振Ph 苯基prep. 制备的TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层色谱TMS三甲基硅烷在本发明的一个方面，公开了合成式Ⅰ化合物的方法， 在该式中存在0-2个R基；每个R基、R’和R”独立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3个基团取代；Y为C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在碱存在的情况下，将式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应，以产生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ为 在该式中，从R2一直到R5，各自独立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合适的相反离子；所述式Ⅲ为 在该式中，R、R’和Y是如同先前所解释的。
在本发明的一个优选方面，公开了合成式Ⅰ’化合物的方法， 在该式中存在0-2个R基；每个R基、R’和R”独立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3个基团取代；Y为C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在碱存在的情况下，将式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应，以产生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ为 在该式中，从R2一直到R5，各自独立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合适的相反离子；所述式Ⅲ为 在该式中，R、R’和Y是如同先前所解释的。
本发明特别重要的一个方面涉及上述方法，其中，存在一个R基团，且为C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳烷基、-S(O)m芳基、硝基或氰基。
更特别地，特别重要的各方法涉及上述方法，其中存在一个R，且代表C1-10烷基。甚至更特别地，所述方法涉及其中存在一个代表甲基的R的上述方法。最优选的方法是其中存在一个R且该R代表如下连接的甲基的上述方法 在这个亚组中，所有其它的变量如最初所定义。
在另一方面，本发明包括用于制备式Ⅰ中Y代表N的式Ⅰ化合物的方法。在这个亚组中，所有其它的变量如先前所定义。
在本发明特别重要的另一方面，所述方法包括一化合物，其中R’选自用-S(O)mC1-6烷基取代的C6-10芳基。更特别地，所述方法包括一化合物，其中R’代表如下显示的在4’位置用甲磺酰基取代的苯基 在这个亚组中，所有其它的变量如最初所定义。
在本发明特别重要的另一方面，所述方法包括一化合物，其中R”选自C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、硝基和氰基。更特别地，具有重要性的本发明涉及一方法，其中R”为卤或C6-10芳基。甚至更特别地，R”代表卤，尤其是氯。在这个亚组中，所有其它的变量如先前所定义。
在本发明的另一方面，所述方法利用这样的式Ⅱ的化合物，其中R2一直到R5，代表C1-6烷基，且尤其是甲基。在这个亚组中，所有其它的变量如先前所定义。
在本发明的另一方面，所述方法利用这样的式Ⅱ的化合物，其中X-代表选自六氟合磷氢酸盐、卤化物、硫酸盐、磺酸盐、硼酸盐、三氟乙酸盐或高氯酸盐的一员。更特别地，X-代表选自六氟合磷氢酸盐、氯化物、选自甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和三氟甲基磺酸盐的磺酸盐、四氟硼酸盐或三氟乙酸盐的一员。在这个亚组中，所有其它的变量如最初所定义。
如同本文所用的，术语“碱”指的是有机碱和无机碱，诸如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸铯，锂、钠或钾的醇盐碱例如异丙醇钠、异丙醇钾或异丙醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂等等，氨基锂、氨基钠或氨基钾的碱例如LHMDS、LDA等等，以及氢化钠、氢化钾或氢化锂碱。
为了本说明书的目的，如果不另外说明，则通常在以下溶剂中进行所述反应诸如苯、氯苯、二氯苯、甲苯和二甲苯的溶剂中；醚溶剂，诸如二乙醚、二-正-丁醚和二异戊醚、苯甲醚，例如四氢吡喃、4-甲基-1,3-二氧杂环己烷、二氢吡喃、四氢化糠基的环醚，甲醚、乙醚、2-乙氧基四氢呋喃和四氢呋喃(THF)；卤化碳溶剂，包括单卤或二卤C1-4烷基，例如二氯甲烷；包括己烷在内的C6-10的直链的、支链或环状的烃溶剂中；以及含氮溶剂，包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和乙腈；进行所述的反应。优选的溶剂是醇、THF和DMF。
典型地，在基本上不起反应的溶剂中进行所述的反应，这样的溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、C1-6链烷醇、氯苯、二氯苯或二甲苯。
所述反应可令人惊奇地在基本上为室温的温度下进行。
式Ⅰ的化合物可用于减轻各种各样病征的疼痛、发热和炎症，所述病征包括风湿热、与流感或其它病毒感染相关联的症状、普通感冒、下背部和颈部疼痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎变性性关节病(骨关节炎)、痛风和关节强硬性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤、在外科和牙科手术后的损伤。另外，这样的化合物可以抑制细胞瘤性转化和转移性肿瘤的生长，因此可以用于癌症治疗。式Ⅰ化合物也可以用于治疗痴呆，包括早老性痴呆和老年性痴呆、且尤其是与阿尔茨海默病(即阿尔茨海默(Alzheimer)痴呆)相关的痴呆。
由于式Ⅰ化合物的高环加氧酶-2(COX-2)活性和/或其对环加氧酶-2的选择性超过对环加氧酶-1(COX-1)的选择性；因而可用作其它非类固醇性消炎药(NSAID’S)的替代物，特别是在诸如以下患者中这类非类固醇性消炎药可能被禁忌的情况下，所述患者为患有以下病征的患者消化性溃疡、胃炎、局部肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或有胃肠损害的复发史、胃肠出血，包括例如血凝血酶原低下、血友病或其它出血问题(包括有关血小板功能降低或受损的问题)的凝血障碍，肾病(例如肾功能受损)；在外科手术前或采用抗凝血药的患者；以及易患非类固醇性消炎药诱导的哮喘的患者。
所述化合物是环加氧酶-2的抑制剂，并因此可用于治疗如上列举的、环加氧酶-2介导的疾病。所述化合物超过其抑制环加氧酶-1能力的选择性抑制环加氧酶-2的能力，阐明了这种活性。因此，在一种分析中，通过在存在花生四烯酸、环加氧酶-1或环加氧酶-2、以及式Ⅰ化合物的情况下，测量合成的前列腺素E2(PGE2)的量，可证明本发明化合物治疗环加氧酶介导的疾病的能力。所述IC50值表示当与未抑制的对照比较时，使PGE2合成回到所得对照值的50％所需要的抑制剂的浓度。
为了治疗这些环加氧酶介导的疾病中的任何一种疾病，可以包含常规的、无毒的、药学上可接受的载体、佐药和赋形剂的剂量单位制剂，经口、局部、胃肠外、通过吸入剂喷雾或经直肠给予式Ⅰ的化合物。用于本文的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。除治疗诸如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等温血动物之外，在人的治疗方面，本发明的化合物是有效的。
结合下列方案，进一步描述所述的方法。
方案Ⅰ 结合上面一般的描述，可叙述于此描述的方法。在诸如THF、醚、甲苯或其混合物的合适溶剂中，由相应的卤化物例如Z等于氯化物、与镁，来制备格氏试剂a(0.1-3M,0.8-2相当量)。将该格氏试剂加到溶于合适溶剂中的酰胺b的冷溶液(0至-78℃，优选-10至-30℃)中，导致酮Ⅲ的形成。通过萃取及结晶，用水处理后，离析出酮Ⅲ。
在大约-78℃至大约50℃，通常在低于大约20℃，于合适溶剂中用适宜的碱例如金属醇盐处理酮Ⅲ(0.05-2M)，导致一烯醇化物中间体的形成(未显示)。该烯醇化物和trimethinium盐反应而形成猝灭为一合适酸(0.05-10M)的中间体(未显示)。一个实例为乙酸。
将氨加到该混合物(典型地为一水溶液)里，并于周围温度至回流温度将该混合物老化数小时。所述产物的分离方法为例如用乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，以及结晶，形成式Ⅰ的化合物。
通过下面非限制性实施例进一步阐明本发明，在所述实施例中，如果不另外说明，则(ⅰ)于室温或周围温度下，即在大约18-25℃的温度范围内，进行所有的操作；用最高到大约60℃的浴温，在减压下(600-4000帕斯卡4.5-30mm.汞柱压)进行溶剂的蒸发。在所述反应过程后进行薄层色谱(TLC)或高压液相层析(HPLC)，并且给出反应的时间仅为了说明。在某些制备方面，同质多晶现象可以导致具有不同熔点物质的分离。至少用下面技术中的一种来保证所有终产物的结构和纯度，所述技术为TLC、质谱法、核磁共振(NMR)谱术或微量分析数据。当给出NMR数据时，对于较重要的，NMR数据是以主要特征质子的δ(d)值的形式给出，所述δ(d)值以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的每百万(ppm)的份数给出；用指示的溶剂，于300MHz或400MHz进行测定；用于信号形状的常规缩写是s.单峰、d.双峰、t.三重峰、m.多重峰、br.宽峰，等等；另外，“Ar”表示一芳香族的信号；化学符号有其通常的含意；也用了下面缩写v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(相当量)。
制备实施例1Weinreb 6-甲基烟酸甲酯 21.56g(0.143mol)N,O-二甲基羟胺 13.9g(0.229mol)四氢呋喃 150mL氯化异丙基镁(2.0M于THF中) 110mL(0.220mol)甲苯 180mL将6-甲基烟酸甲酯(21.56g)和N,O-二甲基羟胺(13.9g)在四氢呋喃(150mL)中的溶液冷却至-10℃。在2.5小时内添加氯化异丙基镁(110mL)。于5℃将该反应混合物倒入乙酸水溶液(10％(体积)，126mL)中。将甲苯(60mL)加入该混合物，然后将两层分开。用甲苯(2×60mL)萃取水层，并除去溶剂。通过过滤除去固体杂质，并将滤液浓缩，以得到淡橙色油状物的Weinreb酰胺PE-1(24.2g)。
制备实施例2格利雅反应 4-硫代甲苄基氯 566g(3.28mol)镁 191g(7.86mol)甲苯 9L四氢呋喃 0.545LWeinreb酰胺PE-1300g(1.66mol)在3至4小时内，装入镁(191g,7.86mol)、甲苯(4L)、4-硫代甲苄基氯(566g,3.28mol)和四氢呋喃(0.545L,6.73mol)的混合物。将Weinreb酰胺PE-1(300g,1.66mol)和甲苯(1.7L)装入另外一个烧瓶中，并冷却至-20℃；在30分钟内加入上面制备的格利雅溶液，并将该混合物老化1小时。通过添加50％的乙酸水溶液(0.5L)，猝灭该反应混合物。加入甲苯(1L)和水(1L)，并将两层分开。用甲苯(2×2L)萃取该水层；用稀盐酸(1×2L)萃取合并的有机萃取液。将乙酸乙酯加到该水层并用氨(0.6L)调pH。将各相分开，并用乙酸乙酯(2×1.25L)萃取该水层。在旋转式汽化器上浓缩合并的所述萃取液，以产生作为淡黄色固体的PE-2(326.5g)。
制备实施例3氧化 酮基硫化物PE-2270g(1.05mol)甲醇 2.70L钨酸钠6.0g(0.02mol)水5.20L硫酸(2N) 0.02L过氧化氢(30％)380mL(3.0mol)在55℃将酮基硫化物PE-2(270g,1.05mol)、硫酸(2N)(20mL)和甲醇(2.70L)的混合物加热。加入钨酸钠(6.0g,0.02mol)的水溶液，然后在1小时内加入过氧化氢(380mL)。加入水(3L)，并将该混合物冷却至周围温度，接着过滤。用水(2L)洗涤所述固体，并在氮气流下于真空中干燥，以产生作为无色固体的酮基砜PE-3(250.2g)。
实施例1 将氯乙酸(0.99kg,10.57mmol)加到二甲基甲酰胺(4.37kg,59.78mol)中，并将该混合物加热到75℃。在5小时的期间加入磷酰氯(3.36kg,21.91mol)。将该反应混合物老化3小时，然后冷却到周围温度。在＜9℃下，于2小时内将该反应混合物和氢氧化钠(19.7kg)同时加到水(12kg)、60％(重量)的六氟合磷氢酸(2.87kg,11.71mol)水溶液和4.7N氢氧化钠(2.3kg)的混合物中。用二甲基甲酰胺(0.36kg)洗涤该反应烧瓶，并加到猝灭。将该混合物老化40分钟，接着过滤。用水(8.6kg)洗涤该粗制的固体。通过加热到67℃，将该固体从水(10.8kg)和异丙醇(3.8kg)中重结晶。把该混合物冷却到4℃，然后过滤。用水/异丙醇(11kg,26∶1)洗涤该固体，并干燥，以产生作为黄色固体的该目标化合物1(2.28kg)。
实施例2 在低于15℃下，向化合物1-a(1.5kg,5.12mol)在THF(10L)中的悬浮液里加入于THF(5.38L,5.38mol)中的丁醇钾(617g,5.5mol)。添加化合物1(1.65kg,46mol)并将该反应混合物在周围温度老化。把该反应混合物转移到溶于THF(5L)中的乙酸溶液里，并搅拌该混合物1小时。添加浓氢氧化铵水溶液(4L)，并将该混合物回流下加热3小时。把该混合物冷却到22℃，并将两层分开。将有机层浓缩到3升并添加乙酸异丙酯(5L)。将所产生的溶液再次浓缩到3-4升，并添加乙酸异丙酯(19L)。用饱和碳酸氢钠(2×9.5L)和水(2×9.5L)洗涤该溶液，并浓缩至干且纯化，以提供作为固体的化合物2(1.65kg)。
实施例3 将氯乙酰氯(14.50g,0.112mol)加到二甲基甲酰胺(50mL)中，并将该混合物加热到75℃以产生一清亮的黄色溶液。以5mL/小时添加磷酰氯(18.9g,0.123mol)。将该反应混合物老化3小时，然后冷却到周围温度。在低于9℃下，于1小时内将该反应混合物与5N氢氧化钠(70mL)同时加到水(200mL)和六氟合磷氢酸钠(21g,0.125mol)的混合物中。用二甲基甲酰胺(2mL)洗涤该反应烧瓶，并加到猝灭。将该混合物老化40分钟，然后过滤。
用水(100mL)洗涤该粗制的固体。通过加热到70℃，将该固体从水(224mL)和异丙醇(56mL)中重结晶。把该混合物冷却至4℃，接着过滤。用水/异丙醇(100mL,20∶1)洗涤该固体，并干燥，以产生作为淡黄色固体的CDT-磷酸盐(26.8g)。
权利要求
1．合成式Ⅰ化合物的方法， 在该式中存在0-2个R基；每个R基、R’和R”独立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3个基团取代；Y为C或N；且m是0、1或2；所述方法包括在碱存在的情况下，将式Ⅱ的化合物和式Ⅲ的化合物反应，以产生式Ⅰ的化合物；所述式Ⅱ为 在该式中，从R2一直到R5，各自独立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基，且X-代表一合适的相反离子；所述式Ⅲ为 在该式中，R、R’和Y是如先前定义。
2．按照权利要求1的方法，其中，生产式Ⅰ’的化合物， 在式Ⅰ’中，R、R’和R”如最初所定义；所述方法包括在碱存在的情况下，将式Ⅱ的化合物和式Ⅲ’的化合物反应，以产生式Ⅰ’的化合物；所述式Ⅱ为 在该式中，从R2一直到R5，以及X-如先前所定义；所述式Ⅲ’为
3．按照权利要求1的方法，其中，存在一个R基，并且是C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳烷基、-S(O)m芳基、硝基或氰基。
4．按照权利要求3的方法，其中，存在一个R，且代表C1-10烷基。
5．按照权利要求4的方法，其中，存在一个代表甲基的R。
6．按照权利要求2的方法，其中，存在一个R，并表示如下连接的甲基
7．按照权利要求1的方法，其中Y代表N。
8．按照权利要求1的方法，其中R’代表用-S(O)mC1-6烷基取代的C6-10芳基。
9．按照权利要求8的方法，其中R’代表在4’位置用甲磺酰基取代的苯基。
10．按照权利要求1的方法，其中R”选自C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、硝基和氰基。
11．按照权利要求10的方法，其中R”为卤或C6-10芳基。
12．按照权利要求11的方法，其中R”代表卤。
13．按照权利要求12的方法，其中R”代表氯。
14．按照权利要求1的方法，其中，R2一直到R5代表C1-6烷基。
15．按照权利要求14的方法，其中，R2一直到R5代表甲基。
16．按照权利要求1的方法，其中，X-代表选自磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、锑酸盐、卤化物、苯甲酸盐和萘磺酸盐的一员。
17．按照权利要求16的方法，其中，X-代表选自六氟合磷氢酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲基磺酸盐(triflate)、乙酸盐、三氟乙酸盐、高氯酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐、六氟锑酸盐、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、苯甲酸盐和萘磺酸盐的一员。
18．按照权利要求17的方法，其中，X-代表六氟合磷氢酸盐。
19．按照权利要求17的方法，其中，X-代表卤化物。
20．按照权利要求19的方法，其中，所述卤化物为氯化物。
21．按照权利要求1的方法，其中，所述的碱选自氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸铯、锂的C1-6醇盐、钠的C1-6醇盐和钾的C1-6醇盐、氨化锂、氨化钠和氨化钾、以及氢化锂、氢化钠和氢化钾。
22．按照权利要求21的方法，其中，所述的碱选自异丙醇锂、叔丁醇钾、LHDMS、NaHMDS、LDA和NaH。
23．具有下面结构式的化合物 其中，从R2一直到R5，各自独立地代表C1-6烷基、芳基或芳烷基；R”独立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3个基团取代；并且X-代表一相反离子，选自六氟合磷氢酸盐、四氟硼酸盐、四苯硼酸盐和六氟锑酸盐。
24．按照权利要求23的、用结构式Ⅱ-a表示的化合物， 其中R”独立地代表C1-10烷基、C6-10芳基、芳烷基、卤、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和氰基；所述烷基和芳基、以及芳烷基、-S(O)mC1-6烷基、-S(O)m芳基、C1- 6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基和-S(O)mNHC1-6烷基的烷基和芳基部分可选地用选自C1-4烷基、芳基、卤、羟基、-S(O)mH、-S(O)mC1-6烷基、-CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、-S(O)mNH2、-S(O)mNHC1-6烷基、-S(O)mNHC(O)CF3和芳氧基的1至3个基团取代；并且X-代表一合适的阳离子。
25．按照权利要求24的化合物，其中R”代表卤。
26．按照权利要求25的化合物，其中，卤为氯。
27．按照权利要求24的化合物，其中X-代表六氟合磷氢酸盐。
全文摘要
本发明包括制备式(Ⅰ)化合物的方法,所述的式(Ⅰ)化合物可用于治疗环加氧酶－2介导的疾病。
文档编号A61K31/44GK1306425SQ99807550
公开日2001年8月1日 申请日期1999年4月20日 优先权日1998年4月24日
发明者E·G·科尔利, I·W·达维斯, R·D·拉森, P·J·普耶, K·罗森 申请人:麦克公司