专利名称：包含头孢克洛的缓释组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及包含头孢克洛的新型缓释组合物。
第4,713,247号美国专利公开了一种头孢克洛的长效制剂，其由日本的Shionogi＆Co.,Ltd.以L-KEFRAL为商品名进行销售。上述制剂是胶囊剂型的，其包括快速释放组分和缓释组分的混合物，这两种组分的比例为约4∶6，其中快速释放组分在胃液中释放头孢克洛，而缓释组分在肠道中溶解，由此可以每天给药2次。
第4,968,508号美国专利描述了一种用于缓释给药的制剂，其包括头孢克洛、亲水性聚合物和肠溶聚合物如丙烯酸聚合物。该制剂可从美国的Eli Lilly＆Co.,Ltd.以商品名Ceclor(CD)得到，其在由胃和小肠中通过时以恒定的速率释放头孢克洛。
虽然上述制剂可以缓释头孢克洛，但仍需要每天服用至少两次。另外，它们通常在肠道的下部释放大部分的活性成分，但在该部分肠道中头孢克洛不被吸收。
再者，因为常规缓释制剂仅是用于以恒定速率释放头孢克洛，以每天服用一次，但必须使用大量的头孢克洛，并因此由于过量的初始药物血清浓度导致非所希望的副作用。
因此，仍需要研制更有效的头孢克洛给药系统。
发明简述因此，本发明的主要目的是提供一种包含头孢克洛的新型缓释组合物。
根据本发明，所提供的缓释组合物以该组合物的重量计包含30-90重量％的头孢克洛、5-60重量％的水溶涨性(hydroswelling)聚合物和1-10重量％的盐，所述盐能够在胃液环境中释放二氧化碳气体。本发明提供的缓释制剂能够每天给药一次以及每天给药二次。
附图简述本发明的上述以及其他目的和特征通过以下结合附图的描述将变得更为明显，在附图中
图1是显示在分别给药本发明的制剂(◆)和市售头孢克洛胶囊(□)的狗中头孢克洛的浓度随时间的变化。
发明的详细描述本发明的组合物能够在胃液中以受控的方式在约24小时的时间内连续释放头孢克洛。该性能是由于组合使用水溶涨性聚合物基质和起泡剂而产生的，所述起泡剂在与酸性胃液接触时产生二氧化碳气体。也就是说，当本发明的组合物进入胃里时，其溶涨并由于发泡而变为漂浮性的。该溶涨并发泡的组合物然后漂浮在胃液的上层，并在此保持漂浮较长的时间，同时通过溶涨的水溶涨性聚合物基质稳定地释放头孢克洛。
在本发明之缓释组合物中的头孢克洛的量，以该组合物的重量计，为30-90重量％，优选60-90重量％。
本发明的组合物所包含的水溶涨性聚合物能够在胃环境中溶涨。可用于本发明中的代表性水溶涨性聚合物包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠以及它们的混合物，其中优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羧甲基纤维素钠。以本发明之缓释组合物的重量计，所述水溶涨性聚合物在组合物中的量为5-60重量％。通过调节该水溶涨性聚合物的量，本发明组合物中的头孢克洛在胃液中的释放速率也可得到调节。随着水溶涨性聚合物含量的增加，头孢克洛的释放速率下降。
本发明的组合物还包括碳酸盐或者碳酸氢盐，作为在与胃液接触时可产生二氧化碳气体的起泡剂。此等盐的例子是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、以及它们的混合物，其中优选为碳酸氢钠。以组合物的重量计，起泡剂的使用量为1-10重量％，优选为1-5重量％。使用过量的碳酸氢钠将产生过量的二氧化碳气体，由此可刺激胃，使制剂崩解，并失去缓释性质。
本发明的组合物还可包含有机酸如柠檬酸、酒石酸、马来酸以及它们的混合物，以组合物的总重量计，该有机酸的量为1-10重量％。有机酸可起到pH缓冲剂的作用。也就是说，有机酸可防止由于食物的摄入导致的pH暂时性升高。
本发明的组合物还可包含发泡缓冲剂如碳酸钙、碳酸镁以及它们的混合物，以组合物的总重量计，该缓冲剂的量为1-10重量％。发泡缓冲剂可以防止二氧化碳气体的过量产生。
本发明之包含头孢克洛的组合物可用常规方式配制成片剂或颗粒剂，如果需要，可加入其他的药物赋形剂和/或载体。药物学上可接受的赋形剂可包括微晶纤维素、果胶、藻酸钠、脱乙酰壳多糖、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、明胶、蔗糖、乳糖、甘露醇、乙基纤维素、硅酸铝镁、以及天然或者部分或全合成的亲水性胶等。
本发明之包含头孢克洛的制剂可根据以下所述的方法来制备。
首先，头孢克洛和水溶涨性聚合物以及起泡剂混合，然后用常规湿法将所得混合物制粒。将所得颗粒与润滑剂混合，接着将所得混合物用常规方法制成片剂。可用于本发明中的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅等。
优选的是，为使初始漂浮时间最小化，并由此以缓释方式由漂浮的制剂中释放头孢克洛，头孢克洛和赋形剂与一部分水溶涨性聚合物和起泡剂混合物，然后用常规湿法将该混合物制粒。接着使颗粒与剩余部分的水溶涨性聚合物和起泡剂混合，并添加润滑剂。最后将所得混合物制成片剂。
在该方法中，可在第一步中添加有机酸，而发泡缓冲剂可在两个步骤中添加。另外，以所用起泡剂的总重量计，颗粒中包含的起泡剂的量为10-90重量％，优选50-90重量％。
由此制得的本发明制剂能够在较长的时间内以受控的稳定方式释放头孢克洛，所述时间例如是20小时，而且可每日给药一次，以及根据释放速率每日给药二次。
以下实施例和实验是用于更具体地说明本发明，而不是对其范围的限制。实施例1使400g头孢克洛与20g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠、10g柠檬酸、10g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和2g胶体二氧化硅混合。使用140ml的70％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过。
将所得颗粒与60g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、5g碳酸氢钠和30g羧甲基纤维素钠混合。向其中加入1g胶体二氧化硅和3g硬脂酸镁，它们已预先通过40目筛网。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层，而且保持漂浮状态6小时。
根据韩国药典(Korean Pharmacopeia)中规定的溶出实验法Ⅱ测量头孢克洛由片剂中的溶出率，其条件是在37℃下将片剂加入至900ml的0.1N盐酸中。结果如表Ⅰ所示表Ⅰ
实施例2使393g头孢克洛与20g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠、10g柠檬酸和10g邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素混合。使用140ml的70％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过。
将所得颗粒与80g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、5g碳酸氢钠和25g微晶纤维素混合。向其中加入6g已预先由40目筛网中通过的硬脂酸镁。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层，而且保持漂浮状态6小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅱ所示。表Ⅱ
实施例3使393g头孢克洛与20g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸合。使用120ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含10g的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过。
将所得颗粒与70g羟丙基甲基纤维素、15g碳酸钙、15g碳酸氢钠和31g微晶纤维素混合。向其中加入已预先由40目筛网中通过的胶体二氧化硅3g和硬脂酸镁3g。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态6小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅲ所示。表Ⅲ
实施例4使400g头孢克洛与20g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠、10g柠檬酸和1g胶体二氧化硅混合。使用120ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含10g的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过。
将所得颗粒与70g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、5g碳酸氢钠和40g微晶纤维素混合。向其中加入已预先由40目筛网中通过的胶体二氧化硅2g和硬脂酸镁3g。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态5小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅳ所示。表Ⅳ
实施例5使393g头孢克洛与110g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用160ml的70％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含10g的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，在35℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与10g羟丙基甲基纤维素、2g碳酸氢钠和43g微晶纤维素混合。向其中加入已预先由40目筛网中通过的胶体二氧化硅3g和硬脂酸镁6g。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态10小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅴ所示。表Ⅴ
实施例6使393g头孢克洛与20g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用140ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含10g的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与60g羟丙基甲基纤维素、10g碳酸氢钠、20g碳酸钙和31g微晶纤维素混合。向其中加入已预先由40目筛网中通过的胶体二氧化硅3g和硬脂酸镁3g。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态6小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅵ所示。表Ⅵ
实施例7使393g头孢克洛与200g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用160ml的70％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含10g的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，在35℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与20g羟丙基甲基纤维素、2g碳酸氢钠和43g微晶纤维素混合。向其中加入已预先由40目筛网中通过的胶体二氧化硅3g和硬脂酸镁6g。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态10小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅶ所示。表Ⅶ
实施例8使393g头孢克洛与30g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用170ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含10g的乙基纤维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与80g羟丙基甲基纤维素、10g碳酸氢钠和20g碳酸钙、20g微晶纤维素、3g胶体二氧化硅和3g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态8小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅷ所示。表Ⅷ
实施例9使393g头孢克洛与55g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用190ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含30g的乙基纤维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与35g羟丙基甲基纤维素、10g碳酸氢钠、20g碳酸钙、20g微晶纤维素、3g胶体二氧化硅和3g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态12小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅸ所示。表Ⅸ
实施例10使393g头孢克洛与40g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用170ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含30g的乙基纤维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与50g羟丙基甲基纤维素、10g碳酸氢钠、20g碳酸钙、20g微晶纤维素、3g胶体二氧化硅和3g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态20小时。
如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅹ所示。表Ⅹ
实施例11使393g头孢克洛与110g羟丙基甲基纤维素、20g碳酸钙、10g碳酸氢钠和10g柠檬酸混合。使用210ml的95％乙醇使混合物成粒，该乙醇中包含20g的羟丙基甲基维素，在40℃下干燥该颗粒至水含量低于3％，然后由20目筛网中通过将所得颗粒与30g羟丙基甲基纤维素、10g碳酸氢钠、20g碳酸钙、20g微晶纤维素、3g胶体二氧化硅和3g硬脂酸镁混合。所得混合物使用常规的压片机压制成片剂。
将所得片剂加入至人工胃液中时，其漂浮在上层30秒，而且仍保持漂浮状态20小时。如实施例1所述测量头孢克洛的溶出率，结果如表Ⅺ所示。表Ⅺ
体内溶出实验在使用Beagle狗的体内实验中对比根据实施例4制备的片剂(头孢克洛含量375mg)和市售头孢克洛胶囊(Lilly Co.,头孢克洛含量375mg)。在与200ml水一起给药测试药物之前使狗禁食12小时。在给药后的0.5、1、2、3、4、6、8、10和12小时间隔处分别从每条狗采取血样1.5ml，然后在3000rpm下离心，并用甲醇萃取。用高效液相色谱测量血样中的头孢克洛浓度，结果如图1所示。
如图1所示，根据本发明制得的组合物(◆)在比市售头孢克洛胶囊(□)更长的时间内以更好的方式释放头孢克洛，这表明本发明的组合物比常规组合物在缓释性质方面更优异。
虽然已根据具体的实施方案描述了本发明，但应认识到，本领域技术人员还可对本发明进行各种的变化和改进，而它们也落在后附权利要求书所限定的范围内。
权利要求
1.一种缓释组合物，以该组合物的总重量计，其包含30-90重量％的头孢克洛、5-60重量％的水溶涨性聚合物和1-10重量％的盐，所述盐能够在胃环境中释放二氧化碳气体。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述盐选自于以下组中碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、以及它们的混合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述盐是碳酸氢钠。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述水溶涨性聚合物选自于以下组中羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、以及它们的混合物。
5.如权利要求1所述的组合物，其还包括选自于以下组中的有机酸柠檬酸、酒石酸、马来酸以及它们的混合物。
6.如权利要求1或5所述的组合物，其还包括选自于以下组中的发泡缓冲剂碳酸钙、碳酸镁以及它们的混合物。
7.一种药物制剂，其包括如权利要求1所述的组合物和药物学上可接受的赋形剂和/或载体。
全文摘要
本发明涉及一种组合物,以该组合物的总重量计,其包含30—90重量%的头孢克洛、5—60重量%的水溶涨性聚合物和1—10重量%的盐。该组合物能够在20小时的时间内以稳定缓释的方式释放头孢克洛。
文档编号A61K33/00GK1303291SQ99806823
公开日2001年7月11日 申请日期1999年4月1日 优先权日1998年4月1日
发明者金贤洙, 朴映准 申请人:株式会社柳韩洋行