专利名称：一种治疗记忆障碍和老年痴呆的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种治疗记忆障碍和老年痴呆的药物组合物，特别是用于鼻腔给药的含有石杉碱及其类似物的药物组合物及其制备方法。
随着世界老龄化现象的日益严重，良性记忆障碍，脑器质记忆障碍与痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)成为老年性常见疾病，越来越严重地危害人们的身体健康，也带来严峻的社会问题。现有研究表明，本病可能因脑神经递质乙酰胆碱(Ach)水平降低而使(Ach)神经传导损伤，导致胆碱能系统功能衰竭，从而出现记忆障碍等痴呆症状。以可逆性AchE抑制剂通过抑制AchE对Ach的降解，从而提高脑中Ach的水平，临床上治疗老年痴呆已获得较好的效果。有关的研究报道，以毒扁豆碱，他克林(tacrine)，E2020和石杉碱甲等较为详细，毒扁豆碱具有严重的毒副反应，他克林也有比较严重的肝脏毒性，这使它们在使用上受到限制。而石杉碱甲对脑内AchE具有高效选择性，对身体其它部位的AchE无作用；而且与他克林和E2020不同，石杉碱甲不结合中枢神经系统能引起副作用的受体，如蕈毒碱M1受体，M2受体，这种高选择性使石杉碱甲对老年痴呆及单纯记忆障碍均有显著疗效，而且副作用很少，一般可自行缓解(中国药理学报，12(3)，250—252，1991〕。
王月娥等报道了的石杉碱甲注射剂的药效学(中国药理学报，1986，7110—3)；中国专利CN94103416中公开了石杉碱甲的口服组合物。但因治疗记忆障碍和老年痴呆药物的用药周期较长，长期注射给患者带来很大不便，而长久口服对患者肝功能会有不利的影响。中国专利CN95111588公开了一种石杉碱透皮吸收贴片，以提高给药的方便程度，但由于本领域周知的原因，该种给药方式生物度低。所以如何既保证其生物利用度，又方便患者长期给药，减轻其副作用，是一个新的课题。
因此，本发明的目的是提供一种含有石杉碱或其类似物，或它们与酸形成的药物可接受的盐作为活性成分的的药物组合物，该组合物适于通过鼻腔给药，能保证石杉碱甲的生物利用度，使用方便，对人体鼻纤毛运动影响较小。
本发明还提供上述组合物的制备方法。
本发明的药物组合物适用于治疗重症肌无力，阿尔茨海默病(AD)，老年痴呆和良性记忆障碍，脑器质性记忆障碍等，也用于预防上述病症。
本发明所指的石杉碱及其类似物，具有以下结构式(式一)
式中R1，R2，R3可分别是H或含1—7个碳原子的低级烷基。
本发明的药学可接受的盐可以是式一的化合物和有机酸，例如柠檬酸、草酸、马来酸、酒石酸、安息香酸、醋酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸等，也可以是无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，硝酸等形成的盐。
优选的式一的化合物为石杉碱甲或石杉碱乙。
本发明的药物组合物除了活性成分外还含有药物可接受的载体，如环糊精和／或其它糖类和／或糖醇和／或芳香剂和／或选自淀粉、聚丙烯酸、卡波姆(Carbomer)、聚乙烯醇、甲基纤维素及其衍生物中的一种。
“环糊精”指的是由6～12个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖，如α—，β—，γ—环糊精及其衍生物，优选地是甲基化的β—环糊精及其衍生物。在处方中，环糊精起稳定剂、增溶剂、吸收促进剂的作用。其它糖类指的是二糖类，例如乳糖、麦芽糖、蔗糖，也指多糖，例如葡聚糖，平均分子量介于10，000到100，000，最好为40，000到70，000。“糖醇”指的是甘露糖醇和山梨糖醇。芳香剂是对人的嗅觉有良好的刺激作用，具有芳香气味的物质，如薄荷油、薄荷脑、冰片(龙脑)、樟脑、麝香酮等。传统医学认为它们具有“芳香开窍、提神醒脑，无经不达”的作用；现代医学证明它们能够促进透皮吸收。在本药物组合物中，它们可起到芳香调味，促进吸收的作用，其用量约为0．001至0．5％w／w之间。淀粉指的是可降解淀粉。甲基纤维素及其衍生物指的是甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。卡波姆系指丙烯酸—烯丙基蔗糖共聚物，最好为卡波姆934，分子量为3×106左右。
本发明的组合物可任选地使用其它本领域可常规使用的赋形剂，例如防腐剂，如苯扎氯铵、新洁尔灭、苯乙醇等；缓冲剂为磷酸盐缓冲液等；等渗调节剂如氯化钠等；PH调节剂以及增粘剂、抗氧剂、助溶剂、表面活性剂、胶粘剂、乳化剂等。其用量和添加方式，可按本领域常规技术来实施。
本药物组合物可以是药学上能接受的能通过鼻腔给药的任何形式，如可以为液体(如乳剂、溶液、混悬液、粘性液)、固体(如粉末、微球)、半固体(如凝胶剂)形式。本药物组合物可以通过任何适合于鼻腔给药的装置如利用滴管、吸管、喷雾器、或海绵球等给药。还可以利用气雾剂给药，抛射剂可选用如合氯氟烃(CFC)、含氢氟烃(HFC)、二氧化碳或其它合适气体。
制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。
特别要说明的是，粉末制剂显示出高的生物利用度和优良的稳定性，而且粉末制剂中不加防腐剂，防腐剂会对鼻腔纤毛运动产生危害。
本发明药物组合物的制备可采用药学领域公知的方法。如制剂过程的溶液，可以单独用水，例如蒸馏水或纯水，或用乙醇制备，也可用水和生理可接受的其他溶剂，例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇如PEG400的混合溶剂制备。
粉末制剂的制备方法是，首先制备含活性成分和赋形剂的溶液，然后通过冷冻干燥或其他方式如喷雾干燥挥发掉溶剂，然后以本领域常规技术将其粉碎至所需粒度的粉末。最后，用适当孔径的筛子过筛，得到颗粒直径小于100μm，优选地介于50至100μm的颗粒。
本发明的药物组合物的pH值应在4—7范围内，优选地为5—7，最优选地为5．5～6．5。
本发明的药物组合物，如是液体、半固体形式，给药剂量通常是每个鼻孔每次0．05ml至0．15ml，最好是每个鼻孔O．1ml。如为粉末形式，剂量通常介于1mg至15mg，最好是每个鼻孔5—10mg。动物实验表明，石杉碱甲在静脉和鼻腔给药后t1／2α分别为6．6min与7．4min，t1／2β分别为150±53．0和180±50．0min，鼻腔用药的生物利用度约为98．3％。可见石杉碱甲经鼻腔给药后，发挥作用快，而且能保证其生物利用度。
所以，本发明的药物组合物优点是通过鼻腔给药，可以克服血脑屏障，使药物直接输送至脑部病灶处。此外，由于鼻粘膜毛细血管丰富，药物吸收迅速，并直接进入体循环，无肝脏首过效应，其生物利用度一般较高，可接近或超过注射方式，因而给药剂量要小。
因此，本发明的鼻腔给药组合物，具有使用方便，适合长期给药，生物利用度高等特点。
下述非限制性实施例进一步说明本发明，实施例中的制备方法为本领域中通用的制备方法。
实施例1石杉碱甲液体A配方石杉碱甲 30mg2，6—二甲基—β—环糊精 2．5g薄荷脑 0．010g苯扎氯铵 0．010gEDTA-Na0．010g山梨糖醇 2．0g蒸馏水100ml每100ml溶液含石杉碱甲30mg
实施例2石杉碱乙液体A配方石杉碱 150mg2，6—二甲基—β—环糊精 2．50g薄荷脑 0．010g苯扎氯铵0．010gEDTA-Na 0．010g山梨糖醇2．0g蒸馏水 100ml每100ml溶液含石杉碱乙150mg实施例3石杉碱甲凝胶A配方石杉碱甲 30mg2，6—二甲基—β—环糊精 1．50g苯扎氯铵 0．01gEDTA—Na 0．1g山梨糖醇 5g羟丙基甲基纤维素 1．5g纯水 100ml每100ml凝胶含石杉碱甲30mg实施例4石杉碱甲凝胶B配方石杉碱甲30mgβ—环糊精1．50g聚乙烯醇 4g苯扎氯铵 0．01g蒸馏水100ml每100ml凝胶含石杉碱甲30mg实施例5石杉碱乙凝胶A配方石杉碱乙 150mg卡波姆934 1．50g三乙醇胺 1．0g薄荷脑 0．01g蒸馏水 100ml每100ml凝胶含石杉碱乙150mg实施例6粉末A配方石杉碱甲30mg2，6二甲基—β—环糊精 4．4g甘露糖醇5．57g每10g粉末含石杉碱甲0．030g实施例7粉末B配方石杉碱甲30mg葡聚糖(平均分子量70，000) 9．97g每10g粉末含石杉碱甲30mg实施例8粉末C配方石杉碱甲 30mgβ—环糊精 0．5g乳糖 9．47g每10g粉末含石杉碱甲30mg实施例9粉末D配方石杉碱甲 30mg冰片 0．10g蔗糖 9．87g每10g粉末含石杉碱甲30mg实施例10微球配方石杉碱甲 30mg可降解淀粉10．0g加蒸馏水至100ml冷冻干燥每10g淀粉微球含石杉碱甲30mg
权利要求
1.一种用于鼻腔给药治疗记忆障碍症和老年性痴呆症的药物组合物，含有下列结构式的石杉碱或其类似物和／或其药物可接受的盐与药物可接受的载体
式中R1、R2、R3可分别是H或含1—7个碳原子的低级烷基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述的石杉碱为石杉碱甲或石杉碱乙。
3.如权利要求1所述的药物组合物，所述的石杉碱为石杉碱甲。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其制剂为干粉鼻喷制剂。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其制剂为滴鼻液体制剂。
6.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物可接受的载体为环糊精或其衍生物和／或其它糖类和／或糖醇和／或芳香剂和／或选自淀粉、聚丙烯酸、卡波姆、聚乙烯醇、甲基纤维素或其衍生物。
7.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将活性成分和药物可接受的载体相配制。
8.如权利要求1所述的药物组合物，是用作鼻腔给药治疗记忆障碍症和老年性痴呆症的药物。
全文摘要
一种适合鼻腔给药的药物组合物及其制备方法,用于治疗智力障碍和老年性痴呆症,该药物组合物含有石杉碱或其类似物或含有石杉碱或其类似物的药物可接受的盐以及药物可接受的载体。该药物组合物使用方便、生物利用度高、副作用小。
文档编号A61K31/44GK1279065SQ9910945
公开日2001年1月10日 申请日期1999年7月6日 优先权日1999年7月6日
发明者张其玖 申请人:青岛科达生物工程有限公司