用作速激肽受体拮抗剂的2－酰基氨基丙胺化合物的利记博彩app

专利名称：用作速激肽受体拮抗剂的2－酰基氨基丙胺化合物的利记博彩app
背景技术：
速激肽是一族具有共同的酰胺化的羧基末端序列的肽。P物质是该家族中第一个被分离出来的肽，其纯化及其一级序列的确定直到20世纪70年代才完成。
1983至1984年间，许多研究小组报道了两种新型哺乳动物速激肽的分离，现称其为神经激肽A(也称为K物质、神经调节肽L和神经激肽α)和神经激肽B(也称为神经调节肽K和神经激肽β)。关于这些发现的综述参见，J.E.Maggio，肽(Peptides)，6(第3补编)237-243(1985)。
速激肽广泛分布于中枢和外周神经系统，由神经释放并产生多种生物学作用，大多数情况下，所述生物学作用取决于靶细胞膜上表达的特定受体的激活。速激肽还可以由多种非神经组织产生。
哺乳动物速激肽P物质、神经激肽A和神经激肽B通过三种主要的受体亚型产生作用，所述受体亚型分别被指定为NK-1、NK-2和NK-3。这些受体存在于各种器官中。
据信P物质与疼痛感觉的神经传递有关，包括与偏头痛和关节炎有关的疼痛。这些肽还与胃肠障碍以及胃肠道疾病如炎症性肠疾病有关。速激肽还与多种其它疾病有关，以下将就此进行讨论。
速激肽在介导疼痛或伤害性知觉、特别是偏头痛的感觉和传递中起重要作用。参见，例如S.L.Shepheard等，英国药理学杂志(BritishJournal of Pharmacology)，10811-20(1993)；S.M.Moussaoui等，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，238421-424(1993)；和W.S.Lee等，英国药理学杂志，112920-924(1994)。
由于多种临床疾病均与速激肽过量有关，因此开发速激肽受体拮抗剂将有助于控制这些临床病症。最早的速激肽受体拮抗剂是肽衍生物。但由于其代谢不稳定性，已证实这些拮抗剂的药物应用非常有限。
近期的公开文献描述了新型的非肽类速激肽受体拮抗剂，这些受体拮抗剂通常比早期的速激肽受体拮抗剂具有更大的口服生物利用度和代谢稳定性。该新型非肽类速激肽受体拮抗剂的例子可以参见美国专利5,491,140(1996年2月13日授权)；美国专利5,328,927(1994年6月12日授权)；美国专利5,360,820(1994年11月1日授权)；美国专利5,344,830(1994年9月6日授权)；美国专利5,331,089(1994年7月19日授权)；欧洲专利公开号591,040 A1(1994年4月6日公开)；PCT公开号WO94/01402(1994年1月20日公开)；PCT公开号WO94/04494(1994年3月3日公开)；PCT公开号WO93/011609(1994年1月21日公开)；加拿大专利申请2154116(1996年1月23日公开)；欧洲专利申请693,489(1996年1月24日公开)和加拿大专利申请2151116(1995年12月11日公开)。
美国专利5,530,009(1996年6月25日授权)记载了用于治疗与速激肽过量有关之疾病的1，2-二酰基氨基丙烷。该专利还教导了该化合物的制备方法。
实质上，本发明提供了一类与美国专利5,530,009中的化合物相似的强效非肽类速激肽受体拮抗剂。由于本发明的化合物是非肽类的，因此本发明化合物没有已知的肽类速激肽受体拮抗剂所存在的代谢不稳定性的缺点。
发明概述本发明提供式I的新化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；
R5、R6和R7彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3是氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n是1-6；D是-S(O)m-、-NH-或-O-m是0、1或2；和R8是单环或二环的碳环或杂环基团，该基团选择性地被一个或多个选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的基团所取代。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗与速激肽过量有关之病症的方法，该方法包括向所需哺乳动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明还提供含有式I化合物或其可药用盐或溶剂化物作为活性成分并且含有一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
发明详述若无另外说明，本发明实施例中所用的术语和缩写具有其常用的含义。例如，“℃”指摄氏度；“N”指当量或当量浓度；“mol”指摩尔；“mmol”指毫摩尔；“g”指克；“kg”指千克；“L”指升；“ml”指毫升；“M”指摩尔或摩尔浓度；“MS”指质谱；“NMR”指核磁共振谱。
“C1-C6烷氧基”是指与氧原子连接的含1-6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C4烷氧基”和“C1-C3烷氧基”均包括在术语“C1-C6烷氧基”定义的范围内。
本文所用术语“C1-C12烷基”是指1-12个碳原子的直链或支链一价饱和脂肪族链，包括但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”均包括在术语“C1-C12烷基”定义的范围内。
“C2-C7链烷酰氧基”是指连接在通过氧原子相连的羰基上的1-6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C2-C7链烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、3-甲基戊酰氧基等。
“C3-C8环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和烃环结构。典型的C3-C8环烷基包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
“C1-C6烷硫基”是指连接在硫原子上的1-6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。
“C1-C12亚烷基”是指1-12个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪族链，包括但不仅限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚己基、亚辛基、3-甲基亚辛基、亚癸基。术语“C1-C6亚烷基”包括在术语“C1-C12亚烷基”的范围内。
“C1-C10烷基氨基”是指式-NH(C1-C10烷基)的基团，其中1-10个碳原子的链连接在氨基上。典型的C1-C4烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁氨基、仲丁基氨基等。
“C1-C6烷基氨基”是指连接在氨基上的1-6个碳原子的直链或支链烷基氨基链。典型的C1-C6烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁氨基、仲丁基氨基等。“C1-C6烷基氨基”包括术语“C1-C4烷基氨基”。
“C2-C6链烷酰基”是指连接在羰基上的1-5个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C2-C6链烷酰基包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C2-C7烷氧羰基”是指连接在羰基上的1-6个碳原子的直链或支链烷氧基链。典型的C2-C7烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等。
本文所用术语“氨基甲酰基”是指具有如下结构式的基团
或
本文所用术语“C2-C7烷基氨基甲酰基”是指与以上定义的氨基甲酰基连接的1-6个碳原子的直链或支链的链。该基团具有如下结构式
本文所用术语“卤代甲酸酯”是指卤代甲酸的酯，该化合物具有如下结构式
其中X是卤素和Rd是C1-C6烷基。优选的卤代甲酸酯是溴代甲酸酯和氯代甲酸酯。特别优选氯代甲酸酯。特别优选其中Rd是C3-C6烷基的卤代甲酸酯。首选氯甲酸异丁酯。
本发明方法制得的化合物含有不对称中心。由于该手性中心的存在，本发明制得的化合物可以以外消旋体、对映体混合物和单独的对映体以及非对映体和非对映体混合物的形式存在。
本文所用术语“R”和“S”与有机化学中常用的相同，用来表明手性中心的具体构型。术语“R”(rectus，右)是指沿着指向优先次序最低的基团的键的方向观察时，基团优先次序之间的关系(从最优先到倒数第二优先)呈顺时针的手性中心的构型。术语“S”(sinister，左)是指沿着指向优先次序最低的基团的键的方向观察时，基团优先次序之间的关系(从最优先到倒数第二优先)呈逆时针的手性中心的构型。基团的优先次序是基于它们的原子序数(序数越大的原子越优先)。次序的部分排列以及立体化学的讨论参见有机化合物的命名原理和实践，(J.H.Fletcher等编，1974)，103-120页。
除了(R)-(S)系统外，本申请中还使用较老的D-L系统来表明绝对构型，特别是对于氨基酸。在该系统中，将Fischer投影式取向为使主链的1号碳原子位于顶部。前缀“D”用来表示其中的功能基(决定基团)位于手性中心碳原子右侧的异构体的绝对构型，“L”用来表示其中的功能基(决定基团)位于手性中心碳原子左侧的异构体的绝对构型。
本说明书中所用术语“氨基保护基”是指常用来封闭或保护氨基功能基而化合物上的其它功能基可以进行反应的氨基取代基。所述氨基保护基的例子包括甲酰基、三苯甲基(本文缩写为“Tr”)、邻苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基和尿烷型的封锁基团如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、叔丁氧羰基(本文缩写为“BoC”)、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)-丙-2-基氧羰基、环戊氧羰基、1-甲基环戊氧羰基、环己氧羰基、1-甲基环己氧羰基、2-甲基环己氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)-乙氧羰基、2-(甲磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯膦基)乙氧羰基、芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基、2-硝基苯基次磺酰基、二苯基膦氧化物等氨基保护基。所用氨基保护基的种类通常并不重要，只要衍生化的氨基在随后进行的对于中间体分子其它位置上的反应条件下稳定并且可以在需要的时候被选择性地除去而不会破坏分子的其它部分(包括其它的氨基保护基)即可。优选的氨基保护基是三苯甲基、叔丁氧羰基(t-BOC)、烯丙氧羰基和苄氧羰基。以上术语所定义基团的其它例子可以参见E.Haslam，“有机化学中的保护基”，(J.G.W.McOmie编，1973)，第2章；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，(1991)，第7章。
本说明书中所用术语“羧基保护基”是指常用来封锁或保护羧基功能基而化合物上的其它功能基可以进行反应的羧基取代基。所述羧基保护基的例子包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、2-(二正丁基甲基硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。优选的羧基保护基是烯丙基、苄基和叔丁基。这些基团的其它例子可以参见E.Haslam，出处同上，第5章；T.W.Greene等，出处同上，第5章。
本文所用术语“羟基保护基”是指常用来封锁或保护羟基功能基而化合物上的其它功能基可以进行反应的羟基取代基。所述羟基保护基的例子包括甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、C1-C6烷基、2，6-二甲基苄基、邻硝基苄基、4-吡啶甲基、二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、乙酰丙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯、二甲基磺酸酯、二甲基氧膦基、异丁酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)和四氢吡喃基。这些基团的其它例子可以参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，(1991)，第3章。
本文所用术语“离去基”是指在亲核取代反应中可被亲核试剂进攻而从碳原子上置换掉的基团。本申请中所用术语“离去基”包括但不仅限于活化基团。
本文所用术语“活化基团”是指这样一种离去基团，当它与其连接的羰基(-C＝O)在一起时，比不存在该基团时(例如游离酸)更容易发生酰化反应。所述活化基团是本领域技术人员熟知的，可以是例如琥珀酰亚氨基氧基、邻苯二甲酰亚氨基氧基、苯并三唑基氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、叠氮基或-O-CO-(C4-C7烷基)。
如上所述，本发明包括式I所定义化合物的可药用盐。本发明的化合物可以带有具有足够酸性、足够碱性的基团或同时带有两种功能基，因此可与各种有机和无机碱、无机和有机酸反应形成可药用盐。
本文所用术语“可药用盐”是指对生物体基本无毒的上述化合物的盐。典型的可药用盐包括通过将本发明化合物与可药用无机或有机酸或有机或无机碱反应制得的盐。所述的盐称为酸加成盐和碱加成盐。
常用来形成酸加成盐的酸是无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。所述可药用盐的例子是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐以及与马来酸和甲磺酸等有机酸形成的盐。
氨基的盐还包括其中的氨基氮带有适宜有机基团如烷基、链烯基、链炔基或芳烷基的季铵盐。
碱加成盐包括从无机碱如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐。可用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐的形式。
应当理解，构成本发明盐的一部分的具体抗衡离子通常并不重要，只要该盐作为一个整体是可药用的并且所述抗衡离子不会对盐整体的性质有不利影响即可。
本发明还包括式I化合物的可药用溶剂化物。许多式I化合物可与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合形成可药用溶剂化物如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物和乙腈化物。
本发明还包括式I化合物的可药用前药。前药是经化学修饰的药物，该药物在其作用位点可能无生物学活性，但可被一种或多种酶或其它体内过程降解或修饰成生物活性的母体形式。该前药应具有与母体药物不同的药物动力学特征，使其更容易通过粘膜上皮吸收，成盐或溶解性更好，或系统稳定性改善(例如血浆半衰期增加)。
通常，所述的化学修饰包括1)可被酯酶或脂酶裂解的酯或酰胺衍生物；2)可被特异性或非特异性蛋白酶识别的肽；3)可通过膜对前药形式或经修饰的前药形式的选择作用聚集在作用位点的衍生物；或以上1-3的任意组合。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法记载于，例如H，Bundgaard，前药设计，(1985)。
式I化合物通常通过将式II化合物
与适宜取代的羧酸、酸酐或酰卤在典型的肽偶联剂如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下反应进行制备。吸附在聚合物上的EDC(四面体通讯(Tetrahedron Letters)，34(48)7685(1993))是已知的并且非常适用于制备本发明的化合物。当使用与聚合物结合的试剂时，从反应液中分离产物可以大大简化，仅需将反应混合物过滤然后将滤液减压浓缩即可。如需要，这些反应的产物可以通过色谱法或用适宜的溶剂重结晶进行纯化。
制备其中D是-O-的式I化合物的另一种优选方法是通过将式III化合物
其中X是离去基，优选卤素，首选溴，与适宜取代的苯酚、萘酚等进行反应。
到目前为止，合成式II和式III中间体的首选方法如以下反应方案I中所述。该合成方法的许多步骤记载于PCT申请WO95/14017(1995年5月26日公开)；欧洲专利申请公开号693,489(1996年1月24日公开)；美国专利5,530,009(1996年6月25日授权)，这些专利申请的全部内容引入本文作为参考。
反应方案I
其中“Tr”表示三苯甲基，“NMM”表示N-甲基吗啉。
反应方案I(续)
在制备式II和式III中间体的另一种方法中，可以按照美国专利申请60/021,849(1996年7月16申请)的教导将步骤a)和b)合并。在该方法中，下式的化合物
通过将下式化合物
与二(三甲基硅烷基)胺在乙腈中反应，然后在乙腈的存在下加入三苯甲基氯、N-甲基吗啉和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，然后加入2-甲氧基苄基胺进行制备。
最终发现的对于步骤合并非常重要的因素是步骤a)中，在加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)以形成酯之前将式A化合物脱甲硅基化。在步骤(a)中，脱甲硅基化反应通过在分离前加入过量的水来完成，所加入的水也会溶解所存在的各种盐。当以合并的化学方法将式A化合物脱甲硅基化时，化学计量学便非常重要。必需考虑到最初将D-色氨酸硅烷基化时使用的过量HMDS的存在。简单地加入相对于D-色氨酸的化学计量量的甲醇(或水)不能使随后的酯化反应进行。还必需加入甲醇以中和所有剩余的未反应的HMDS。但是，过量的甲醇将会消耗CDMT并阻止酯化反应进行完全。当式A化合物的脱甲硅基化以及过量HMDS的分解完全后，步骤b)的化学反应便能按照所预期的进行并以很好的收率得到高质量的所需中间体。
在上述方法中，用本领域熟知的方法将中间体酰胺还原成胺。所述还原反应可以用氢化锂铝进行，也可以用多种其它不同的氢化铝试剂进行。该还原反应中特别优选的试剂是RED-AL，它是3.4M二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝的甲苯溶液的商标名。或者，可通过催化氢化将酰胺还原，但该方法通常需要高温和高压。将硼氢化钠与其它试剂联用也可用于还原酰胺。硼烷配合物如硼烷二甲基硫醚配合物特别适用于该还原反应。
仲胺的酰化反应可以通过有机化学领域技术人员常用的各种技术中的任意一种来进行。其中的一种反应方案是使用酸酐如乙酸酐的取代反应。另一种常用的酰化仲胺的反应方案是使用羧酸，优选与活化剂一起使用。氨基脱烷氧基化类型的反应使用酯来酰化胺。活化酯是非常有效的酰化试剂，其活性被减弱以增强选择性。一种优选的活化酯是对硝基苯基酯如乙酸对硝基苯酯。
伯胺可以用酰胺来酰化，所进行的反应基本上是一个置换反应。该反应通常用胺的盐来进行。通常向该反应中加入三氟化硼(通常是三氟化硼乙醚配合物的形式)以与离去的氨形成配合物。
一个附加的步骤是仲胺的取代反应。对于大部分式I化合物，该取代反应是烷基化、酰化或磺化反应之一。该取代反应通常用公认的方法来完成。通常，烷基化反应可以用烷基卤化物等和公知的还原烷基化反应用醛或酮来完成。以上讨论的许多酰化反应方法也可以有效地酰化仲胺。可以用烷基磺酰氯和芳基磺酰氯来磺化仲胺。
在许多情况下，合成式II和式III化合物的最后步骤是除去氨基或羧基保护基。该方法根据所用保护基的类型以及化合物中其它部分的相对不稳定性而改变，这些方法在许多标准参考书如T.W.Greene等，有机合成中的保护基(1991)中有详细描述。
以下实施例和制备例进一步描述了本发明的化合物及其合成方法。这些实施例并非想要在任何方面限定本发明的范围。所有实验均在干燥氮气或氩气的正压下进行。所有溶剂和试剂均从商业途径购得并直接使用，除非另有说明。无水四氢呋喃(THF)通过在临用前从钠或二苯酮羰自由基钠中蒸馏得到。
质子核磁共振(1H NMR)谱在GE QE-300波谱仪(300.15MHz)、Bruker AM-500波谱仪(500MHz)或Bruker AC-200P波谱仪(200MHz)上得到(若无另外说明，本文所用术语“NMR”是指质子核磁共振)。游离原子轰击质谱(FAB)在VG ZAB-2SE仪器上进行测定。场吸收质谱(FDMS)用VG 70SE或Varian MAT 731仪器进行测定。
旋光度用Perkin-Elmer 241旋光计测定。在Waters Prep 500 LC上的色谱分离通常用文中给定的溶剂的线性梯度进行，除非另有说明。
通常用薄层色谱(TLC)监测反应完成。薄层色谱用E.MerckKieselgel 60 F254板(5cm×10cm，0.25mm厚)进行。用UV和化学检测(将板浸在钼酸铵铈溶液[75g钼酸铵和4g硫酸铈(IV)的500ml 10％硫酸水溶液]中然后在热板上加热)结合来观察斑点。制备性离心薄层色谱用Analtech硅胶GF转鼓在Harrison Model 7924A Chromatotron上进行。
阳离子交换色谱用Dowex50×8-100离子交换树脂进行。阴离子交换色谱用Bio-Rad AG1-X8阴离子交换树脂(乙酸盐型转变成氢氧化物型)。快速色谱按照Still等，有机化学杂志(Journal of OrganicChemistry)，432923(1978)的描述进行。
旋光度在钠D线(354nm)下测定。碳、氢和氮的元素分析在ControlEquipment Corporation 440 Elememtal Analyzer上进行，或由Universidad Complutense Analytical Centre(Facultad de Farmacia，Madrid，Spain)进行测定。熔点用敞口玻璃毛细管在Thomas Hoover毛细管熔点仪或Büchi熔点仪上测定，熔点未校正。
下述方法提供以上反应方案中所描述的制备式I化合物的说明性方法。在以下整个方法和实施例中，术语“NMR”、“IR”和“UV”分别表示质子核磁共振、红外和紫外光谱，并且与所需的标题产物相一致。
制备例1(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺的制备。
在50加仑的搪瓷玻璃反应器中，将L-色氨酸(4.50kg，22.0mol)于20℃下加入到乙腈(30L，6.7vol)中。反应器通至含水涤气器中，以除去在甲硅烷基化反应中所生成氨以及在三苯甲基化反应和酯化反应中所生成的HCl。将二(三甲基硅烷基)胺(HMDS，5.81L，27.5mol，1.25当量)在重力作用下从塑料坛转移到L-色氨酸浆液中。将塑料坛用乙腈(0.5L)冲洗。将浆液加热至55℃并搅拌至反应完成。当浆液完全转变成溶液时表明反应完成。反应需要约2小时，在反应结束时，反应液呈透明黄色。
将三苯甲基氯(6.45kg，23.1mol，1.05当量)在乙腈(30L，6.7vol)中形成浆液并于47℃下通过抽真空(325mm Hg)转移至反应器中。
将N-甲基吗啉(5.38L，48.9mol，2.20当量)也在此时转移至反应器中。将反应浆液加热至55℃并保持该温度直至反应结束(通过高效液相色谱分析确定)。反应时间约为2.5小时。
将反应器与涤气器分离并冷却至35-40℃。向反应器中加入甲醇(2.29L，56.5mol，2.55当量)，然后将混合物冷却至25℃。向反应器中于25℃下加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT，4.14kg，23.61mol，1.07当量)和乙腈(28L，6.2vol)。将反应器再次通至涤气器。将反应浆液室温搅拌至反应结束。通过高效液相色谱分析确定反应终点。反应时间约为2小时。反应后将反应器与涤气器分离。
将2-甲氧基苄胺(3.11L，23.8mol，1.08当量)通过重力从塑料坛加至反应器中。加入2-甲氧基苄胺后浆液变稠。将反应浆液加热至35℃并搅拌至反应结束(通过高效液相色谱分析确定)。反应时间为2.5小时。
将水(45Kg，10vol)预先称重至另一个50加仑的搪瓷玻璃塔中。将水在约45分钟内用压力转移至反应混合物浆液中。将形成的黄色浆液在2小时内冷却至0-5℃并搅拌过夜。
将标题中间体通过垂直吊篮离心分离的方法用3微米聚乙烯多丝(multiple filament)分离袋进行分离。在离心过程中，负载速度通常在900-1050转/分钟之间，洗涤速度为900-1500转/分钟，自转速为1500-2300转/分钟。
然后将标题中间体通过旋转真空干燥进行干燥。收率86.4％，异构体纯度为99.6％。
制备例2羰基的还原(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备。
氮气氛下，将溶于无水四氢呋喃(400ml)的RED-AL[3.4M二(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝的甲苯溶液](535ml，1.819mol)用加液漏斗缓慢加至回流中的以上制得的酰化产物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯甲基氨基)丙酰胺(228.6g，0.404mol)的无水四氢呋喃(1.0L)溶液中。反应混合物变为紫色溶液。至少20小时后，缓慢加入过量的饱和Rochelle’s盐溶液(酒石酸钾钠四水合物)终止反应。分出有机层，用盐水洗涤(2次)，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上浓缩成油。该产物不经进一步的纯化直接用于下一步骤。
制备例3仲胺的酰化(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷的制备。
氮气氛及0℃下，向搅拌中的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷(0.404mol)的无水四氢呋喃(1.2L)溶液中加入三乙胺(66.5ml，0.477mol)和乙酸酐(45.0ml，0.477mol)。4小时后，将混合物在旋转蒸发仪上浓缩，重新溶解于二氯甲烷和乙酸乙酯中，用水(2次)和盐水(2次)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在旋转蒸发仪上浓缩成固体。将得到的固体溶于氯仿并上到硅胶60(230-400目)上，用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱。然后将产物用乙酸乙酯/己烷混合物结晶。将得到的产物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷分3批结晶并分离得到208.97g(87％收率)分析纯的物质。元素分析C40H39N3O2理论值 C，80.91； H，6.62； N，7.08实测值 C，81.00； H，6.69； N，6.94制备例4脱保护
(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐的制备。
将搅拌下的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯甲基氨基)丙烷在两体积二氯甲烷中的溶液冷却至40℃到-50℃之间。加入无水氯化氢气体，加入的速度为使反应混合物的温度不超过0℃。将反应混合物在0-10℃下搅拌30分钟至1小时。
向该反应混合物中加入两体积的甲基叔丁基醚并将得到的混合物在0-10℃下搅拌30分钟至1小时。过滤分离形成的结晶状固体并用甲基叔丁基醚洗涤。将反应产物在50℃下真空干燥。(收率＞98％)。元素分析C21H25N3O2·2HCl理论值 C，59.44； H，6.41； N，9.90实测值 C，60.40； H，6.60； N，9.99
制备例5(R)-2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备。
氮气氛及0℃下，向搅拌中的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷(7.51g，21.369mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(4.1ml，23.537mmol)和溴乙酰溴(2.05ml，23.530mmol)。2小时后，加入乙酸乙酯并将反应混合物用水(2次)、1.0N盐酸(2次)、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩成褐色泡沫。在该方法中，以定量收率得到2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷。无需进一步纯化。
制备例6聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂的制备。
向搅拌中的50g(61mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯树脂(1.22mmol/g)的800ml甲苯悬浮液中加入193ml(366mmol)1.9M光气的甲苯溶液。将反应混合物搅拌10分钟后，加入67ml(482mmol)三乙胺并将反应混合物室温搅拌18小时。将混合物过滤并将回收的固体用二氯甲烷洗涤10次。得到混有白色固体的淡粉红色树脂。将该固体混合物重新悬浮在700ml二氯甲烷中，搅拌10分钟，然后过滤并用二氯甲烷充分洗涤。将得到的固体再次悬浮，搅拌并用二氯甲烷洗涤得到所需树脂。
IR(KBr)2252cm-1(-N＝C＝O的特征峰)
一般方法I向3当量与聚合物结合的1-哌啶的1ml氯仿悬浮液中溶入(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐(10mg，0.024mmol，1当量)。向该混合物中加入适宜的羧酸(0.036mmol，1.5当量)和聚合物结合的1-(3-二甲氨基丙基)-3-丙基碳二亚胺盐酸盐(108mg，0.108mmol，4.5当量)。将形成的混合物室温搅拌约2-3天。加入过量聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂并振摇4小时除去未反应的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。
一般方法II在反应瓶中，将叔丁醇钾(19.38mg，0.158mmol，3当量)和适宜取代的苯酚或萘酚(0.158mmol，3当量)在0.7ml无水四氢呋喃中混合。向该混合物中加入(R)-2-[(2-溴)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷(25mg，0.053mmol，1当量)并将形成的混合物于80℃加热2小时。真空蒸除溶剂并将残余物重新溶解于二氯甲烷中，然后用水洗涤1次。将有机部分用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂。
实施例12-[[3-[苯并噻唑-2-基硫代]丙酰基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的标题结构一致。
实施例22-[(喹啉-6-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的标题结构一致。
以下化合物基本按照以上的描述制备。通过一种或多种物理化学方法确证结构。所有结构均通过质谱确证。
实施例32-[(吡啶-2-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例42-[(吡啶-3-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例52-[(5-甲基噁唑基-3-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例62-[(吲哚-5-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例72-[(萘-2-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例82-[(喹啉-5-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例92-[(苯并呋喃-2-酮-5-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例102-[(苯并噻唑-6-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例112-[(喹啉-5-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
实施例122-[(喹啉-5-基氧基)乙酰氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(3，5-二(三氟甲基)苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
本发明的化合物具有速激肽受体活性。确信可作为速激肽受体拮抗剂的化合物的生物学效力可以通过初级筛选试验进行证实，该试验可以迅速准确地测定待测化合物与NK-1和NK-2受体位点的结合。可用于评估速激肽受体拮抗剂的试验是本领域公知的。参见，例如J.Jukic等，生命科学(Life Sciences)，491463-1469(1991)；N.Kucharczyk等，药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，361654-1661(1993)；N.Rouissi等，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochemical and Biophysical Research Communications)，176894-901(1991)。NK-1受体结合试验用以前发表的实验方案的衍化形式进行放射受体结合试验。D.G.Payan等，免疫学杂志(Journal of Immunology)，1333260-3265(1984)。在该试验中，将一等份IM9细胞(1×106细胞/管，在补充有10％胎牛血清的RPMI 1604培养液中)与20pM125I-标记的P物质一起在浓度逐渐增加的竞争物质存在下于4℃保温45分钟。
IM9细胞系是一种很容易得到的特征明确的细胞系。参见，例如Annals of the New York Academy of Science，190221-234(1972)；自然(Nature)(London)，251443-444(1974)；美国国家科学院院报(Proceedings of the National Academy of Sciences(USA))，7184-88(1974)。这些细胞通常在补充有50μg/ml硫酸庆大霉素和10％胎牛血清的RPMI 1640中培养。
通过玻璃纤维滤纸收集系统，用预先在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡了20分钟的滤纸过滤终止反应。在20nM未标记配体的存在下测定标记P物质的特异性结合。
本发明方法所用的许多化合物也是NK-2受体的有效拮抗剂。NK-2-受体结合试验将CHO-hNK-2R细胞(一种用人NK-2受体转化的CHO衍生的细胞系，每个细胞表达约400,000个所述受体)在75cm2的烧瓶或滚瓶中在含有10％胎牛血清的最低基础培养基(α修饰)中生长。在N.P.Gerard等，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)，26520455-20462(1990)中给出了人NK-2受体的基因序列。
为了制备膜，将30个融合的滚瓶培养基通过将各滚瓶用10ml不含钙和镁的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤进行分离，然后加入10ml不含酶的细胞分离溶液(基于PBS，购自Specialty Media，Inc.)。15分钟后，合并分离的细胞并以1,000RPM在临床用离心机中离心10分钟。将细胞沉积物用Tekmar匀浆器在300ml 50mM Tris缓冲液(pH7.4)中匀化10-15分钟，然后用Beckman JA-14转鼓以12,000 RPM(20000kg)离心30分钟制备膜。将沉积物用上述方法洗涤一次，然后将最终的沉积物重新悬浮在100-120ml 50mM Tris缓冲液(pH 7.4)中并以每份4ml于-70℃下冷冻保存。该制备物的蛋白质浓度为2mg/ml。
为了进行受体结合试验，将CHO-hNK-2R膜制备物的4ml等份液悬浮在40ml含50mM Tris(pH 7.4)、3mM氯化锰、0.02％牛血清白蛋白(BSA)和4μg/ml酶凝乳蛋白酶抑制剂的试验缓冲液中。每份样品使用200μl匀浆(40μg蛋白质)。放射性配体为[125I]碘代组氨酰-神经激肽A(New England Nuclear，NEX 252)，2200 Ci/mmol。配体以20nCi/100μl在试验缓冲液中制备；在试验中的最终浓度为20pM。用1μM麝香蛸素测定非特异性结合。使用0.1-1000nM的10种麝香蛸素浓度绘制标准浓度-效应曲线。
将所有样品和标准物以10μl二甲亚砜(DMSO)溶液加入到保温溶液中进行筛选(单剂量)，或以5μl DMSO溶液加入进行IC50的测定。保温时的加料次序为190或195μl试验缓冲液，200μl匀浆，10或5μl样品的DMSO溶液，100μl放射性配体。将样品在室温下保温1小时，然后用预先在含有0.5％BSA的50mM Tris缓冲液(pH 7.7)中浸泡了2小时的滤纸过滤在细胞收集器上。将滤纸用大约3ml冷的50mM Tris缓冲液(pH 7.7)洗涤3次。然后将滤纸放入12×75mm聚苯乙烯管内并在γ计数器上计数。
证明本发明方法有效性的动物和人的临床模型是本领域技术人员熟知的。例如，如下实验清楚地表明了本发明化合物在预见偏头痛治疗的动物模型中的抑制作用。电刺激引起的硬脑膜层神经原性血浆外渗将Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或来自Charles RiverLaboratories的豚鼠(225-325g)用苯巴比妥钠(分别为65mg/kg或45mg/kg，腹膜内)麻醉放置在立体定位支架(stereotaxic frame)(DavidKopf Instruments)上，门牙棒设置在-3.5mm(大鼠)或-4.0mm(豚鼠)。在中线矢状头皮切开术后，在头骨上钻两对位于两侧的孔(对于大鼠，向后6mm，向外侧2.0和4.0mm；对于豚鼠，向后4mm，向外侧3.2和5.2mm--所有坐标均参照前囟而定)。将成对的不锈钢刺激电极(除尖端外均为绝缘)通过两个半球上的孔向下插入硬脑膜下9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)深。
暴露股骨静脉并静脉内注射试验化合物(1ml/kg)。约7分钟后，同样通过静脉内注射50mg/kg的伊文思蓝(一种荧光染料)。伊文思蓝可与血液中的蛋白质络合并起到蛋白质渗出标记物的作用。注射试验化合物10分钟后，将左侧三叉神经节用恒电位仪/恒电流仪以1.0mA(5Hz，持续时间4毫秒)的电流强度刺激3分钟。
刺激15分钟后，处死动物并用20ml盐水清洗(exanguinate)。除去头骨顶部以便于收集脑硬膜。从两侧半球取出膜样品，用水冲洗并在显微镜载物片上展平。干燥后，将组织用70％甘油/水溶液覆盖。
采用装有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜定量各组织样品中伊文思蓝的量。使用约535nm的激发光波长并在600nm测定发射光的强度。显微镜装有可移动的载物台并且与个人计算机相连。这有助于计算机控制的载物台移动，从而对于各脑硬膜样品在25个点(步长500μm)进行荧光测定。用计算机计算出测量值的平均值以及标准偏差。
由电刺激三叉神节引起的脑硬膜外渗是一种同侧的作用(即该作用仅发生于三叉神经节受刺激的脑硬膜一侧)。从而未受刺激的另一半脑硬膜可以用作对照。计算刺激侧脑硬膜外渗量与未刺激侧外渗量相比较的比值。盐水对照的比值在大鼠中约为2.0，在豚鼠中为1.8。与之相比，可有效阻止刺激侧脑硬膜外渗的化合物的比值约为1.0。绘制剂量-效应曲线并评估抑制外渗50％的剂量(ID50)。
通过本发明方法制得的化合物可用作速激肽受体结合化合物。因此，它们可用作各种速激肽的拮抗剂或激动剂。因此，这些化合物可用于治疗或预防与速激肽过量或不足有关的病症。术语“与速激肽过量或不足有关的疾病”包括与速激肽受体的不当刺激有关的疾病(不考虑所存在的速激肽的实际量)。
这些疾病可以包括中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、精神病和精神分裂症；神经变性疾病如痴呆，包括阿耳茨海默症型的老年性痴呆、早老性痴呆、与AIDS有关的痴呆和Down氏综合征；脱髓鞘疾病如多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化以及其它神经病理学疾病如外周神经病，例如糖尿病性和化疗引起的神经病、疱疹后神经痛和其它神经痛；急性和慢性阻塞性呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、drivercough和哮喘；炎症性疾病如炎症性肠疾病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎和类风湿性关节炎；肌肉-骨骼系统的疾病如骨质疏松症；变态反应如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如常春藤中毒；眼科疾病如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤疾病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎；成瘾性疾病如酗酒；与应激有关的躯体障碍；交感反射性营养不良如肩/手综合征；胸腺机能障碍；不利的免疫学反应例如对移植组织的排斥反应和对免疫增强或抑制有关的疾病如系统性红斑狼疮；与内脏神经元控制有关的胃肠障碍或疾病如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和过敏性肠综合征；膀胱功能障碍如膀胱逼肌反射过强和失禁；动脉粥样硬化；纤维组织形成和胶原疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；良性前列腺肥大的刺激性症状；血管舒张和血管痉挛疾病引起的血流障碍如心绞痛、偏头痛和Reynaud′s病；呕吐；疼痛或伤害性知觉，例如由上述病症所引起或与之有关的疼痛或伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传播。例如，式I化合物可用于治疗中枢神经系统疾病如焦虑、精神病和精神分裂症；神经变性疾病如早老性痴呆和Down氏综合征；呼吸疾病如支气管痉挛和哮喘；炎症性疾病如炎症性肠疾病、骨关节炎和类风湿性关节炎；不利的免疫学反应例如对移植组织的排斥反应；胃肠障碍和疾病，例如与内脏神经元控制有关的障碍如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和过敏性肠综合征；失禁；由血管舒张引起的血流障碍；疼痛或伤害性知觉，例如由上述病症所引起或与之有关的疼痛或伤害性知觉；偏头痛的疼痛传播。
多个实验的结果证实，许多式I化合物是选择性的速激肽受体拮抗剂。这些化合物与一种速激肽受体亚型的结合要比其它所述受体优先。这些化合物是特别优选的。
例如，NK-1拮抗剂特别适用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛如神经病性疼痛、术后疼痛和偏头痛、与关节炎有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、慢性背部下方疼痛、偏头神经痛、疱疹神经痛、假性肢痛、中枢性痛、牙痛、晒伤疼痛、神经病性疼痛、阿片耐药性疼痛、内脏疼痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩过程中的疼痛、烧伤引起的疼痛、分娩后疼痛、心绞痛和与泌尿生殖道有关的疼痛，包括膀胱炎。
除疼痛外，NK-1拮抗剂还特别适用于治疗和预防尿失禁；良性前列腺肥大的刺激性症状；胃肠道运动障碍，例如过敏性肠综合征；急性和慢性阻塞性呼吸道疾病如支气管痉挛、支气管肺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征；动脉粥样硬化；炎症，例如炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎、变态反应、鼻炎、咳嗽、皮炎、荨麻疹、牛皮癣、结膜炎、刺激引起的瞳孔缩小；组织移植排斥反应；细胞因子化学疗法等引起的血浆外渗；脊髓创伤；中风；脑中风(局部缺血)；早老性痴呆；帕金森氏症；多发性硬化；肌萎缩性脊髓侧索硬化；精神分裂症；焦虑和抑郁。
NK-2拮抗剂特别适用于治疗尿失禁、支气管痉挛、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、胃肠道运动障碍如过敏性肠综合征、疼痛。
除以上描述的体外结合试验外，还在与速激肽过量有关之病症的体内模型系统中对本发明制备的许多化合物进行了测试。对于这些进行了体内测试的化合物，有许多对所述病症有效。
尽管本发明方法所用的化合物可以不用制成任何制剂直接给药，但通常是将化合物以含有可药用赋形剂和至少一种活性成分的药物组合物的形式给药。这些组合物可以通过各种途径包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给药。本发明方法所用的许多化合物注射和口服均有效。这些组合物以制药领域公知的方法制备并且含有至少一种活性化合物。参见，例如REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES，(16版，1980)。
在制备本发明所用的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在胶囊、小药囊、纸囊或其它容器等形式的载体中。当赋形剂起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体或液体的物质并起到活性成分的赋形剂、载体或溶媒的作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体形式或在液体溶媒中)、含有例如最多10％(重量)活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装的粉末。
在制备制剂时，在与其它成分混合前可能需要将活性化合物研磨以使其具有适宜的粒度。如果活性化合物是基本不溶的，通常将其研磨至粒度小于200目。如果化合物基本上是水溶性的，通常通过研磨对粒度进行调节以使其在制剂中能够基本均匀地分布，例如约40目。
适宜赋形剂的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可含有润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过本领域已知的方法将本发明的组合物配制成在向患者给药后能够快速释放、缓释或延迟释放活性成分的形式。
优选将组合物配制成单位剂型，每一剂含有约0.05-100mg，优选约1.0-30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适于以单位剂量向人和其它哺乳动物患者给药的物理上不连续的单位，每一单位含有计算出的可以产生所需治疗作用的预定量活性物质以及适宜的药物赋形剂。
活性化合物通常在宽的剂量范围内有效。例如，每日剂量通常在约0.01-30mg/kg体重的范围内。在治疗成人患者时，特别优选的剂量范围为约0.1-15mg/kg/天，以单剂量给药或分成多剂量给药。但应当理解，化合物的实际给药量应由医生根据具体情况进行确定，包括所治疗的病症、所选择的给药途径、施用的具体化合物、患者的年龄、体重和个体反应以及患者症状的严重程度，因此，上述剂量范围并非想要以任何方式限定本发明的范围。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量可能更为适宜，而在另一些情况下，则可能需要采用不会引起有害副作用的更大的剂量，但条件是需要将所述更大的剂量首先分成用于在一整天内给药的多个较小剂量。
制剂制备例1制备含有以下成分的硬明胶胶囊成分含量(mg/胶囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将上述成分混合并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂制备例2用下列成分制备片剂成分含量(mg/片)活性成分 25.0微晶纤维素 200.0胶态二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将上述成分混合并压制成片剂，每片重240mg。
制剂制备例3制备含有如下成分的干粉吸入剂成分 重量％活性成分 5乳糖 95将活性成分与乳糖混合并将混合物加入到干粉吸入装置中。
制剂制备例4按照以下描述制备每片含有30mg活性成分的片剂成分 含量(mg/片)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4.0mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1.0mg总量 120mg将活性成分、淀粉和纤维素通过20目(U.S.)筛并混合均匀。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与制得的粉末混合，然后将其通过16目(U.S.)筛。将制得的颗粒于50-60℃干燥并通过16目(U.S.)筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石通过30目(U.S.)筛，然后将其加入到上述颗粒中，混合后，在压片机上压片得到每片重120mg的片剂。
制剂制备例5按照以下描述制备每粒含40mg药物的胶囊成分 含量(mg/胶囊)活性成分 40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸镁 1.0mg总量 150.0mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目(U.S.)筛，然后以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂制备例6按照以下描述制备每粒含25mg活性成分的栓剂成分 含量活性成分 25mg饱和脂肪酸甘油酯至2,000mg将活性成分通过60目(U.S.)筛，然后悬浮在预先用所需的最少热量熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标定容量为2.0g的栓剂模具中并冷却。
制剂制备例7按照以下描述制备每5.0ml含有50mg药物的混悬剂成分 含量活性成分 50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠10.0mg矫味剂和着色剂 适量纯净水至5.0ml将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过10目(U.S.)筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂在少量水中稀释并于搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。
制剂制备例8按照以下描述制备每粒含15mg药物的胶囊成分含量(mg/胶囊)活性成分15.0mg淀粉407.0mg硬脂酸镁3.0mg总量425.0mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合、通过20目(U.S.)筛并以425mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂制备例9按照以下描述制备静脉内制剂成分 含量活性成分 250.0mg等渗盐水 1000ml
制剂制备例10按照以下描述可制备局部制剂成分含量活性成分1-10g乳化蜡 30g液体石蜡20g白凡士林至100g将白凡士林加热熔融。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入活性成分并搅拌至活性成分分散。然后将混合物冷却至固化。
制剂制备例11按照以下描述可制备每片含10mg活性成分的舌下含片或颊片成分 含量(每片)活性成分 10.0mg甘油 210.5mg水 143.0mg柠檬酸钠 4.5mg聚乙烯醇 26.5mg聚乙烯吡咯烷酮 15.5mg总量 410.0mg在约90℃下持续搅拌将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合。当聚合物溶解在溶液中后，将溶液冷却至约50-55℃并缓慢加入药物。将均匀的混合物倒入惰性材料制成的格子中，形成厚度约为2-4mm的含药物扩散基质。然后将扩散基质切割成适宜大小的单个片剂。
本发明方法所用的另一种优选制剂是采用经皮给药装置(“贴剂”)。所述经皮贴剂可用来连续或间断地浸出受控制量的本发明化合物。经皮贴剂的构造及其在传递药物中的应用是本领域公知的。参见，例如美国专利5,023,252(1991年6月11日授权)，该专利引入本文作为参考。所述贴剂可构建成用于连续、脉冲式或按照要求传递药物的形式。
通常，需要将药物组合物直接或间接地引入脑内。直接的方法一般是将给药导管插入宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。一种用于将生物学因子传送到身体特定解剖学区域的可植入传递系统记载于美国专利5,011,427(1991年4月30日授权)，该专利引入本文作为参考。
通常，优选的间接技术涉及通过将亲水性药物转化成脂溶性药物或前药来配制用于药物潜伏(latentiation)的组合物。潜伏通常通过封锁存在于药物上的羟基、羰基、硫酸根和伯氨基以使药物的脂溶性更大从而能够通过血脑屏障来达到。或者，可以通过动脉内输注高渗溶液来促进亲水性药物的传递，所述高渗溶液可以暂时性地开放血脑屏障。
用于给药本发明方法所用化合物的制剂类型可根据所用的具体化合物、给药途径和化合物所需的药物动力学类型以及患者的状态进行确定。
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3是氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n是1-6；D是-S(O)m-、-NH-或-O-，m是0、1或2；和R8是单环或二环的碳环或杂环基团，该基团任意地被一个或多个选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的基团所取代。
2.治疗与速激肽过量有关之病症的方法，该方法包括，向所需哺乳动物施用有效量的下式化合物或其可药用盐或溶剂化物
其中R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3是氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n是1-6；D是-S(O)m-、-NH-或-O-，m是0、1或2；和R8是单环或二环的碳环或杂环基团，该基团任意地被一个或多个选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的基团所取代。
3.药物制剂，含有下式化合物或其可药用盐或溶剂化物，还含有一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，
其中R1和R2彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7彼此独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3是氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n是1-6；D是-S(O)m-、-NH-或-O-，m是0、1或2；和R8是单环或二环的碳环或杂环基团，该基团任意地被一个或多个选自氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基的基团所取代。
全文摘要
本发明提供了一系列可用作速激肽受体拮抗剂的取代的丙胺化合物。本发明还提供了这些取代的丙胺化合物的使用方法以及含有这些化合物的药物制剂。
文档编号A61P11/14GK1265652SQ98807880
公开日2000年9月6日 申请日期1998年8月6日 优先权日1997年8月6日
发明者J·E·弗里茨, P·A·斯普斯金德, S·W·卡尔多, K·L·洛布, J·A·尼克松 申请人:伊莱利利公司