专利名称：β－内酰胺衍生物的制造方法
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺衍生物的制造方法。本发明的β-内酰胺衍生物例如可以用作制备头孢菌素类注射剂中有效的头孢唑林(最新抗生物质要览第9版记载)的中间体。
背景技术：
作为抗生素使用的β-内酰胺衍生物通常在分子内有羧基，很多时候以其游离羧酸或其可药用盐的形态来使用。但是，在合成β-内酰胺类抗生素的过程中，大多数情况下有必要通过适当的保护基将这些羧基保护起来，最终在不破坏分子内其它部分的条件下高收率地脱去其保护基。
以往，将通式(1)所表示的羧基被保护的β-内酰胺衍生物的羧酸保护基X脱去后得到通式(2)所表示的β-内酰胺衍生物的方法，例如已知有使用贵金属催化剂催化还原通式(1)的β-内酰胺衍生物的方法；用酸处理通式(1)的β-内酰胺衍生物的方法等。
A-COO-X (1)(式中A表示β-内酰胺衍生物残基。X表示苯环上具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基。)A-COOH (2)(式中A与前述相同)另外在后一种方法中有使用三氟乙酸的方法[《美国化学会志》J.Am.Chem.Soc.，91，5674(1969)]、使用甲酸的方法[《化学与药学通报》Chem.Pharm.Bull.，30，4545(1982)]、在苯甲醚存在下使之与三氯化铝反应的方法[《四面体快报》Tetrahedron Lett.，2793(1979)]、使用酚类的方法[《有机化学杂志》J.Org.Chem.，56，3633(1991)]等。但是，这些以往的方法存在以下所述缺点。
在使用贵金属催化剂接触还原的方法中，由于通常β-内酰胺抗生素在分子内有硫键，可以引起催化剂中毒，结果必须大量使用昂贵的贵金属催化剂。而且，该方法对于同一分子内具有硝基或碳-碳重键等可被还原基团的β-内酰胺衍生物不适用。而且，当保护基是苯环上具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上具有供电基团的二苯基甲基时，不能脱去这些基团的时候很多。
使用酸的方法，例如使用三氟乙酸的方法中，存在下述缺点通常必须大量使用昂贵的三氟乙酸；而且脱保护反应后回收再利用三氟乙酸的时候必然会出现大量损失；另外在进行回收时由于对酸不稳定的β-内酰胺衍生物分解，生成的羧酸化合物收率降低。另外，在使用甲酸的方法中，必须大量过量使用昂贵的98～99％甲酸作为反应溶剂，与上述使用三氟乙酸的反应相同，进行回收、再利用时，由于对酸不稳定的β-内酰胺衍生物的分解，使生成的羧酸化合物收率降低。另外，苯甲醚存在的条件下使用三氯化铝的方法及使用酚类的方法中，由于苯甲醚及酚类与离去的基团X相接合，所以保护基不可能再利用。因此不能使用具有取代基的高价保护基。如上所述其现状是在现有的方法中尚不存在一种能使上述通式(1)所表示的羧基被保护的β-内酰胺衍生物的羧酸保护基高收率地脱去，而且脱去后保护基可再利用、效率高的工业制备方法。
本发明的目的在于提供一种可以将通式(1)所示羧基被保护的β-内酰胺衍生物的羧酸保护基X作为可再利用的醇体脱去，不使用高价试剂高效率地制备上述通式(2)所示β-内酰胺衍生物羧酸的新型技术。
本发明的目的在于提供一种不需要使用苯甲醚及苯酚等离去基的捕捉剂，且离去基能够以醇的形式回收并能在保护基引入反应中再次使用，可以高效率地制造β-内酰胺衍生物羧酸的方法。
本发明的目的在于提供一种由于可以使用脂肪族醚类溶剂，溶剂容易回收，并且由于β-内酰胺衍生物在接受脱保护的同时在反应液中析出，仅过滤反应液即可分离β-内酰胺衍生物，可以高效率制造β-内酰胺衍生物羧酸的方法。
发明描述本发明涉及β-内酰胺衍生物的制造方法，其特征在于在脂肪族醚类溶剂中用卤化铝处理通式(1)所示羧基被保护的β-内酰胺衍生物，可以得到通式(2)所示β-内酰胺衍生物，而且离去基X能以X-OH的形式回收再利用。
A-COO-X (1)(式中A表示β-内酰胺衍生物残基。X表示苯环上有时具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基。)A-COOH(2)(式中A与前述相同)按照本发明的方法，使对酸不稳定的β-内酰胺衍生物在脱保护的同时自反应液中析出，能够确保β-内酰胺衍生物本身的稳定性，而且离去基能够以可再次用于保护基引入反应的醇的形式回收。另外，由于使用二氧六环或THF等醚类溶剂，溶剂容易回收，此外由于β-内酰胺衍生物在反应液中析出，也容易分离β-内酰胺衍生物。
本说明书中，A表示的β-内酰胺衍生物残基例如下述通式(3)表示的基团
(式中
表示
或
)这里，R1表示公知头孢菌素7位的取代基，R2表示公知青霉素6位或头孢菌素7位的取代基，R3表示公知头孢菌素3位的取代基，R4表示公知1-碳杂头孢烯(カルバセフエム)2位的取代基，R5表示公知青霉素2位的取代基，n表示0、1或2。
头孢菌素衍生物残基
外亚甲基头孢烷衍生物残基
氧杂头孢烯衍生物残基
碳杂头孢烯衍生物残基
青霉素衍生物残基
外亚甲基青霉烷衍生物残基本说明书中所示各基团分别具体如下所述。卤素原子是指氟、氯、溴、碘等。低级烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链状的C1～C4烷基。另外，芳基是指例如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
R1例如公知头孢菌素7位的取代基，更具体的说例如氢原子、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、甲酰胺基等。
另外，R2例如Mary C.Griffiths著的《美国采用药名与美国药典药名辞典》USAN and the USP dictionary of drugs names中记载的公知青霉素6位或头孢菌素7位的取代基，更具体的说例如氢原子、卤素原子、氨基、酰胺基等。另外，酰胺基例如苯氧乙酰胺基、对甲基苯氧乙酰胺基、对甲氧基苯氧基乙酰胺基、对氯代苯氧乙酰胺基、对溴代苯氧乙酰胺基、苯乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯乙酰胺基、对氯代苯乙酰胺基、对溴代苯乙酰胺基、苯基一氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、苯基乙酰氧乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对叔丁基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯代苯甲酰胺基、对溴代苯甲酰胺基、或Theodora W.Green著的《有机合成中的保护基团》Protective Groups in OrganicSynthesis、1981 John Willey & Sons.Inc.出版(以下简称为“文献”)第7章(P218～287)中记载的基团、或苯基甘氨酰胺及氨基被保护的苯基甘氨酰胺、对羟基苯基甘氨酰胺以及氨基、羟基或两者均被保护的对羟基苯基甘氨酰胺。苯基甘氨酰胺和对羟基苯基甘氨酰胺中氨基的保护基例如上述文献第7章(p218～287)记载的基团。另外，对羟基苯基甘氨酰胺中羟基的保护基例如上述文献第2章(p10～72)记载的基团。
R3例如《美国采用药名与美国药典药名辞典》USAN and the USPdictionary of drugs names记载的公知头孢菌素3位的取代基，更具体的说例如氢原子，羟基，氯原子、溴原子、碘原子、氟原子等卤素原子，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、乙烯基、丙烯基、2，2-二溴乙烯基等取代或未取代的低级烯基，乙炔基、丙炔基等低级炔基，甲基、乙基等低级烷基，甲氧基甲基、乙氧基甲基等低级烷氧基甲基，乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、1，2，3-三唑-4-基硫甲基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基、1-甲基四唑-5-基硫甲基、1-磺甲基四唑-5-基硫甲基、1-羧甲基四唑-5-基硫甲基、1-(2-二甲氨基乙基)四唑-5-基硫甲基、1，3，4-噻二唑-5-基硫甲基、1-(2-羟乙基)四唑-5-基硫代甲基等杂环硫甲基，1-甲基吡咯烷基甲基、N-吡啶鎓甲基、1，2，3-三唑基等。
R4例如公知1-碳杂头孢烯2位的取代基，更具体的说例如氢原子，羟基，氯原子、溴原子等卤素原子，甲基、乙基等低级烷基，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等低级酰氧基，甲硫基、乙硫基等低级烷硫基，1，2，3-三唑-4-基硫基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫基、1-甲基四唑-5-基硫基等杂环硫基等。
R5可以使用上述R3表示的所有基团。n表示0、1或2。另外在上述氧杂头孢烯衍生物残基中，虚线表示2位和3位的碳形成双键或3位和4位的碳形成双键。
在本说明书中，可以在X所示苯甲基和二苯基甲基的苯环上取代的供电性基团例如羟基，甲基、乙基、叔丁基等低级烷基，甲氧基、乙氧基等低级烷氧基。在该二苯基甲基中也包括取代或未取代苯基通过亚甲基链或杂原子在分子内结合的类型。
苯环上有时具有供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基的具体例子有苯甲基、对甲氧基苯甲基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、胡椒基(piperonyl)、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基等。
作为本发明中所使用的上述通式(1)的β-内酰胺衍生物，只要包含在上述通式内，以前公知的物质均可以使用。
本发明中所使用的卤化铝可以使用三氯化铝、三溴化铝、三碘化铝等，优选使用三氯化铝。卤化铝的用量为相对于1摩尔上述化合物(1)通常可以使用1摩尔，但可以在1～20摩尔范围内加入直到上述化合物(1)消失。
本发明所使用的脂肪族醚类溶剂例如二乙醚、二异丙基醚等链状二烷基醚，二氧六环、二氧戊环、四氢呋喃等环状醚类，乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚等乙二醇二烷基醚类。特别优选的溶剂例如二氧六环、二氧戊环、四氢呋喃。另外，这些溶剂可以单独使用，也可以作为混合溶剂使用。这些溶剂的用量相对于1kg通式(1)的化合物为0.5～200升，优选1～50升。反应可以在-10℃～80℃进行，优选在0～50℃的范围内进行。
在反应结束后，通过过滤反应液中析出的析出物或进行通常的提取操作或晶析操作，可以得到几乎是纯品的通式(2)的化合物，当然也可以采用其它方法精制。作为常规提取操作的例子，例如加入碳酸氢钠或碳酸钠与疏水性有机溶剂，将通式(2)的β-内酰胺衍生物提取到水层中，采用常规操作即可高收率地得到通式(2)的化合物。疏水性有机溶剂例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类等。在过滤反应液中析出物的方法中、在通常的提取操作中，通过对滤液或疏水性有机溶剂层进行浓缩、蒸馏或晶析，可以使离去基作为可再生的醇回收。
发明的最佳实施方式以下结合实施例、比较例和参考例更详细的说明本发明。实施例1称取通式(1)的化合物(A为头孢菌素衍生物残基，X为对甲氧基苯甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，R3为5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫甲基，n为0，1a)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液1小时30分。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2a 151mg(95％)。1H NMR(Acetone-d6)d 2.70(s，3H)，3.65(s，2H)，3.75(bs，2H)，4.35(d，J＝14Hz，1H)，4.53(d，J＝14Hz，1H)，5.08(d，J＝5Hz，1H)，5.78(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.20～7.45(m，5H)，7.87(d，J＝9H，1H).参考例1(保护基X的回收)在减压条件下浓缩上述实施例1中用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液进行提取操作得到的乙酸乙酯溶液(含有中性成分的溶液)，采用硅胶柱层析法(苯/乙酸乙酯＝4/1)精制得到的残渣，得到对甲氧基苯甲醇形式的保护基对甲氧基苯甲基42mg(90％)。1H NMR(DMSO-d6)d 3.72(s，3H)，4.40(d，J＝6Hz，2H)，5.02(t，J＝6Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H).
该物质仅用浓盐酸处理即可容易地得到对甲氧基苯甲基氯化物，可以再用作羧酸的保护基引入剂。比较例1(采用苯甲醚/氯化铝法回收保护基X)将通式(1)的化合物1a 200mg溶解于硝基甲烷2ml中，加入苯甲醚75ml，冷却到3℃。另外称取三氯化铝200mg，加入硝基甲烷2ml溶解后冷却到3℃。用滴管将1a和苯甲醚的硝基甲烷溶液滴加到三氯化铝的硝基甲烷溶液中。在该温度下反应2小时后，进行与上述实施例1相同的后处理，得到2a 145mg(91％)。
这时浓缩含有中性和碱性成分的乙酸乙酯溶液，用柱层析进行精制，得到对甲氧基苯甲基与苯甲醚偶联形成的化合物(CH3O-C6H4-CH2C6H4-OCH3，o，p-混合物)65mg(80％)。实施例2～4改变氯化铝的量和反应时间进行与实施例1相同的反应，结果如表1所示。表1
实施例5～7改变溶剂和反应时间进行与实施例1相同的反应，结果如表2所示。表2
实施例8称取通式(1)的化合物(A为头孢菌素衍生物残基，X为对甲氧基苯甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，R3为1-甲基四唑-5-基硫甲基，n为0，1b)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液1小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2b 142mg(90％)。1H NMR(Acetone-d6)d 3.65(s，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.37(s，2H)，5.06(d，J＝5Hz，1H)，5.74(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.27～7.40(m，5H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)实施例9称取通式(1)的化合物(A为头孢菌素衍生物残基，X为对甲氧基苯甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，R3为乙酰氧基甲基，n为0，1c)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液2小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2c 147mg(96％)。1H NMR(Acetone-d6)d 2.04(s，3H)，3.52(d，J＝17Hz，1H)，3.61(d，J＝17Hz，1H)，3.67(s，2H)，4.86(d，J＝14Hz，1H)，5.04(d，J＝14Hz，1H)，5.08(d，J＝5Hz，1H).5.35～5.60(bs，3H)，5.80(dd，J＝5，8Hz，1H)，7.27～7.45(m，5H)，7.87(d，J＝8Hz，1H).实施例10称取通式(1)的化合物(A为青霉素衍生物残基，X为二苯基甲基，R1为氢原子，R2为氢原子，R5为1，2，3-三唑-1-基，n为2，1d)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液1小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2d 118mg(92％)。1H NMR(DMSO-d6)d 1.31(s，3H)，3.29(dd，J＝1，16Hz，1H)，3.68(dd，J＝4，16Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.89(d，J＝15Hz，1H)，5.16(dd，J＝1，4Hz，1H)，5.22(d，J＝15Hz，1H)，7.76(d，J＝1Hz，1H)，8.07(d，J＝1Hz，1H).参考例2(保护基X的回收)
在减压条件下浓缩上述实施例10中用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液进行提取操作得到的乙酸乙酯溶液(含有中性成分的溶液)，采用硅胶柱层析(苯/乙酸乙酯＝5/1)精制得到的残渣，得到二苯基甲醇形式的保护基二苯基甲基72mg(92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(d，J＝4Hz，1H)，5.87(d，J＝4Hz，1H)，7.14～7.38(m，10H)实施例11称取通式(1)的化合物(A为头孢菌素衍生物残基，X为二苯基甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，R3为氯原子，n为0，1e)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液2小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2e 122mg(90％)。1H NMR(DMSO-d6)d 3.47(d，J＝14Hz，1H)，3.55(d，J＝14Hz，1H)，3.68(d，J＝18Hz，1H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，5.15(d，J＝5Hz，1H)，5.68(dd，J＝5，8Hz，1H)，7.18～7.32(m，5H)，9.17(d，J＝8Hz，1H)实施例12称取通式(1)的化合物(A为头孢菌素衍生物残基，X为对甲氧基苯甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，R3为氯原子，n为0，1f)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液2小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2e 131mg(88％)。所得羧酸2e的1H NMR与实施例11所得化合物完全一致。实施例13称取通式(1)的化合物(A为外亚甲基头孢烷衍生物残基，X为对甲氧基苯甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，n为0，1g)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液2小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2g128mg(87％)。1H NMR(Acetone-d6)d 3.35(d，J＝14Hz，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，3.65(s，2H)，5.08(s，1H)，5.28(s，2H)，5.34(d，J＝5Hz，1H)，5.57(dd，J＝5，9Hz，1H)，7.05～7.45(m，5H)，7.75(d，J＝9Hz，1H)实施例14称取通式(1)的化合物(A为外亚甲基头孢烷衍生物残基，X为二苯基甲基，R1为氢原子，R2为苯乙酰胺基，n为0，1h)200mg、三氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液1.5小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2g119mg(89％)。所得羧酸2g的1H NMR与实施例13所得化合物完全一致。实施例15称取通式(1)的化合物(A为外亚甲基头孢烷衍生物残基，X为对甲氧基苯甲基，R1为氢原子，R2为苯氧乙酰胺基，n为0，1i)200mg、氯化铝200mg，加入二氧六环4ml。在室温下搅拌该溶液3小时。用乙酸乙酯-碳酸氢钠水溶液提取该反应液，再用碳酸氢钠水溶液提取有机层。合并得到的水溶液，加入2N盐酸使pH＝1～2后，用乙酸乙酯提取2次。在减压条件下浓缩乙酸乙酯溶液，得到目的产物羧酸2i 128mg(85％)。1H NMR(Acetone-d6)d 3.80(s，2H)，4.53(s，2H).5.05(s，1H)，5.10(d，J＝5Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.70(s，1H)，5.90(dd，J＝5，9Hz，1H)，6.85～7.50(m，5H)，9.65(d，J＝9Hz，1H)参考例3(头孢唑林的合成)例如实施例1得到的羧酸2a可以按照以下步骤衍生为头孢唑林。
头孢唑林工业实用性按照本发明的方法，通过简便的操作即可使羧酸被保护的β-内酰胺衍生物(1)的保护基脱去。另外，在本发明中，不象以往的方法那样需要昂贵的试剂，而且由于不需要苯甲醚或苯酚等离去基捕捉剂，能以醇的形式回收保护基，能以可再生的形式回收保护基引入剂。
另外，采用本发明的方法，由于使用醚类溶剂，溶剂容易回收，此外由于β-内酰胺衍生物在接受脱保护的同时在反应液中析出，仅过滤反应液即可分离β-内酰胺衍生物，在该酸性条件下可以确保较高的稳定性，结果可以高收率、高纯度的制备β-内酰胺衍生物(2)。
权利要求
3.如权利要求2所述的制备方法，A为下述残基
头孢菌素衍生物残基
外亚甲基头孢烷衍生物残基
氧杂头孢烯衍生物残基
碳代头孢烯衍生物残基
青霉素衍生物残基
外亚甲基青霉烷衍生物残基(式中R1表示公知头孢菌素7位的取代基，R2表示公知青霉素6位或头孢菌素7位的取代基，R3表示公知头孢菌素3位的取代基，R4表示公知1-碳杂头孢烯2位的取代基，R5表示公知青霉素2位的取代基，n表示0、1或2。
4.如权利要求3所述的制备方法，R1为氢原子、低级烷氧基、甲酰氨基，R2为氢原子、卤素原子、氨基、酰胺基，R3、R5为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷氧基、低级链烯基、乙炔基、低级烷基、低级烷氧基甲基、乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、杂环硫甲基、1-甲基吡咯烷基甲基、N-吡啶鎓甲基、1，2，3-三唑基，R4为氢原子、羟基、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级酰氧基、低级烷硫基、杂环硫基。
5.如权利要求1所述的制备方法，苯环上的供电基团为羟基、低级烷基、低级烷氧基。
6.如权利要求1所述的制备方法，二苯基甲基为取代或未取代苯基通过亚甲基链或杂原子在分子内结合的类型。
7.如权利要求1所述的制备方法，苯环上有时具有供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基为苯甲基、对甲氧基苯甲基、二苯基甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基、3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲基、2，4，6-三甲基苯甲基、胡椒基、二甲苯基甲基、萘基甲基、9-蒽基。
8.如权利要求1所述的制备方法，脂肪族醚类溶剂为链状二烷基醚、环状醚类、乙二醇二烷基醚类。
9.如权利要求1所述的制备方法，卤化铝为三氯化铝、三溴化铝、三碘化铝。
全文摘要
β－内酰胺衍生物的制备方法,其特征在于在脂肪族醚类溶剂中用卤化铝处理通式(1)所示羧基被保护的β－内酰胺衍生物,可以得到通式(2)所示β－内酰胺衍生物,而且离去基X能以X－OH的形式回收再利用。A－COO－X(1)(式中A表示β－内酰胺衍生物残基。X表示苯环上有时具有以供电基团作为取代基的苯甲基或苯环上有时具有供电基团的二苯基甲基。)A－COOH(2)(式中A与前述相同)
文档编号A61P31/04GK1258297SQ98805555
公开日2000年6月28日 申请日期1998年6月16日 优先权日1997年6月24日
发明者龟山丰 申请人:大塚化学株式会社