专利名称：胃肠粘膜粘附性药物组合物的利记博彩app
自从1983年首次分离[柳叶刀(Lancet)，1，1273(1983)]了幽门螺杆菌(下文有时缩写为H.Pylori或HP)，其与胃炎和胃肠溃疡的关系受到关注。这是因为尽管在健康人的胃粘膜和胃上皮中通常未发现HP[APMIS，96，84(1983)]，但在许多患有慢性胃炎或胃溃疡的患者中这种细菌的检出率较高。[Am.J.Gastroenterol.32，2283(1987)]。
胃十二指肠溃疡的治愈率随H2阻断剂和质子泵抑制剂(简写为PPI)的发展有显著提高。但是，仍存在用那些药物的合宜治疗仍不能治愈一些顽固病例，由此而产生严重的问题。根据对所述顽固性胃溃疡病例所作的研究报告日本胃肠病学杂志89，571(1992))，由于HP产生的氨而使许多胃粘膜衰退。还报道持续的HP感染妨碍了溃疡的治愈或者与溃疡的复发有关(柳叶刀，335，1233(1990)；N.Engl.J.Med.，328，308(1993))。迄今为止，给胃十二指肠溃疡患者施用过各种具有抗幽门螺杆菌的药物。例如，单独施用抗幽门螺杆菌的抗微生物制剂如阿莫西林、甲硝唑、硝酸铋和四环素或联用所述药物，但是由于所述药物的有效剂量比较高(例如每日三次施用750毫克阿莫西林或500毫克甲硝唑)，这些制剂常有副作用如腹泻、腹痛和恶心。
同时，为了维持其生命，幽门螺杆菌必须利用为其自身合成的脲酶将脲降解成氨。因此，认为脲酶抑制剂如异羟肟酸衍生物(第15届药物化学专题报告会，药物化学组第4届年会的演讲摘要，167页，p-41)，一种肉桂皮提取物[日本药学会第117次会议演讲摘要27[H1]9-5，p81(1997)]和氟法胺[Micro.Ecol.Health Dis.，4，(Suppl.)S145(1991)]有抗幽门螺杆菌活性。
为了提高活性成分的效力并减少副作用的危险，曾试图将阿莫西林配制成例如粘附胃粘膜的组合物以延长其在胃内的停留时间并使阿莫西林以可控制的速率释放，同时提高活性成分的利用率(WO 94/00112)。已经表明通过使抗HP物质在胃内停留更长的时间以确保细菌与活性物质的接触延长，可以提高幽门螺杆菌的清除率[Scand.J.Gastroenterol.，29，16-42(1994)]。
还建立了联合药物传递系统，其中将抗微生物物质和/或抗溃疡物质利用粘附胃粘膜的固体组合物来施用。已经表明，利用所述药物传递系统，抗微生物物质的效力和抗溃疡物质的效力得到协同发挥(日本待审查专利公开126189/1995)。
本发明目的是提供药物组合物，与其他粘附胃的制剂相比，该组合物粘附胃的活性提高，因此，活性成分的效力有极大的提高，更具体地讲，是提供抗幽门螺杆菌组合物和药物制剂，用于预防、治疗胃十二指肠溃疡或防止胃十二指肠溃疡的复发，所述组合物是非常令人满意的并有很好的抗HP作用，副作用危险低，有持续的效果，而且安全。
从上述现有技术看，本发明的发明人通过在含活性成分(如抗HP物质)的粘附胃肠的组合物中掺入可膨胀粘度产生剂的试剂(例如产碱杆菌多糖(curdlan)和/或低取代的羟丙基纤维素)，发现可大大提高活性成分的效力(如抗HP作用)，并发现所述组合物有良好的安全特性，而且与粘膜的粘附提高。
因此，本发明涉及(1)一种粘附胃肠粘膜的药物组合物，所述组合物含有膨胀产粘度剂的材料，所述产粘度剂能够遇水变粘(产粘度剂)，(2)根据(1)的药物组合物，其中所述材料是产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素，(3)根据(2)的药物组合物，是含有聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质，(4)根据(3)的药物组合物，其中产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素处于分散状态，(5)根据(4)的药物组合物，是以颗粒形式存在的，(6)根据(1)的药物组合物，是抗幽门螺杆菌制剂，(7)根据(1)的药物组合物，是抗微生物制剂，(8)根据(2)的药物组合物，低取代的羟丙基纤维素中羟丙氧基的含量为约7.0-约13.0％，(9)根据(3)的药物组合物，其中类脂是氢化的蓖麻油，(10)根据(3)的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯是聚合度为约2-约20的聚甘油与含有约8-约40个碳原子的脂肪酸的酯，(11)根据(3)的药物组合物，其中所用的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物总重量的约20-95％重，
(12)根据(3)的药物组合物，其中所用的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物中活性成分的约0.1-约100倍，(13)根据(3)的药物组合物，在基质中含有产粘度剂，(14)根据(12)的药物组合物，其中所用产粘度剂的量为所述组合物总重量的约0.5-约45重％，(15)根据(3)的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯的HLB数为约1-约9，(16)根据(6)的药物组合物，其中所用的抗幽门螺杆菌物质的量为所述组合物总重量的约10-约50重量％，(17)根据(3)的药物组合物，其中将所述基质用含产粘度剂的包衣材料包衣，(18)根据(13)或(17)的药物组合物，其中产粘度剂是丙烯酸酯类聚合物或其盐，(19)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是阿莫西林，(20)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是N-(二氨基氧膦基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(carboxamide)(21)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是色氨酰-t-RNA合成抑制剂，(22)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是噁唑酮衍生物，(23)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是吲哚霉素，(24)粘附胃肠粘膜组合物的胃肠粘膜粘附活性促进剂，含有产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素，(25)用产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素促进胃肠粘膜粘附活性的方法，(26)产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素作为胃肠粘膜粘附组合物的胃肠粘膜粘附活性促进剂的用途，(27)根据(6)的药物组合物，所述组合物是用于预防、治疗幽门螺杆菌相关疾病或者防止幽门螺杆菌相关疾病复发的组合物，(28)根据(3)的药物组合物，含(i)低取代的羟丙基纤维素，(ii)丙烯酸酯类聚合物或其盐，(iii)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂，和(iv)抗幽门螺杆菌物质，
(29)根据(28)的药物组合物，其中(i)低取代的羟丙基纤维素中羟丙氧基含量为约7.0-约13.0％，(ii)丙烯酸酯类聚合物的分子量为约20×104-约600×104，(iii)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂是四甘油多聚蓖酸酯和(iv)抗幽门螺杆菌物质是吲哚霉素，和(30)根据(3)的药物组合物，含有(i)约1-约20份重的低取代的羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为约7.0-约13.0％，(ii)约1-约20份重量的丙烯酸酯类聚合物或其盐，其分子量为约20×104-约600×104，(iii)约40-约90份重量的山萮酸六(四)甘油酯和/或四甘油多聚蓖酸酯和(iv)约5-约40份重量的吲哚霉素。
本发明的胃肠粘膜粘附性组合物是例如含具有如抗HP活性的活性成分(如抗微生物物质或脲酶抑制剂)和使产粘度剂膨胀的材料(如产碱杆菌多糖或低取代的羟丙基纤维素或两者同时使用)的组合物。所述组合物至少可将其自身粘附于胃肠粘膜(至少胃粘膜)和/或停留在胃肠(至少胃)中，然后以适宜的速率释放活性成分如其中所含的抗HP物质，由此表现出增强的药物作用(如抗HP作用)。
上述组合物的实例是含下列物质的组合物(a)抗HP物质作为典型的活性成分和(d)能够遇水变粘的产粘度剂(下文有时称为产粘度剂)，以及(b)产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素作为膨胀材料，并优选为还含有(c)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的组合物。尽管对剂型没有特别限制，但是所述组合物优选是固体组合物，并特别优选含基质的组合物。所述基质可以是例如除含有(a)和(b)外，还含有(c)聚甘油脂肪酸酯和(d)产粘度剂的胃肠粘膜粘附性基质，或者除含有(a)和(b)外，还含有(c)类脂和(d)产粘度剂的胃肠粘膜粘附性基质。优选的基质是含有(c)聚甘油脂肪酸酯和(d)产粘度剂的胃肠粘膜粘附性基质。
含所述组分(a)、(b)、(c)和(d)的胃肠粘膜粘附性基质优选是可以使产粘度剂分散在含有聚甘油脂肪酸酯的或类脂的基质中的基质，或者可用产粘度剂涂覆的基质。所述胃肠粘膜粘附性基质的熔点可以是例如约30℃-约120℃，优选约40℃-约120℃。
用于发明的聚甘油脂肪酸酯是聚甘油与脂肪酸的酯，可以是单或多酯(二酯、三酯等)。聚甘油脂肪酸酯的特征在于它们没有多晶型变换，或者所述聚甘油脂肪酸酯可以是不与活性成分相互作用的任何材料，以便使得共存的成分在很长的时期内保持活性和稳定。
聚甘油的定义是“每个分子含n(环形式)至(n+2)(直链形式或支链形式)羟基和(n-1)(直链形式或支链形式)至n(环)醚键的聚甘油”(PolyglycerinEsters，(ed.)Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，1994年10月4日出版)，和可用于本发明的任何直链酯或直链酯。
例如，可使用具有下式(I)的化合物。
(其中n代表聚合度，为不小于2的整数)。n通常为约2至约50，优选约2至约20，并且为了得到更好的结果，可以是约2至约10。
所述聚甘油包括但不限于双甘油、三甘油、四甘油、五甘油、六甘油、七甘油、八甘油，九甘油，十甘油，十五甘油，二十甘油和三十甘油。在这些聚甘油中，常用的是四甘油、六甘油或十甘油。
脂肪酸包括但不限于分别含约8至约40个碳原子，优选约12至约25个碳原子，最佳为约15至约22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。优选的脂肪酸酯是硬脂酸、油酸、月桂酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻酸、辛酸、癸酸或山萮酸。
聚甘油脂肪酸酯包括但不限于山萮酸六(四)甘油酯、辛酸单(十)甘油酯、辛酸二(三)甘油酯、癸酸二(三)甘油酯、月桂酸单(四)甘油酯、月桂酸单(六)甘油酯、月桂酸单(十)甘油酯、油酸单(四)甘油酯、油酸单(六)甘油酯，油酸单(十)甘油酯、油酸二(三)甘油酯、油酸二(四)甘油酯、油酸倍半(十)甘油酯、油酸五(四)甘油酯、油酸五(六)甘油酯、油酸十(十)甘油酯、亚油酸单(七)甘油酯、亚油酸二(三)甘油酯、亚油酸二(三)甘油酯、亚油酸二(四)甘油酯、亚油酸二(六)甘油酯、硬脂酸单(二)甘油酯、硬脂酸单(四)甘油酯、硬脂酸五(四)甘油酯、硬脂酸单(十)甘油酯、硬脂酸三(四)甘油酯、硬脂酸五(六)甘油酯、硬脂酸三(六)甘油酯、硬脂酸十(十)甘油酯、棕榈酸单(四)甘油酯、棕榈酸单(六)甘油酯、棕榈酸单(十)甘油酯、棕榈酸三(四)甘油酯、棕榈酸三(六)甘油酯、棕榈酸倍半(六)甘油酯、棕榈酸五(四)甘油酯、棕榈酸五(六)甘油酯、棕榈酸十(十)甘油酯和聚甘油多聚蓖酸酯(例如多蓖酸四甘油酯等。
优选的聚甘油脂肪酸酯包括例如山萮酸六(四)甘油酯(如HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.，；Poem J-46BTM，Riken Vitamin Co.)，硬脂酸五(四)甘油酯(例如PS-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.)，硬脂酸单(四)甘油酯(MS-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.)，硬脂酸五(六)甘油酯(例如PS-500TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.)，硬脂酸单(十)甘油酯、聚甘油多聚蓖酸酯(如多聚蓖酸四甘油酯等)(例如CRS-75TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.)和所述甘油酯的混合物。
这些聚甘油脂肪酸酯可以单独使用或者作为两种或多种，优选约2或约3种的混合物使用。
聚甘油脂肪酸酯的分子量通常为约200至约5000，优选约300至约3000，优选约2000至约3000。所述聚甘油脂肪酸酯的亲水亲油平衡(HLB)值通常为约1至约22，优选约1至约15，最佳为约1至约9，为了得到更好的结果，可以是约1至约4。HLB值不同的两种或多种聚甘油脂肪酸酯可以联用以达到预定的HLB值。通过精确地调整聚甘油脂肪酸酯的HLB值，可按需要控制活性药物的释放和溶解动力学。
根据具体活性成分(如抗HP剂等)、产粘度剂、膨胀材料(如产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等)、其具体组合以及所述组合物的最终形式，可以选择适当的聚甘油脂肪酸酯。但是，优选使用在环境温度(约15℃)下为固体的化合物。所述聚甘油脂肪酸酯的熔点可例如为约15至约80℃，优选约30至约75℃，最佳为约45至约75℃。
根据所用的活性成分的种类和所需剂型来选择适宜的聚甘油脂肪酸酯。通常，聚合度为约2至约16的聚甘油是优选的。特别优选的范围是约2至约10。优选的酯是脂肪酸与所述聚甘油的至少一个羟基(聚合度+2)形成一个酯键，优选所述脂肪酸或酸类与所述聚甘油中不少于约60％，优选不少于80％的羟基形成酯键。优选所述脂肪酸或酸类是饱和酸，含有约6至约22，优选约15至25，最佳为约18至22个碳原子。形成酯键的脂肪酸可以是相同的或不同的。
在用两种或多种不同聚甘油脂肪酸酯作为混合物生产本发明的固体组合物时，可将液体聚甘油脂肪酸酯包含在所述混合物中，只要最终的组合物在环境温度下是固体。
当用聚甘油脂肪酸酯作为胃肠粘膜粘附性基质时，所述聚甘油脂肪酸酯通常占所述组合物总重量的约5至约98％，优选约20至约95％，最佳约40％至约95％，且是组合物中活性成分重量的例如约0.01至约15000倍，优选约0.1至约1000倍，最佳为约0.1至约100倍。
用于本发明的类脂的熔点为约40至约120℃，优选约40至约90℃。
所述类脂包括但不限于约14至约22个碳原子的饱和脂肪酸(例如肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸、山萮酸等)或其盐(钠盐、钾盐等)；约16至约22个碳原子的高级醇(例如鲸蜡醇、硬脂醇等)；脂肪酸甘油酯如上述脂肪酸的单甘油酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯等(例如1-甘油一硬脂酸酯、1-甘油一棕榈酸酯等)；油(如蓖麻油、棉籽油、牛油等，包括相应的氢化油)；蜡(如蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡油等)；烃(如石蜡、微晶蜡等)和磷脂(如氢化的卵磷脂等)。在这些类脂、油、蜡中，C14-22饱和的脂肪酸、C16-22高级醇和烃是优选的。更优选的是氢化的棉籽油、氢化的蓖麻油、氢化的大豆油、巴西棕榈蜡、硬脂酸、硬脂醇和微晶蜡。最佳是氢化的蓖麻油或巴西棕榈蜡。
当用类脂作为胃肠粘膜粘附性基质时，所述类脂通常占所述组合物总重量的约5至约98重量％，优选约20至约95重量％，最佳为约40至约95重量％，且是所述组合物中活性成分重量的约0.01至约15000倍，优选约0.1至约1000倍，最佳为约0.1至约100倍。
可将上述聚甘油脂肪酸酯和类脂作为混合物使用。例如，聚甘油脂肪酸酯与蜡混合，或者聚甘油脂肪酸酯与氢化的油混合。具体地讲，可以是选自山萮酸六(四)甘油酯、硬脂酸五(四)甘油酯、硬脂酸五(六)甘油酯、聚甘油多聚蓖酸酯(如四甘油多聚蓖酸酯等)、巴西棕榈蜡、氢化的蓖麻油和微晶蜡的2、3或多种的混合物。
将含有除聚甘油脂肪酸酯和/或类脂外的产粘度剂的胃肠粘膜粘附性基质用于本发明组合物时，聚甘油脂肪酸酯和类脂通常占所述组合物总重量的约5至约98重量％，优选约20至约95重量％，最佳为约40至约95重量％，且是所述组合物中活性成分重量的约0.01至约15000倍，优选约0.1至约1000倍，最佳为约0.1至约100倍。
可将类脂掺入含聚甘油脂肪酸酯的基质中。类脂是能够调节活性成分的溶解动力学的可药用水不溶性物质。所述类脂包括前文所述的那些类脂。
将类脂和聚甘油脂肪酸酯联合使用时，类脂和聚甘油脂肪酸的量仅需在不破坏对胃肠粘膜的粘附性的范围内并且可以从所述的总量范围内选择，类脂可以是聚甘油脂肪酸酯重量的约0.01至约1000倍，优选约0.1至约200倍，最佳为约0.1至约100倍。
用于本发明的活性成分可从胃肠粘膜吸收或者直接或间接在胃肠发挥其效力，例如有直接或间接抗螺旋杆菌属(特别是幽门螺杆菌)微生物菌株活性的任何抗HP物质，因此，包括抗微生物物质和对于螺旋杆菌属细菌存活所必需的脲酶的抑制剂。
抗微生物物质包括但不限于青霉素系列抗生素(例如阿莫西林、苄基青霉素、哌拉西林、氮脒青霉素等)，头孢类、大环类抗生素(例如红霉素、6-甲氧基红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素等)，四环素类(例如四环素、米诺环素等)，氨基糖甙类(庆大霉素、丁胺卡那霉素、链霉素等)，铋盐(如醋酸铋、柠檬酸铋、水杨酸铋等)、咪唑类(如灭滴灵、替硝唑、咪康唑等)，喹诺酮类(例如氟哌酸、环丙氟哌酸等)和色氨酰-t-RNA合成抑制剂(例如噁唑酮)。特别优选的是青霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、咪唑类和色氨酰-t-RNA合成抑制剂。具体地讲，阿莫西林、6-甲氧基红霉素或吲哚霉素是优选的。
脲酶抑制剂包括但不限于异羟肟酸衍生物(例如乙酰异羟肟酸和在上述医物化学组的第四届年会演讲概要中描述和提到的化合物)，磷酰胺衍生物(例如氟法胺(前文提到的Micro.Ecol.Heath Dis.)和苯基磷酸二酰胺酯化合物A(参考实施例2的化合物))，磷酸盐，硫醇(例如2-巯基乙醇等)和桂皮提取物(上述日本药学会第117次会议演讲摘要)。
本发明所用的膨胀材料是可使产粘度剂膨胀或可加速因水引起的产粘度剂膨胀的材料。
在本发明中可以使用任何类型的膨胀材料，只要所述材料具有上述特征并且是可药用的。例如，优选可使用产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。
在本发明胃肠粘膜粘附性组合物中，所述膨胀材料的量为所述组合物总重量的约0.5至约50重量％，优选约1至约40重量％，最佳为约1至约30％重。
本发明中所用的产碱杆菌多糖是由微生物(例如粪产碱菌粘亚种(Alcaligenes faecalis Var.myxogenes)等)产生的一种线性不溶于水的多糖(β-1，3-葡聚糖)，包括例如产碱杆菌多糖10C3K，13140，12607，12665，13127，13256，13259和13660[New Food Industry，20，No.10，p.49(1979)]。在这些或其他种类的产碱杆菌多糖中，可使用作为药用基质或赋形剂的那些产碱杆菌多糖。优选的实例是产碱杆菌多糖N(一种食品添加剂)。
本发明胃肠粘膜粘附性组合物中产碱杆菌多糖的量占所述组合物总重量的约0.5至约50重量％，优选约1至约40重量％，最佳约1至约30重量％。
用于本发明的低取代的羟丙基纤维素是在用羟丙氧基取代纤维素的一些羟基后而得到的纤维素衍生物，其中羟丙氧基的含量为5.0至16.0％(如在日本药典第12版中所说明的)。上述低取代的羟丙基纤维素是有用的，具体地讲，羟丙氧基含量为7.0至13.0％的那种(例如L-HPCTM，Shin-EtsuChemicals,Co.，Ltd.)是优选的。因此，可以使用取代度在上述范围内并且颗粒直径不同的那些衍生物，例如LH-11TM[(Shin-Etsu Chemicals.，Co.，Ltd.)，羟丙氧基含量为10.0-12.9％，在150μm以下的颗粒分布≥98％，在180μm以上的为≤0.5％]，LH-20TM(羟丙氧基含量为13.0-16.0％，在75μm以下的颗粒分布≥90％，在106μm以上的为≤1.0％)，LH-21(Shin-Etsu Chemicals.，Co.，Ltd.，羟丙氧基含量为10.0-12.9％，在75μm以下的颗粒分布≥90％，在106μm以上的为≤1.0％)，LH-22(Shin-Etsu Chemicals.，Co.，Ltd.，羟丙氧基含量为7.0-9.9％，在75μm以下的颗粒分布≥90％，在106μm以上的为≤1.0％)，和LH-31(Shin-Etsu Chemicals.，Co.，Ltd.，羟丙氧基含量为10.0-12.9％，平均颗粒直径不大于30μm，在45μm以下的颗粒分布≥50％，在75μm以上的为≤5.0％)等。
优选使用LH-22或LH-31。
本发明胃肠粘膜粘附性组合物中低取代的羟丙基纤维素的量占所述组合物总重量的约0.5至约50重量％，优选约1至约40重量％，最佳为约1至约30重量％。
在本发明中可以使用任何类型的产粘度剂，只要它与水接触后变得足够粘，从而使其自身粘附在胃肠粘膜上并且是可药用的。但是，优选的是水可使其明显膨胀并且粘度可以变得很高的那些物质。因此，产粘度剂包括合成的聚合物和天然产粘度材料。
优选的合成聚合物是在20℃，其2％水溶液粘度为约3至约50000cps，优选约10至约30000cps，最佳为约15至约30000cps的聚合物。但是，当使用中和产生粘性的碱性或酸性聚合物时，优选的聚合物是在20℃中和后，其0.2％水溶液粘度为约100至约500000cps，优选约100至约200000cps，最佳为约1500至约100000cps的聚合物。
用Brookfield粘度计测量粘度值。
优选上述聚合物是酸性聚合物，包括但不限于含羧基或含磺基的聚合物和含相应盐的聚合物。特别优选的是含羧基的聚合物和含羧酸盐的聚合物。
含羧基(包括其盐)的聚合物优选是丙烯酸酯类均聚物或含丙烯酸为单体单位的共聚物或其盐。所述盐包括单价金属盐如钠盐、钾盐等，二价盐如镁盐、钙盐、铵盐等。
丙烯酸酯类聚合物，包括其盐，包括含约58至约63重量％羧基且分子量为约20×104至约600×104，优选约100×104至约600×104，最佳约100×104至约500×104的聚合物。优选的丙烯酸酯类聚合物包括其盐，包括丙烯酸均聚物和其盐。所述聚合物列在日本药物成分标准(1986年10月)羧乙烯基聚合物名下。
所述丙烯酸酯类聚合物的具体实例是carbomer[CarbopolTM(下文称为Carbopol)，The B.F.Goodrich Company]940，934，934P，941，1342，974P，971P(NF XVIII)，EX214等，HIVISWAKOTM103，104，105和204(Wako PureChemical Industries)，NOVEON AA1TM(The B.F.Goodrich Company)和聚丙烯酸钙树脂(USP XXIII))。
天然产粘度剂包括但不限于粘蛋白，琼脂、明胶、果胶、角叉菜胶、藻酸钠、槐树豆胶、黄原胶、黄蓍胶、壳聚糖、支链淀粉、蜡状淀粉、硫糖铝、产碱杆菌多糖和纤维素和其衍生物(硫酸纤维素，优选羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)。
最优选的产粘度剂是丙烯酸酯类聚合物和其盐。
可将这些产粘度剂单独使用或联用。
就用于本发明组合物的产粘度剂的量而言，其在胃肠粘膜粘附基质中的量为例如约0.005至约99重量％，优选约0.5至约45重量％，更优选约1至约30重量％，最好是约1至约25重量％，最佳约1至约20重量％。当将产粘度剂分散在含聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质中时，产粘度剂的量为总重量的约0.005至约95重量％，优选约0.5至约30重量％，更优选约1至约25重量％，最佳为约1至约20重量％。当用产粘度剂包衣基质时，产粘度剂的比例为总重量的约0.005至约95重量％，优选约0.5至约30重量％，更优选约1至约25重量％，最佳为约1至约20重量％。
当本发明组合物含产碱杆菌多糖作为膨胀材料时，所述组合物能够将其自身粘附到胃肠粘膜上，甚至不用加入所述产粘度剂，因为产碱杆菌多糖本身可以作为产粘度剂。在这种情况下，可将产碱杆菌多糖以超出上述定义的范围的量配制以发挥所需粘附作用。
含有被分散在含聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质中的产粘度剂的胃肠粘膜粘附组合物可以是任何聚甘油脂肪酸酯和/或类脂、产粘度剂、产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素和活性成分的分散体。按照类似于那些本身已知的技术完成分散。
现在描述用于生产胃肠粘膜粘附组合物的技术。
1)在环境温度下是固体的胃肠粘膜粘附组合物可用与本身已知的技术类似的方法生产。典型的方法包括在超过其熔点的温度溶解聚甘油脂肪酸酯和/或类脂，一次性或依次加入所述产粘度剂，抗HP剂和产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素，由此将其分散在熔化物，然后冷却分散液。加热温度例如可以是约40至约150℃，优选约50至约110℃，更优选约50℃至约100℃。该方法可用常规成粒机完成，而且优选通过喷雾冷却例如喷雾急冷将所述组合物模压成固体珠(例如颗粒、细颗粒等)。
喷雾急冷方法通常包括将在熔化的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂中的产粘度剂、产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素和活性成分的混合分散液以稳定的流速滴注在高速旋转盘上，旋转盘的速度为例如约10至约6000rpm，优选约900至约6000rpm，最佳为约1000至约5000rpm。所述旋转盘可以是平的光滑盘，通常是由铝制造的，直径为约5至约100cm，优选约10至约20cm。根据所想要的颗粒直径来选择所述熔化分散液的滴注速度，一般为约1至约1000g/分钟，优选约2至约200g/分钟，最佳为约5至约100g/分钟。由此得到的颗粒肯定是球形，在其表面可以形成均匀的膜，在随后的包衣步骤中有良好的效率。
另一种生产方法包括将产粘度剂、产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素和活性成分搓揉到聚甘油脂肪酸酯和/或类脂中，使所得的分散体成粒。用于该方法的溶剂可以是各种常用的溶剂(例如甲醇、乙腈、氯仿等)。
用于生产所述固体组合物的另一种方法是利用熔解成粒技术。典型的熔解成粒方法包括将聚甘油脂肪酸酯和/或类脂在接近其熔点的温度例如从其熔点至低于熔点约5℃的温度将其加热，然后例如通过上述喷雾急冷将所得的熔化物成粒，在适宜的温度加热的条件下，将所得细颗粒与产粘度剂、抗HP剂和产碱杆菌多糖和/或低取代羟丙基纤维素一起悬浮以得到粘附性基质药物系统。在这种情况下，可以避免加热对活性成分的影响。因此，甚至当活性成分是肽或蛋白质时，都可制备固体组合物，而不会使活性物质失活。
含有用聚甘油脂肪酸酯和/或类脂制成的、用产粘度剂包衣的基质的所述固体组合物可以是用所述产粘度剂单独包衣的制剂或者是用产粘度剂和膨胀材料(例如产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等)的混合物包衣的制剂，优选是用含单独的产粘度剂或者产粘度剂加产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素的包衣材料包衣的制剂。所述包衣材料可以是含选自所述聚甘油脂肪酸酯、所述类脂和所述水不溶性聚合物中的至少一类物质的组合物。当用与所述固体组合物的组分不太相容或不相容的产粘度剂时，可用所述产粘度剂包衣已分散在其中的膜来提供所述固体组合物。所述包衣材料还可含有前文所述的添加剂。
水不溶性(疏水)聚合物包括但不限于邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯(日本药典第12版)，醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素酯(Shin-Etsu ChemicalsCo.，Ltd.)，羧甲基乙基纤维素(Freund Industries Co.，Ltd.，CMEC，日本药物成分标准，1986)，醋酸1，2，4-苯三酸纤维素(Eastman)，醋酸邻苯二甲酸纤维素酯(日本药典第12版)，乙基纤维素(Ahahi Chemical Industry Co.，Ltd.)，氨基烷基异丁烯酸酯共聚物(Rohm-Pharma，EudragitTMRS-100，RL-100，RL-PO，RS-PO，RS-30D，RL-30D)，异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Rohm-Pharma，EudragitTML100-55)，异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(Rohm-Pharma，EudragitTML-100，S-100)，EudragitTML30D-55，EudragitTMNE-30D(Rohm-Pharma)和聚醋酸乙烯酯(Colorcon)。所述疏水聚合物可以单独使用或者作为两种或多种不同聚合物的混合物使用。
以包衣材料的总固体组分计，产粘度剂在包衣材料中的比例为约0.005至约100重量％，优选约0.05至约95重量％，更优选约0.05至约30重量％，最佳为约1至约10重量％。
当至少一种聚甘油脂肪酸酯、类脂和疏水聚合物与产粘度剂联用作为包衣材料时，以包衣材料的总固体组分计，产粘度剂在包衣材料中的比例为约0.05至约95重量％，优选约0.5至约95重量％，更优选约0.5至约30重量％，最好是约5至约30重量％，最佳为约5至约25重量％。
再就包衣材料而言，选自聚甘油脂肪酸酯、类脂和疏水聚合物的两类或多类物质可以联用。在这种情况下，以总聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的每重量份为基础，其余组分的比例为约0.0001至约1000份重量，优选约0.01至约100份重量，最佳为约0.01至约10份重量。
根据固体组合物的类型和与粘膜粘附所需的强度，可以选择包衣量。例如，固体组合物的包衣量对于片剂来说，可以为约0.1至约30重量％，优选约0.5至约20重量％，对于细颗粒来说，约0.1至约100重量％，优选约1至约50重量％。
需要时，包衣材料可以用前文提到的常规添加剂补充。例如可将包衣材料和添加剂加在一起或分开应用。相对于包衣材料的固体组分，添加剂的比例为约0.1至约70重量％，优选约1至约50重量％，最佳为约20至约50重量％。
可以使用的包衣技术包括本身已知的各种技术，如衣锅包衣，流床包衣、滚动包衣等。当包衣材料是含水或有机溶剂的溶液或分散液时，还可以使用喷雾包衣法。对所述水或有机溶剂的种类没有特别的限制。因此，可以使用例如醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮如丙酮等；以及氢化烃如氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等。
当用聚甘油脂肪酸酯和/或类脂包衣时，可通过将聚甘油脂肪酸酯和/或类脂，任选地与其他添加剂一起加热熔解，将熔解物用水乳化，用所得乳液喷雾包衣固体组合物表面，然后干燥包衣来生产目的包衣组合物。另一种生产方法包括将包衣材料加至在包衣锅等中预热的固体组合物中，熔解铺展包衣。
通常在约25至约60℃，优选约25至约40℃包衣所述固体组合物。
根据包衣方法，包衣材料的特征和数量，所述底体固体组合物的特征，可精确地选择包衣时间。
这样可确保充分粘附于胃肠粘膜，如果需要，还可用常规胃包衣剂或水溶性包衣剂进一步包衣所述胃肠粘膜粘附性固体组合物。
通常可将本发明的胃肠粘膜粘附性组合物口服或以适宜的制剂施用。固体口服剂型包括但不限于细颗粒、颗粒、丸、用制片机通过压制所述细颗粒或颗粒制备的片剂，通过将所述细颗粒或颗粒填充到适宜胶囊壳中而制备的胶囊。在这些制剂中，细颗粒和颗粒是优选的。
所述细颗粒的颗粒大小分布可以是例如直径为约10μm至约500μm的颗粒不少于约75重量％，大于约500μm的颗粒不多于约5重量％，小于约10μm的颗粒不多于约10重量％。优选的分布是约105μm至约500μm的颗粒占约≥75重量％，≥500μm的颗粒不多于约5重量％，≤74μm的颗粒不多于约10重量％。所述颗粒的颗粒大小分布例如可以是约500μm至约1410μm的颗粒不少于约90重量％，约≤177μm的颗粒不多于约5重量％。
2)将胃肠粘膜粘附性组合物作为液体组合物提供时，所述液体组合物可以通过与本身已知的技术类似的方法来制备。典型的方法包括将在环境温度下为液体的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂、产粘度剂、活性成分和膨胀材料(例如产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等)同时或依次混合以得到分散液或溶液。
含所述液体粘附性粘膜给药系统的剂型包括但不限于糖浆剂、乳剂、悬浮剂和其做成胶囊的形式。
活性充分(例如抗HP剂等)在本发明组合物中的比例为约0.005至约95重量％，优选约1至约95重量％，更优选约10至约95重量％，最佳为约10至约50。
本发明组合物在例如治疗携带幽门螺杆菌的哺乳动物(猫、牛、犬、马、山羊、猴子、人等)时，是相对无毒并有效的。所述组合物在清除和根绝所述动物中的幽门螺杆菌方面是非常有效的。因此，所述组合物可用于预防、治疗幽门螺杆菌相关的胃肠疾病并防止幽门螺杆菌相关的胃肠疾病的复发。所述症状包括但不限于胃炎和胃肠溃疡，和胃癌，而在治疗胃肠溃疡时有特别显著的疗效。
通常可经口将本发明的胃肠粘膜粘附性组合物施用给包括人的哺乳动物。如果需要，可将所述组合物与前述可药用添加剂(例如稀释剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、稳定剂等)混合或配制。
含胃肠粘膜粘附性组合物的制剂还可加入其他药理学活性成分，如抗微生物剂、抗溃疡药、抗酸剂、胃酸抗分泌剂、止痛剂和营养剂(如维生素等)，除非各种成分的药理学活性因相互影响而受到损害。
上述抗细菌剂包括但不限于大环内酯类(例如6-甲氧基红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素等)，喹诺酮类(例如氟哌酸、妥氟酸、甲氟哌酸等)，青霉素类(例如furopenem等)和头孢类(例如flumax等)。
抗溃疡剂包括但不限于用于胃肠溃疡的治疗药物，如质子泵抑制剂，H2阻断剂和粘膜保护抗溃疡剂。
质子泵抑制剂包括有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物，特别是2-[(吡啶基)-甲基亚硫酰基或甲基硫代]苯并咪唑衍生物和其盐。具体地讲是2-[[3-甲基-4-(2，2，2，-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(达克普隆)，2-[(2-吡啶基甲基)亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(吡甲硫唑)，5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑)，2-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑泮托帕唑等。通过在日本未审查专利公开141783/1979、未审查专利公开192880/1983、未审查专利公开50978/1986、未审查专利公开116576/1987和未审查专利公开59043/1993中描述的方法或者与其类似的任何生产方法可生产上述苯并咪唑类化合物和盐。除上述化合物外，还有2-[[o-(异丁基氨基)苄基]亚硫酰基苯并咪唑](来明拉唑)和2-[4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环七[b]吡啶。
H2阻断剂包括但不限于2-氰基-1-甲基-3-[2-[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]胍(西咪替丁)，N-[2-][[[5-[(二甲基氨基)甲基]呋喃基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺(糠硝烯二胺)，和(±)-2-(糠基亚硫酰基)-N-[4-[4-(哌啶基甲基)-2-吡啶基]氧(z)-2-丁炔基]乙酰胺(loctidine)。
粘膜保护抗溃疡剂包括但不限于(z)-7-[(1R，2R，3R)-2-[(E)-(3R)-3-羟基-4，4-二甲基-1-辛烯基]-3-甲基-5-氧代环戊基]-5-庚烯酸(曲莫前列素，ulstar)，1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸-26-L-天冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸)降钙素)(依降钙素)和3-乙基-7-异丙基-1-天蓝烃磺酸钠(乙胍仑钠)。
当将上述组合物加工成固体制剂时，可以使用在制备固体药物制剂(例如片剂、细颗粒、颗粒等)时通常所使用的那些添加剂。所述添加剂包括赋形剂如玉米淀粉、滑石、晶体纤维素(Avicel)、粉末蔗糖、硬脂酸镁、甘露糖醇、轻质硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等；粘合剂如淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶粉末、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精等；崩解剂如羧甲基纤维素钙，低取代的羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；阴离子表面活性剂如烷基磺酸钠等和非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物等；抗酸剂或粘膜保护剂如氢氧化镁、硅酸镁铝、硫糖铝等；着色剂；矫味剂；吸附剂；防腐剂；润滑剂和抗静电剂。可以在不影响对粘膜的粘附的范围内选择所述添加剂的加入量。
本发明组合物的剂量应随不同剂型、给药方式和所含的活性成分而变化。当使用本发明组合物时，与所述成分的单独给药相比，可将所述药物的剂量减少到一半至约二十分之一。
当将本发明的药物组合物经口施用给要治疗幽门螺杆菌感染的人时，以活性成分是抗微生物物质的情况为例，就活性物质而言，一个成年人的每日剂量为约0.1至约50mg/kg，优选约0.3至约40mg/kg。以活性物质是脲酶抑制剂为例，就活性物质而言，一个成年人的每日剂量为约0.05至约100mg/kg，优选约0.2至约100mg/kg，更优选约0.2至约20mg/kg，进一步优选约0.2至约10mg/kg，最佳为约0.5至约10mg/kg。
此外，可将本发明制剂和含所述抗溃疡剂的独立剂型同时或错开施用给同一受体以治疗胃炎或胃肠溃疡，而且所述组合治疗可用于治疗所述疾病或缓解所述疾病的症状。
本发明的实施方式下列实施例和检测实施例更详细地说明本发明，但是这些实施例不应解释为对本发明的限制。
参考实施例15-甲基-2-噻吩甲酰胺(-thiophenecarboxamide)将5-甲基-2-噻吩甲醛(carbaldehyde)(2.6g，0.1M)，盐酸羟胺(8.3g，0.12M)和醋酸钠(9.8g，0.12M)加至醋酸中，然后将所述混合物回流13至15小时。通过高效液相色谱(HPLC保留时间约13分钟)确认原料消失后，将反应混合物减压浓缩至其体积的约一半。向所述浓缩物中间加入浓盐酸(100毫升)，然后在60℃使反应进行4小时。然后将反应混合物用100毫升水稀释并在冰冷却下搅拌30分钟。将所得晶体过滤回收，然后用100毫升冰水漂洗，得到5-甲基-2-噻吩甲酰胺(HPLC保留时间约4分钟)(11.6g，产率82％)。
HPLC参数值柱GL Sciences’Inertsil ODS-3，5m，4.6x150mm洗脱剂乙腈∶0.05M磷酸二氢钾(水溶液)＝30∶70检测波长 231nm流速 1.0ml/分钟1H-NMR (DMSO-d6) d2.54 (3H，d，CH3)，7.01 (1H，dd，thiophen-4-H)，7.78 (1H，dd，thiophen-3-H).
参考实施例2N-(二氨基氧膦基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺在室温将5-甲基-2-噻吩甲酰胺(7.6g，47mM)悬浮在甲苯(50ml)中，然后剧烈搅拌下加入五氯化磷(10.9g，50mM)。将所述混合物加热至65℃并在所述温度搅拌30分钟。然后，用冰冷却下滴加甲酸(2.0ml)。将混合物在25℃搅拌30分钟，然后减压蒸掉甲苯。将残余物溶解在四氢呋喃(THF，100毫升)中，加入25％氨水(17.1ml)，同时冰冷却，然后将所述混合物在25℃搅拌30分钟。接着加入甲苯(100毫升)，过滤收集分离出的晶体。将所述晶体收获物用THF(50毫升)和水(50毫升)漂洗，真空干燥，得到N-(二氨基氧膦基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(6.78g，64％)。m.p.285-297℃(分解)。
实施例1含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(63.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(5.0g)熔解。向该熔解物中依次加入4.0g N-(二氨基氧膦基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(下文称为化合物A)，8.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和20.0g产碱杆菌多糖(TakedaChemical Industries，Ltd.)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到能够通过42目筛，但不能通过60目筛(下文称为42/60目)的球形细颗粒。
实施例2含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(63.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(5.0g)熔解。向该熔解物中依次加入4.0g化合物A，8.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和20.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42/60目的球形细颗粒。
实施例3含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(81.5g)熔解。向该熔解物中依次加入0.5g化合物A，8.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g产碱杆菌多糖(Takeda Chemical Industries，Ltd.)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42/60目的球形细颗粒。
实施例4含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(54.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(1.0g)熔解。向该熔解物中依次加入35.0g化合物A，5.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和5.0g产碱杆菌多糖(Takeda Chemical Industries，Ltd.)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42/60目的球形细颗粒。
实施例5含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(35.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(1.0g)熔解。向该熔解物中依次加入35.0g化合物A，5.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和5.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42/60目的球形细颗粒。
实施例6含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(54.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(1.0g)熔解。向该熔解物中依次加入35.0g化合物A，5.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和5.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42/60目的球形细颗粒。
实施例7含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(76.0g)熔解。向该熔解物中依次加入4.0g化合物A，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到能够42/60目的球形细颗粒。
检测实施例1含化合物A的胃肠粘膜粘附性制剂在体内的抗幽门螺杆菌作用给感染幽门螺杆菌(下文有时称为HP)的小鼠(CrjICR)皮下注射含达克普隆(下文简称LPZ)的0.5％甲基纤维素悬浮液。给药30分钟后，经口施用实施例6中制备的含化合物A的胃肠粘膜粘附性制剂(表1中的AdMMS)或含化合物A的1.0％NaHCO3/0.5甲基纤维素悬浮液(表1中的悬浮液)，每天两次，连续3天，含化合物A的AdMMS的剂量为10mg/kg，含化合物A的悬浮液的剂量为100mg/kg。在最后给药后16小时，切除胃并将胃壁匀浆，将系列稀释物铺在HP选择性培养基上。在微需氧条件下，将接种的培养基在37℃保温4天，然后计数活细胞数。结果列于表1。
表1
含化合物A的胃肠粘膜粘附性制剂(AdMMS)以悬浮液1/10剂量而表现出相当的抗HP作用。
实施例8含阿莫西林的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在95℃，将氢化蓖麻油融(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(75.0g)熔解。向该熔解物中依次加入1.5g阿莫西林(BeechamPharmaceuticals(PTE)Ltd.)(下文称为AMPC)，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和13.5g产碱杆菌多糖(Takeda Chemical Industries，Ltd.)，然后在95℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到能够42/60目的球形细颗粒。
比较实施例1含阿莫西林的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在95℃，将巴西棕榈蜡(Polishing Wax 103，Freund Industrial Co.Ltd.)(88.5g)熔解。向该熔解物中依次加入1.5g阿莫西林(BeechamPharmaceuticals(PTE)Ltd.)(下文称为AMPC)，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，然后在95℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到能够42/60目的球形细颗粒。
检测实施例2
含AMPC的胃肠粘膜粘附性制剂在体内的抗幽门螺杆菌作用给感染HP的蒙古沙鼠(Mongolian gerbils)(MGS/Sea)经口施用实施例8得到的含AMPC的胃肠粘膜粘附性制剂(表2中AMPC-AdMMS-8)，对比实施例1中制备的含AMPC的胃肠粘膜粘附性制剂(表2中AMPC-AdMMS-Cl)和含AMPC的0.5％甲基纤维素悬浮液(表2中的AMPC)，AMPC的剂量分别为10mg/kg，每天两次，连续3天。在最后给药后16小时，切除胃并将胃壁匀浆，将系列稀释物铺在HP选择性培养基上。在微需氧条件下，将接种的培养基在37℃保温4天，然后计数活细胞数。结果列于表2。
表2
ND表示未检测。
与AMPC悬浮液相比，两种含AMPC的胃肠粘膜粘附性制剂均有较高的抗HP活性，而具体地，含产碱杆菌多糖的含AMPC的胃肠粘膜粘附性制剂有更显著的作用。
实施例9含脲酶抑制剂的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在84℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TM，Freund Industrial Co.Ltd.)(78.0g)熔解。向该熔解物中依次加入4.0g化合物A，8.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g产碱杆菌多糖(Takeda Chemical Industries，Ltd.)，然后在84℃的恒温，将所述混合物搅拌分散15分钟。以10g/分钟的流速，将该熔解物滴至以1950rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到能够42/60目的球形细颗粒。
实施例10含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在80℃，将山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(60.0g)熔解。向该熔解物中依次加入30.0g吲哚霉素，6.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和4.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在80℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到通过42目筛(下文简称过42目筛通过)的球形细颗粒。
实施例11含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在80℃，将山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(55.0g)熔解。向该熔解物中依次加入35.0g吲哚霉素，6.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和4.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在80℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42目筛通过的球形细颗粒。
实施例12含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在85℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TMFreund Industrial Co.Ltd.)(40.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(30.0g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入10.0g吲哚霉素，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在85℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以2700rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到42/119目筛通过的球形细颗粒。
实施例13含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在80℃，将山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(87.0g)熔解。向该熔解物中依次加入1.0g吲哚霉素，8.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和4.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在80℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以2400rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42目筛的球形细颗粒。
实施例14含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在80℃，将山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)熔解。将该熔解物以50g/分钟的流速，滴至以1800rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42/119目筛的球形细颗粒。将吲哚霉素(250g)，丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)(50克)和低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)(50克)用高速混合器混合1分钟。向该混合物中加入150克细颗粒，然后在70℃的恒温以500rpm搅拌，得到过42目筛的球形细颗粒。
实施例15含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在80℃，将山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(59.5g)和蓖麻油酸聚(四)甘油酯(CRS-75，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(0.5g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入30.0g吲哚霉素，6.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和4.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在80℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42目筛的球形细颗粒。
实施例16含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在85℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TMFreund Industrial Co.Ltd.)(40.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(30.0g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入10.0g吲哚霉素，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在85℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42/119目筛的球形细颗粒。
实施例17
含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在85℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TMFreund Industrial Co.Ltd.)(40.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(30.0g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入10.0g吲哚霉素，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g低取代的羟丙基纤维素(LH-31TMShin-Etsu Chemicals)，然后在85℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42/119目筛的球形细颗粒。
实施例18含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在85℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TMFreund Industrial Co.Ltd.)(40.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(30.0g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入10.0g吲哚霉素，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g产碱杆菌多糖(Takeda Chemical Industries，Ltd.)，然后在85℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42/119目筛的球形细颗粒。
比较实施例2含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在85℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TMFreund Industrial Co.Ltd.)(40.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(30.0g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入10.0g吲哚霉素，10.0g丙烯酸酯类聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和10.0g部分预明胶化淀粉(PCS，Asahi Kasei Industries，Ltd.)，然后在85℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42/119目筛的球形细颗粒。
比较实施例3含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂的生产在85℃，将氢化蓖麻油(Lubri 蜡 101TMFreund Industrial Co.Ltd.)(40.0g)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.Ltd.)(30.0g)的混合物熔解。向该熔解物中依次加入10.0g吲哚霉素，10.0g丙烯酸聚合物(HYIVISWAKO 104TM，Wako Chemical Industries，Ltd.)和10.0g羟丙基淀粉(Freund Industrial Co.Ltd.)，然后在85℃的恒温，将所述混合物搅拌分散2小时。以50g/分钟的流速，将该熔解物滴至以3960rpm旋转的15厘米(直径)铝盘上，由此得到过42/119目筛的球形细颗粒。
检测实施例3含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂在体内的抗幽门螺杆菌作用给感染HP的小鼠(CrjICR)经口施用实施例16、17和18中得到的含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂(表3中的IDM-AdMMS-16、-17和-18)，比较实施例2和3中制备的含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂(表3中的IDM-AdMMS-C2和IDM-AdMMS-C3)，吲哚霉素的剂量为30mg/kg，每天两次，施用1天。在最后给药后16小时，切除胃并将胃壁匀浆，将系列稀释物铺在HP选择性培养基上。在微需氧条件下，将接种的培养基在37℃保温4天，然后计数活细胞数。结果列于表3。
表3
与含PCS和HPS-101的含IDM的胃肠粘膜粘附性制剂相比，含LH-31TM、LH-22和产碱杆菌多糖的含IDM的胃肠粘膜粘附性制剂表现出更高的抗HP活性。
检测实施例4含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂在体内的抗幽门螺杆菌作用给感染HP的蒙古沙鼠(MON/Jms/Gbs)经口施用实施例13得到的含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂(表4中IDM-AdMMS-13)或者含吲哚霉素的0.5％甲基纤维素悬浮液(表4中的IDM悬浮液)，AdMMS的吲哚霉素的剂量为1mg/kg，悬浮液的吲哚霉素的剂量为10mg/kg，每天两次，连续7天。在最后给药后16小时，切除胃并将胃壁匀浆，将系列稀释物铺在HP选择性培养基上。在微需氧条件下，将接种的培养基在37℃保温4天，然后计数活细胞数。结果列于表4。
表4
含吲哚霉素的胃肠粘膜粘附性制剂以悬浮剂的1/10剂量而表现出相当的抗HP作用。
工业实用性本发明的粘膜给药系统能够使其本身与胃粘膜相粘和/或停留在胃中以释放具有增强的除菌作用的抗HP剂，从而使其在治疗幽门螺杆菌的感染中有很大的用途。此外，还可将其用于预防和治疗与幽门螺杆菌有关的各种胃肠疾病(例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等)。
权利要求
1.胃肠粘膜粘附性药物组合物，含有能够使产粘度剂膨胀的材料，而所述产粘度剂用水能够变粘(产粘度剂)。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述材料是产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。
3.根据权利要求2的药物组合物，是一种含有聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素是处于分散状态的。
5.根据权利要求4的药物组合物，是颗粒形式。
6.根据权利要求1的药物组合物，是抗幽门螺杆菌制剂。
7.根据权利要求1的药物组合物，是抗微生物制剂。
8.根据权利要求2的药物组合物，其中所述低取代的羟丙基纤维的羟丙氧基含量为约7.0至约13.0％。
9.根据权利要求3的药物组合物，其中所述类脂是氢化蓖麻油。
10.根据权利要求3的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯是聚合度为约2至约20聚甘油和含约8至约40个碳原子的脂肪酸的酯。
11.根据权利要求3的药物组合物，其中所用的所述聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物总重量的约20至约95重量％。
12.根据权利要求3的药物组合物，其中所用的所述聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物中活性成分重量的约0.1至约100倍。
13.根据权利要求3的药物组合物，在基质中含有产粘度剂。
14.根据权利要求12的药物组合物，其中所述产粘度剂的量为所述组合物总重量的约0.5至约45重量％。
15.根据权利要求3的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯的HLB值为约1至约9。
16.根据权利要求6的药物组合物，其中所用的所述抗幽门螺杆菌物质的量为所述组合物总重量的约10至约50重量％。
17.根据权利要求3的药物组合物，其中所述基质用含有产粘度剂的包衣材料包衣。
18.根据权利要求13或17的药物组合物，其中所述产粘度剂是丙烯酸酯类聚合物或其盐。
19.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是阿莫西林。
20.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是N-(二氨基氧膦酰)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺。
21.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是色氨酰-t-RNA合成抑制剂。
22.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是噁唑酮衍生物。
23.根据权利要求6的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是吲哚霉素。
24.胃肠粘膜粘附性组合物的胃肠粘膜粘附活性促进剂，含有产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。
25.用产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素促进胃肠粘膜粘附活性的方法。
26.利用产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素作为胃肠粘膜粘附性组合物的胃肠粘膜粘附活性促进剂的用途。
27.根据权利要求6的药物组合物，是用于预防、治疗幽门螺杆菌相关疾病或者预防幽门螺杆菌相关疾病复发的组合物。
28.根据权利要求3的药物组合物，含有(i)低取代的羟丙基纤维素，(ii)丙烯酸酯类聚合物或其盐，(iii)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂，和(iv)抗幽门螺杆菌物质。
29.根据权利要求28的药物组合物，其中(i)低取代的羟丙基纤维素中羟丙氧基含量为约7.0-约13.0％，(ii)丙烯酸酯类聚合物的分子量为约20×104-约600×104，(iii)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂是四甘油多聚蓖酸酯和(iv)抗幽门螺杆菌物质是吲哚霉素。
30.根据权利要求3的药物组合物，含有(i)约1-约20份重的低取代的羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为约7.0-约13.0％，(ii)约1-约20份重量的丙烯酸酯类聚合物或其盐，其分子量为约20×104-约600×104，(iii)约40-约90份重量的山萮酸六(四)甘油酯和/或四甘油多聚蓖酸酯，和(iv)约5-约40份重量的吲哚霉素。
全文摘要
为了提供具有较长的胃十二指肠停留时间并有改善的效力的组合物,提供了一种含有活性成分和可使产粘度剂膨胀的材料(例如产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素等)胃肠粘膜粘附性组合物,所述产粘度剂遇水能够变粘。
文档编号A61K31/43GK1251035SQ9880367
公开日2000年4月19日 申请日期1998年3月24日 优先权日1997年3月25日
发明者秋山洋子, 永原直树, 北野爱矩美, 中尾雅文 申请人:武田药品工业株式会社