2－(芳基苯基)氨基－咪唑啉衍生物的利记博彩app

专利名称：2－(芳基苯基)氨基－咪唑啉衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明提供式Ⅰ所示化合物或其可药用盐或其晶体形式
其中R1代表式(A)、(B)或(C)所示基团
其中X在每种情况下独立地是S、O或N；R2和R4在每种情况下独立地是(1)氢，(2)烷氧基，或(3)卤素；R3在每种情况下独立地是(1)烷基，(2)环烷基，(3)卤素，(4)杂环基，(5)-NR8R9，(6)-(CH2)mCOMR8R9，其中m是从0至3的整数，(7)-(CH2)mSO2NR8R9，其中m是从0至3的整数，(8)-(CH2)mNR7COR9，其中m是从0至3的整数，(9)-(CH2)mNR7SO2R9，其中m是从0至3的整数，(10)-(CH2)mNR7C(V)NR8R9，其中V是S或O，以及m是从0至3的整数，(11)-(CH2)mOY，其中m是从0至3的整数，以及Y是氢、烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基或羧基烷基，或者(12)-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数，以及Z是环烷基、羟烷基、环烷氧基、杂环基、芳氧基、杂芳基、-COR9、-COM8R9、-SO2R9、-SO2NR8R9、-NR7SO2R9、或未取代的或单、二或三取代的芳基，所述取代基独立选自烷基、卤素或烷氧基；R5在每种情况下独立地是(1)-(CH2)mOY，其中m是从0至3的整数，以及Y是氢、烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基或羧基烷基，或者(12)-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数，以及Z是环烷基、羟烷基、环烷氧基、杂环基、芳氧基、杂芳基、-COR9、-COMR8R9、-SO2R9、-SO2M8R9、-NR7SO2R9、或未取代的或单、二或三取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、卤素或烷氧基；R6在每种情况下独立地是(1)氢，(2)-COR9，(3)-CONR8R9，(4)-C(V)NR8R9，其中V是O或S，(5)-SO2R9，或(6)-SO2NR8R9；R7和R8在每种情况下独立地是(1)氢，(2)烷基，或(3)羟烷基；R9在每种情况下独立地是(1)烷基，(2)环烷基，(3)芳烷基，(4)羟烷基，(5)卤代烷基，(6)杂环基，(7)未取代的或单、二或三取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、卤素或烷氧基，(8)杂芳基；或者R8和R9与连接的氮一起形成5或6元饱和或不饱和的单环，且该环被氧任意取代或未取代；或者R7和R9与连接的氮一起形成5或6元饱和或不饱和的单环，且该环被氧任意取代或未取代。
本发明进一步提供药物组合物，该药物组合物含有作为组分的治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其晶体形式，并与一种或多种合适的载体混合。
本发明还提供治疗哺乳动物的以下疾病的方法，包括多种原因引起的疼痛，包括而不仅限于炎性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、灼伤引起的疼痛、偏头痛或集束式(cluster)头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生物或细菌感染和创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)；由多种原因引起的炎症，包括而不仅限于细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、外科、膀胱感染或自发性膀胱感染、过度使用、老龄病、营养不良、前列腺炎、结膜炎、与功能性肠疾病(如应激性肠综合症)有关的疼痛；与膀胱出口梗阻有关的膀胱疾病和尿失禁(包括用力性(urge)失禁、压迫性失禁和膀胱反应过度)；哮喘；和败血性休克；所述方法包括将治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或其晶体形式对需要的哺乳动物给药。
前列腺素或前列腺类素(PG)是由膜磷脂得到或由某些聚不饱和脂肪酸形成的生物活性化合物。它们归入由字母，包括D、E、F、G、H和I(前列环素)来表示的几个主要类型。所述主要类型又如下标1,2，或3所示地进一步细分，以反应出脂肪酸前体，例如PGE1或PGE2。前列腺类素普遍存在地产生，且其产生率随各种刺激增长；因此，它们显示出十分多样的药理学性质。
前列腺类素作用的多样性可以通过介导其作用的不同受体数量来说明。所述的受体已被用对其具有最大亲和力的天然前列腺素来命名，并分为五个主要类型，表示为DP(PGE2)、FP(PG2α)、IP(PGI2)、TP(TXA2)和EP(PGE2)。涉及前列腺素和其受体的其它信息见Goodman&Gillman’s,The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill,New York,1996,第601至616页。
由于机械、热或化学损伤和炎性损伤，在大多数细胞中产生前列腺类素，并造成附近感觉神经末梢的致敏和直接激活。在多种痛觉炎症模型中，已报道了多种前列腺类素的痛觉过敏作用(对通常是疼痛的刺激的增强应答性)。尽管PGE2作为痛觉过敏的主要介质已得到广泛承认，但是，通过损伤或炎症也还释放出显著量的其它前列腺类素，包括PGI2。事实上，当直接对比PGE2和PGI2在感觉神经元上的作用时，不论体内试验，还是体外试验，作为痛觉过敏剂或致敏剂PGI2都与之相当或更有效。但是，迄今为止，还没有选择性受体拮抗剂，该拮抗剂可以将介导PGE2或PGI2的致敏作用的前列腺类素受体的一种或多种亚型明确表征出来。
当考虑到PGI2的内在不稳定性和药代动力学性质时，对啮齿动物的体内痛觉优势研究提出PGI2在痛觉过敏的感应中起重要作用。同样，体外研究提供了实质的证据，从而提出IP受体起感觉神经元的重要调节器的作用。由于感觉神经元中的IP受体与腺苷酸环化酶和磷脂酶的活化相关，并由此与cAMP-依赖性的蛋白激酶和蛋白激酶C的活化相关，这些受体对离子通道活性产生强有力的影响，并从而释放出神经递质。
近来，从对缺少IP受体的转基因小鼠的最近研究中已得到IP(PGI2-优先)受体在炎性疼痛中起显著作用的有力证据(T.Murata等人，Nature1997,388,678-682)。在这些动物中，乙酸诱导的扭曲反应或角叉藻聚糖诱导的爪水肿减轻到与在用吲哚美辛给药的野生小鼠身上所见效果类似的水平。作为对比，通过尾拨动和加热板试验测得的脊髓痛觉反射为正常。在转基因动物身上的PGE2诱导的适度扭曲反应未改变。
基于上述结果，预计本发明化合物是有效的抗痛觉剂。
除了是痛觉过敏的介质以外，已知前列腺类素由于生理刺激(如逼尿平滑肌舒张、膀胱粘膜损伤和神经刺激)在膀胱局部产生(K.Anderson,Pharmacological Reviews1993,45(3),253-308)。PGI2是由人的膀胱释放的主要前列腺类素。多种证据表明前列腺类素可能是由膀胱充满产生的逼尿肌舒张与通过膀胱膨胀造成的C类传入纤维(神经)的激活之间的联系。已提出前列腺类素可能与膀胱疾病〔如膀胱出口梗阻，和与尿失禁有关的症状(如用力性失禁、压迫性失禁和膀胱反应过度)〕的病理生理学有关。因此，预计将前列腺类素IP受体的拮抗剂用于上述情况的治疗中。
在专利文献中已经例举了某些2-(取代的苯基)氨基咪唑啉化合物，例如欧洲专利0017484B1(Fujisawa Pharmaceutical)公开了用于治疗高血压、炎症和胃肠疾病以及缓解各种起因的疼痛的化合物；美国专利4287201(Olson等人)公开了用于延迟小母鸡开始产蛋、干扰成年母鸡产蛋和人工换羽的化合物；美国专利4396617(Dolman and Kuipers)公开了对于豆锈菌、小麦褐锈菌和谷类的霉菌的抗真菌剂；美国专利4889868(Huang)公开了脂氧化酶和磷脂酶C抑制剂以及用于治疗炎症或过敏症和心肌梗死的血小板活化因子受体拮抗剂；美国专利5326776(Winn等人)公开了血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂化合物；英国专利申请GB2038305(Duphar International Research)公开了可以用于抑制烟草和番茄作物的侧枝生长或抑制菌苔生长或矮化观赏植物的化合物；以及PCT公开的申请WO96/30350(Fujisawa Pharmaceutical)公开了用作预防和治疗氧化氮合酶介导疾病的药物的化合物。


图1显示2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基咪唑啉硫酸盐的晶体形式Ⅰ的X射线衍射图。
图2显示2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基咪唑啉硫酸盐的晶体形式Ⅱ的X射线衍射图。
除非额外说明，说明书和权利要求中使用的以下术语具有的含义如下“烷基”是指具有1至8个碳原子的一价支链或直链饱和烃基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子的一价饱和碳环基，包括例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基、环丁基、3-乙基环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“烷氧基”是指-OR，其中R是定义如上的烷基，任意被一个或多个烷氧基取代；其实例包括而不仅限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、异丁氧基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基等。
“环烷氧基”是指-OR，其中R是定义如上的环烷基，例如环戊氧基、环己氧基等。
“羟烷基”是指被一个或二个羟基取代的具有1至4个碳原子的直链一价烃基或具有3至4个碳原子的支链一价烃基，条件是如果存在二个羟基的话，这二个羟基不能在同一个碳上；羟烷基的实例包括而不仅限于羟甲基、1-羟甲基-乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基等；优选2-羟乙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“烷氧基烷基”是指其中的一个或多个氢原子或一个或二个羟基被C1-4烷基取代的羟烷基，例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丁基、2-甲氧基甲基、2-异丙氧基乙基或2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基等。
“羧基烷基”是指-RCOOH，其中R是定义如上的烷基，例如2-丙酸、3-丁酸等。
“芳基”是指具有5或6个环原子的单环芳香烃基，或其中至少一个环性质上为芳香环的9至14元双环或三环体系的芳香烃基；芳基的实例包括而不仅限于苄基、苯基、萘基等。
“芳氧基”是指-OR，其中R是定义如上的芳基，例如苯氧基等。
“芳烷基”是指RaRb-，其中Ra是定义如上的芳基，且Rb是定义如上的烷基；例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基等。
“杂芳基”是指单环芳香环或其中至少一个环性质上是芳香环的9至14元双环体系，且包括环中具有一个、二个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环；杂芳基的实例包括而不仅限于噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基等。
“杂环基”是指具有5、6或7个环原子，且环原子中有一个或二个选自氮、氧或硫的杂原子的一价饱和碳环；杂环基的实例包括而不仅限于四氢呋喃、四氢吡喃、[1,3]二噁烷-5-基、5-甲基-[1,3]二噁烷-5-基、吗啉代、咪唑啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,3-二酮等；最优选四氢吡喃。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘；优选氟和氯。
“卤代烷基”是指被一至三个氟和氯原子取代的烷基；例如氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基等。
“氨基保护基”是指用于保护活性氨基且还可通过某些化学反应修饰的保护基。通常使用的氨基保护基包括本领域已知的那些基团，例如苄氧羰基(苄酯基，CBZ)、对甲氧基苄氧羰基、三烷基甲硅烷基羧基、三氟甲基羰基、对硝基苄氧羰基、N-叔丁氧羰基(BOC)等；某些氨基保护基比其它的更优选是因为相对容易除去。
“任意”是指其后所述事情或情况可以发生，但不是必须发生的，且该描述包括在所述事情或情况中发生的情形或没有发生的情形，例如，“任意键”是指该键可以存在，也可以不存在，且该描述既包括单键，也包括双键。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述的与溶剂有关的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿(CHCl3)、二氯甲烷(CH2Cl2)、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等；除非有相反的规定，本发明的反应中使用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用载体”是指用于制备药物组合物的载体，该载体通常与组合物的其它成分相容，对接受者既无生物上的，又无其它不希望的害处；且包括兽药用以及人药用可以接受的载体；在说明书和权利要求中使用的“可药用载体”包括一种或不只一种上述载体。
化合物的“可药用盐”是指药学上可以接受的并具有其母体化合物所需的药理活性的盐；所述盐包括(1)酸加成盐，与无机酸形成的，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；与有机酸形成的，所述酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
(2)当母体化合物存在酸性质子时，该质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代所形成的盐；或该质子与有机碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、tromethamine、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
“晶体形式”是指同一化合物的各种固体形式，例如多晶型的、溶剂化物和无定形形式。
(a)多晶型是指化合物可以不同的晶体堆积排列形式结晶，且都具有同样的元素组成的晶体结构。不同的多晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学或电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其它因素可以使一种晶体形式成为主导。
(b)溶剂化物通常是含有化学计量量或非化学计量量的溶剂的晶体形式；通常，在结晶过程中，某些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，于是形成溶剂化物。当溶剂是水时，可以形成水合物。
(c)无定形形式是非常无序的非晶型物质，且通常得不到鉴别性的X射线衍射图。
已得到2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基咪唑啉硫酸盐的本发明的晶体形式，并表示为晶型Ⅰ和Ⅱ。晶型Ⅰ和Ⅱ的得到是分别应用了实施例1和22所述的方法，并在实施例21-23中作了更详细的描述。晶型，一般来说，对其的进一步描述见Byrn等人，Pharmaceutical Research,1995，第12(7)卷，945-954；和见Remington:The Science and Practice ofPharmacy1995,E.W.Martin编，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania，第2卷，第83章，1447-1462。
疾病的“治疗”包括(1)预防疾病，即使患或易患疾病却还未体验和显示出疾病的症状的哺乳动物的疾病的临床症状不再发展；(2)抑制疾病，即阻止疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即使疾病或其临床症状减退。
“治疗有效量”是指当对哺乳动物给药用于治疗疾病时，足以完成对疾病的治疗的所用化合物的量。“治疗有效量”的改变取决于化合物、所治疗的疾病情况、所治疗的疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相对健康状况、给药路线、参与治疗的医师对疾病的判断以及其它因素。
正如本领域所公知的，咪唑啉-2-基氨基在化合物(如式Ⅰ化合物)中处于与咪唑啉-2-基亚氨基的互变异构平衡中
为方便起见，所有式Ⅰ化合物都显示为具有咪唑啉-2-基氨基结构，但是，化合物的两种互变异构形式都在本发明的范围内。
本发明化合物的命名和编号说明如下
R1取代基的侧链的编号显示如下
本发明化合物命名为咪唑啉衍生物，且本申请所用的命名法通常是基于IUPAC命名法。但是，由于严格遵守规则在仅有单个取代基改变时将导致名称的大幅度改变，因此，本发明化合物以分子的基本结构与命名法保持一致的形式来命名。
例如，式Ⅰ化合物，其中R1是式(A)所示基团，R2和R4是氢，以及R3是仲丁氧基，命名为2-[4-[(4-仲丁氧基苄基)苯基]氨基咪唑啉。
例如，式Ⅰ化合物，其中R1是式(B)所示基团，X是S,R2和R4是氢，以及R5是甲氧基，命名为2-[4-[(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基咪唑啉。
例如，式Ⅰ化合物，其中R1是式(C)所示基团，X是N,R2和R4是氢，以及R6是乙基氨基羰基，命名为2-[4-[(1-乙基氨基羰基-哌啶-4-基甲基)苯基]氨基咪唑啉。
在本发明综述中所述的本发明化合物族中，优选的类型包括其中R2和R4在每种情况下独立地为氢或卤素(尤其是氢、氟或氯)的式Ⅰ化合物。
在上述类型中，一组优选的亚组包括其中R1是式(A)所示基团的式Ⅰ化合物，且式(A)中(1)R3是-(CH2)mOY，其中m是从0至3的整数，以及Y优选为(a)烷基，优选甲基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(b)烷氧基烷基，优选2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基；(c)环烷基，优选环戊基或环己基；或(d)杂环基，优选四氢吡喃-2-基或四氢吡喃-4-基；(2)R3是-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数，以及Z优选为(a)环烷基，优选环戊基或环己基；(b)杂环基，优选四氢吡喃-2-基或四氢吡喃-4-基；或(c)羟烷基，优选1-羟甲基；(3)R3是-(CH2)mSO2NR8R9或-(CH2)mCONR8R9，其中m是从0至3的整数，以及(a)R8是氢或烷基，优选氢、甲基、乙基或异丙基；(b)R9是(ⅰ)烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、正丁基、异丁基或叔丁基；或(ⅱ)芳烷基，优选苄基；或(4)R3是-(CH2)mNR7SO2R9或-(CH2)mNR7COR9，其中m是从0至3的整数，以及(a)R7是氢或烷基，优选氢、甲基、乙基或丙基；(b)R9是(ⅰ)烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基；(ⅱ)芳基，优选苯基；或(ⅲ)芳烷基，优选苄基。
在上述类型中，优选的另一亚组包括其中R1是式(B)所示基团的式Ⅰ化合物，且式(B)中X是S，且(1)R3是-(CH2)mOY，其中m是0或1的整数，以及Y为(a)烷基，优选甲基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基；(b)烷氧基烷基，优选2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基；(c)环烷基，优选环戊基或环己基；或(d)杂环基，优选四氢吡喃-2-基或四氢吡喃-4-基；或(2)R3是-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数，以及Z。
在上述类型中，优选的又一亚组包括其中R’是式(C)所示基团的式Ⅰ化合物，且式(C)中X是N。
特别优选的化合物实例为2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(仲丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(环戊氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[2-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-[4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰基甲基氨基-乙氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(1-羟甲基-乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-丁基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-仲丁氧基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(异丁基氨基磺酰基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-[4-(4-苄基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-异丙基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-异丁基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；以及2-[4-(4-叔丁基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉。
本发明化合物可以通过在以下所示的反应流程中描述的方法制备。
用于制备所述化合物的起始物料和反应剂既可以从商业供货商(如Aldrich Chemical Co.)得到，又可通过在参考文件中描述的本领域技术人员公知的以下步骤制备，例如见Fieser and Fieser’s Reagent forOrganic Synthesis,Wiley & Sons:New York,1991，卷1-15；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989，卷1-5和增补；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991，卷1-40。这些流程仅仅说明了可以合成本发明化合物的某些方法，对于这些方法可以作出各种变形，且将这些流程提供给参考本公开物的本领域技术人员。
必要时，可以使用常规技术分离和纯化反应的起始物料和中间体，所述的技术包括而不仅限于过滤、蒸馏、结晶、色谱层析等。这些物料可以使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)来表征。
除非有相反的规定，此处所述的反应在大气压下于从大约-78℃至大约150℃的温度下进行，所述温度更优选从大约0℃至大约125℃，且最优选大约为室温，如大约20℃。
通常，式Ⅰ化合物的制备是通过使中间体苯胺化合物Ⅰa至ⅠI与酸加成盐或游离碱形式的咪唑啉化合物40反应。流程A至G描述的是制备R1是式(A)代表基团的中间体苯胺化合物的方法；流程H至I描述的是制备R1是式(B)代表基团的中间体苯胺化合物的方法；以及流程J至L描述的是制备R1是式(C)代表基团的中间体苯胺化合物的方法。流程M描述的是制备式Ⅰ化合物的方法。
流程A流程A描述的是从相应的式Ⅰa中间体化合物制备式Ⅰ化合物的方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表基团，以及R3是-O(CH2)nZ或-(CH2)mOY。路线(a)
路线(b)
路线(c)
通常，式1a,1b,1c,2a,2c和3a起始化合物是市售的，例如由AldrichChemical Company制造，或本领域普通技术人员已知的或可以容易地合成的。例如，通过在Shani,Jashovam等人，J.Med.Chem.,1985,28,1504中所述的方法可以制备甲氧基苯甲酰基-硝基苯3a。
路线(a)描述了R3定义如上，特别是m为整数0的式Ⅰa化合物的制备方法。
在步骤1中，在弗瑞德-克来福特酰化条件下，通过用酰化剂2a(其中L为离去基团，如氯)酰化甲氧基苯1a制得甲氧基苯甲酰基-硝基苯。该反应在惰性气氛中，在路易斯酸(如氯化铝或三氟化硼等)存在下进行。对于该反应合适的惰性有机溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳等，优选二硫化碳。
在步骤2中，通过用强酸(如氢溴酸在冰醋酸中形成的混合物)处理化合物3a制得羟基苯甲酰基-硝基苯4a。该脱甲基反应在高温下或回流温度下加热的条件下进行。
在步骤3中，通过用烷基化剂(如烷基卤化物)或酰化剂(如卤代羧酸酯)直接烷基化化合物4a制得化合物5a。该反应在惰性气氛中，在碘催化剂(如碘化钠或碘化钾)存在下，且在碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)存在下进行。对于该反应合适的溶剂包括质子惰性有机溶剂，例如丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
或者，在Mitsunobu反应条件下，通过使化合物4a和与偶氮二羧酸烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯)混合的有机膦(如三苯膦)反应制得化合物5a。对于该反应合适的溶剂包括惰性有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
在步骤4中，通过还原化合物5a的酮基和硝基制得式Ⅰa苯胺化合物。合适的酮基和硝基还原条件包括在酸性甲醇中用硼酸镍或在质子有机溶剂(如酸性甲醇或酸性乙醇，优选酸性乙醇)中使用铂或钯催化剂(如PtO2或Pd/C，优选10％Pd/C)催化氢化。
路线(b)描述了R3定义如上，特别是m为整数0的式Ⅰa化合物的另一种制备方法。
在步骤1中，通过用烷基化试剂(如烷基卤化物)处理溴苯酚1b制得取代的-溴苯2b。该反应在碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)和催化剂(如碘化钠)存在下进行。对于该反应合适的溶剂包括质子惰性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等。
在步骤2中，本领域普通技术人员可以，例如通过在格利雅反应条件下用合适的金属处理化合物2b容易地合成其中M+Br-是有机金属试剂的有机金属化合物3b。该反应在惰性气氛下在质子隋性溶剂(如四氢呋喃)中进行。
在步骤3中，通过在催化剂(如四(三苯膦)钯)存在下，使化合物式3b与酰化剂(如酰基卤，其中L是离去基团，如氯)反应制得苯甲酰基-硝基苯5b。该反应在惰性气氛下在质子惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行。
随后，应用在上面流程A、路线(a)、步骤4中所述的方法制得式Ⅰa苯胺化合物。
路线(c)描述了R3定义如上，特别是m为整数1的式Ⅰa化合物的另一种制备方法。
通过在强碱(如氢化钠)存在下，使溴代苄基溴1c与所需醇反应制得苄基溴1d。该反应在惰性气氛下在质子惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等)中进行。
通过使异氰酸氯代苄基酯2c与氨基保护试剂(如三烷基甲硅烷基乙基醇)反应制得P是氨基保护基的氨基保护的氯代苄基-苯胺2d。该反应在惰性气氛下在质子惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈等)中进行。
在步骤1中，通过在Stille反应条件下，使化合物1d和化合物2d偶合制得氨基保护的苄基苯3d。例如，该反应在锂化合物(如叔丁基锂)、锡化合物(如卤化三丁锡)和催化剂(如四(三苯膦)钯)存在下进行。该反应在惰性气氛下在质子惰性溶剂(如六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜等)中进行。
在步骤2中，通过用特定的裂开剂(如氟化四正丁基铵)处理除去化合物3d的氨基保护基制得式Ⅰa苯胺化合物。该反应在惰性气氛下在质子惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜等)中进行。
由相应的式Ⅰa化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例1-4。制备式1d和2d化合物的范例分别详细描述于制备例1和2。
流程B流程B描述的是从相应的式Ⅰb中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表基团，以及R3是烷基、环烷基、卤素、杂环基或-NR8R9。路线(a)
路线(b)
通常，式1e,2e,1f和2f起始化合物是市售的，例如由Aldrich ChemicalCompany制造，或本领域普通技术人员已知的或可以容易合成的。
路线(a)描述了从氟代苯1e制备R3定义如上的式Ⅰh化合物的制备方法。
在步骤1中，通过用酰化剂2e(其中L为离去基团，如氯)酰化氟代苯1e制得氟代苯甲酰基-硝基苯3e。对于该反应合适的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳等，优选二硫化碳。
在步骤2中，通过用伯或仲胺(如二甲胺、吗啉等)置换式3e化合物的氟基团制得R3取代的苯甲酰基-硝基苯6。该反应在碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)存在下，在质子惰性有机溶剂，如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选二甲基亚砜)中进行。
在步骤3中，通过使用在流程A、路线(a)、步骤4中所述的反应条件还原化合物式6的酮基和硝基制得式Ⅰb苯胺化合物。
路线(b)描述了制备式Ⅰb化合物，特别是R3是烷基或环烷基的式Ⅰb化合物的方法。
在步骤1中，通过在弗瑞德-克来福特酰化条件下，使烷基苯1f与酰化剂2f(其中L是离去基团，如氯)反应制得烷基苯甲酰基-硝基苯6。该反应在路易斯酸(如氯化铝或三氟化硼等)存在下进行。对于该反应合适的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳等，优选二硫化碳。
在步骤2中，通过使用在流程A、路线(a)、步骤4中所述的反应条件还原化合物式6的酮基和硝基制得式Ⅰb苯胺化合物。
由相应的式Ⅰb化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例5。
流程C流程C描述的是从相应的式Ⅰc中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表的基团，以及R3是-(CH2)mNR7SO2R9。路线(a)
路线(b)
路线(a)描述了制备其中R3是磺酰氨基，特别是其中m是整数1的式Ⅰc化合物的方法。
在步骤1中，通过在弗瑞德-克来福特酰化条件下，用酰化剂2g(其中L是离去基团，如氯)酰化甲基苯1g制得甲基苯甲酰基-硝基苯3g。该反应在惰性气氛下在路易斯酸(如氯化铝或三氟化硼等)存在下进行。对于该反应合适的惰性有机溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳等，优选二硫化碳。
在步骤2中，通过用合适的溴化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)将式3g化合物苄基溴化制得溴代苯甲酰基-硝基苯7。该溴化反应在惰性气氛(如氩或氮，优选氩)中，在自由基引发剂(如过氧化苯甲酰)存在下，在加热的条件下进行。对于该反应合适的非极性溶剂是氯化烃或芳香烃，如四氯化碳或苯。
在步骤3中，通过用对酮基具有选择性的还原剂(如三乙基硅烷)处理还原式7化合物中的酮基制得溴代苄基-硝基苯8。该反应在惰性气氛中，在强酸(如三氟甲磺酸)存在下进行。对于该反应合适的溶剂包括卤代烃，如二氯甲烷或二氯乙烷。
在步骤4中，通过亲核叠氮化物阴离子取代化合物8苄基溴化物制得叠氮基苄基-硝基苯9。对于该反应合适的溶剂是质子惰性有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等。
在步骤5中，通过用合适的叠氮化物还原剂，如三苯膦和水与化合物9反应使叠氮化物还原为伯胺制得氨基苄基-硝基苯10。对于该反应合适的溶剂是有机溶剂，如乙醚、1,4-二噁烷、四氢呋喃等，优选四氢呋喃。
在步骤6中，通过在碱(如三乙胺)存在下，使化合物10与磺酰化剂R9SO2L(其中L是离去基团，特别是氯)反应制得磺酰氨基苄基-硝基苯11。磺酰卤是市售的或可以通过例如以下文件所述的方法制备，所述方法见(1)Langer,R.F.,Can.J.Chem.,1983,61,1583-1592；Aveta,R.等人，Gazetta Chimica Italiana,1986,116,649-652；或King,J.F.和Hillhouse,J.H.,CanJ.Chem.,1976,54,498。对于该反应合适的溶剂是卤代烃，如二氯甲烷；或应用水和乙酸乙酯的二相体系(如Schotten-Baumann反应步骤)。
在步骤7中，通过将化合物11中的硝基还原为氨基制得式Ⅰc苯胺化合物。合适的硝基还原剂包括在酸性甲醇中使用的硼化镍，或在有机溶剂(如乙醇或乙酸乙酯)中用铂或钯催化剂(如PtO2或Pd/C)进行催化氢化。
另外，路线(b)描述了制备其中R3是磺酰氨基，特别是其中m是整数0的式Ⅰc化合物的方法。
通过使4,4’-亚甲基二苯胺12与磺酰化剂(如磺酰卤)反应，且应用上述步骤6的反应条件和用氢氧化物和无机酸进行酸-碱萃取，制得式Ⅰc’化合物。
任选地，通过在强碱(如叔丁醇钾)存在下，用合适的烷基化剂进一步将式Ⅰc’化合物烷基化可以制得式Ⅰc化合物。合适的溶剂包括质子惰性有机溶剂，如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选二甲基亚砜。
由相应的式Ⅰc和Ⅰc’化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例6-9。
流程D流程D描述的是从相应的式Ⅰd中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表的基团，以及R3是-(CH2)mNR7COR9。路线(a)
路线(b)
路线(a)描述了制备其中R3是羧酰胺，特别是其中m是整数1的式Ⅰd化合物的方法。
通常，式Ⅰd化合物通过以下方法制得，即应用在流程C、路线(a)所述的反应条件，除了在步骤6中使氨基苄基-硝基苯10与酰化剂R9COL(其中L是离去基团，如氯)反应得到羧酰胺13；然后，通过与步骤7一致的步骤制备式Ⅰd苯胺化合物。
另外，路线(b)描述了制备其中R3是磺酰氨基，特别是其中m是整数0的式Ⅰd化合物的方法。
通常，式Ⅰd’化合物通过以下方法制备，即应用在流程C、路线(b)中所述的反应条件，除了是使4,4’-亚甲基二苯胺12与酰化剂(如酰基卤)反应制得式Ⅰd’化合物。然后任选地，通过用合适的烷基化试剂在强碱(如叔丁醇钾)存在下将式Ⅰd’化合物进一步烷基化可以制得式Ⅰd化合物。合适的溶剂包括质子惰性有机溶剂，如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选二甲基亚砜。
由相应的式Ⅰd化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例描述于实施例7。
流程E流程E描述的是从相应的式Ⅰe中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表的基团，以及R3是-(CH2)mNR7C(V)NR8R9,V是S或O。路线(a)
路线(b)
路线(c)
路线(a)描述了制备其中R3是脲/硫脲基的式Ⅰe化合物，特别是其中m是整数1的式Ⅰe化合物的方法。
通常，式Ⅰe化合物通过以下方法制得，即应用在流程C、路线(a)所述的反应条件，除了在步骤6中使氨基苄基-硝基苯10与异氰酸酯/异硫氰酸酯在质子惰性有机溶剂中反应得到脲/硫脲化合物14；然后，以与步骤7一致的步骤制得式Ⅰe苯胺化合物。
或者，路线(b)描述了制备其中R3是脲/硫脲基，特别是其中m是整数0的式Ⅰe化合物的方法。
通常，式Ⅰe’化合物通过以下方法制备，即应用在流程C、路线(b)中所述的反应条件，除了是使4,4’-亚甲基二苯胺12与异氰酸酯/异硫氰酸酯在质子惰性有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等)中反应。然后任选地，通过用合适的烷基化试剂在强碱(如叔丁醇钾)存在下将式Ⅰe’化合物进一步烷基化可以制得式Ⅰe化合物。合适的溶剂包括质子惰性有机溶剂，如四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，优选二甲基亚砜。
或者，路线(c)描述了制备其中R3是脲/硫脲基，特别是其中m是整数0的式Ⅰ化合物的方法。
在步骤1中，通过本领域普通技术人员已知的方法，例如在Schotten-Baumann条件下，将合适的氨基保护基(如苄基、叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ))连接到化合物12上制得化合物15，其中P是氨基保护基。
在步骤2中，通过在有机溶剂(包括二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃)中，使化合物15与异氰酸酯/异硫氰酸酯反应制得脲/硫脲化合物16。
在步骤3中，通过在氢化条件下，使用催化剂(如铂或钯催化剂)从化合物16中除去氨基保护基制得式Ⅰe化合物。对于该反应合适的溶剂包括质子或质子惰性有机溶剂，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
由相应的式Ⅰe化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例10。
流程F流程E描述的是从相应的式Ⅰf中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表的基团，以及R3是-(CH2)mSO2NR8R9。路线(a)
路线(b)
路线(a)描述了制备其中R3是磺酰氨基，特别是其中m是整数0的式Ⅰf化合物的方法。
在步骤1中，通过使苄基硝基苯17与氯磺酰化试剂(如氯磺酸)反应制得氯磺酰基苄基-硝基苯18。该反应于-50℃至10℃温度下，在惰性有机溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
在步骤2中，通过使化合物18与伯或仲胺反应制得氨基磺酰基苄基-硝基苯20。对于该反应合适的溶剂包括惰性有机溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃。
在步骤3中，通过将化合物37的硝基还原为氨基制得式Ⅰt苯胺化合物。合适的硝基还原条件包括在质子有机溶剂，如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中使用铂或钯催化剂进行催化氢化。
路线(b)描述了制备其中R3是磺酰氨基，特别是其中m是整数1的式Ⅰf化合物的另一种方法。
如以上流程C所述制得溴苄基-硝基苯7。
在可供选择的步骤1a中，通过使化合物7与亚硫酸盐，如亚硫酸钠或亚硫酸钾水溶液反应制得化合物19。该反应在回流温度下，在水或乙腈-水混合物中进行。
在可供选择的步骤1b中，接着用氯化试剂，如五氯化磷处理化合物19制得化合物18。该反应可以在无外物或在磷酰氯存在下完成。
接着，用与流程F、路线(a)步骤2和3所述一致的方法，制得式Ⅰf苯胺化合物。
由相应的式Ⅰf化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例11-12。
流程G流程G描述的是从相应的式Ⅰg中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(A)代表的基团，以及R3是-(CH2)mCONR8R9。
在步骤1中，通过用对酮基具有选择性的还原剂(如使用钯或铂催化剂的氢化条件)还原苯甲酰基-苯甲酸21的酮基制得苄基-苯甲酸22。该反应在室温下，在强酸，如高氯酸存在下进行。对于该反应合适的溶剂是质子或质子惰性溶剂，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。
在步骤2中，通过以下在化学文献中所述的方法制得硝基苄基-苯甲酸23，所述文献如Coon等人，J.Org.Chem.1973,38,4243。简单来说，即通过形成硝鎓盐，例如通过与三氟甲磺酸和硝酸反应使化合物22硝化。对于该反应合适的溶剂包括惰性有机溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷。
在步骤3中，通过在N,N-二甲基甲酰胺存在(Vilsmeier反应条件)下，用氯化试剂(如光气或光气等同物、磷酰氯或草酰氯)处理化合物23制得硝基苄基-苯甲酰氯24。对于该反应合适的溶剂包括惰性有机溶剂，如卤代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷。
在步骤4中，通过使化合物24与伯或仲胺反应制得氨基羰基苄基-硝基苯25。该反应在碱(如吡啶)存在下，在惰性有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃中进行。
在步骤5中，通过将化合物25的硝基还原为氨基制得式Ⅰg苯胺化合物。合适的硝基还原条件包括在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中，用铂或钯催化剂进行氢化。
由相应的式Ⅰg化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例13。
流程H
流程H描述的是从相应的式Ⅰh中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(B)代表的基团，其中X是S，以及R5是-O(CH2)nZ或-(CH2)mOY；特别是其中m是整数0。
通过在铜盐(如碘化亚铜)存在下，用醇盐阴离子(如甲醇钠)处理溴代噻吩基26a制得噻吩基化合物27b。该反应在惰性气氛中，在合适的质子惰性有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等中进行。
在步骤2中，通过在化学文献，如Stanetty等人，MonatshefteChemie 1989,120,65中所述的方法制得邻位氯化的噻吩基化合物28。简单来说，即在惰性气氛中，用卤化试剂如磺酰氯处理化合物27b。对于该反应合适的溶剂包括己烷、二氯甲烷或二氯乙烷。
在步骤3中，通过先用强碱(如正丁基锂)，而后用苯甲醛处理化合物28制得噻吩基羟甲基-硝基苯29。该反应在惰性气氛中，在冷却的条件下进行。对于该反应合适的溶剂包括质子惰性有机溶剂，如四氢呋喃或乙醚等，优选四氢呋喃。
在步骤4中，通过在卤化物盐(如碘化钠)存在下，用烷基化的卤代硅烷(如三甲基甲硅烷基氯)还原化合物29的羟甲基制得噻吩甲基-硝基苯化合物30。对于该反应合适的溶剂包括质子惰性溶剂，如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。
在步骤5中，通过将化合物30的硝基还原为氨基制得式Ⅰh苯胺化合物。合适的硝基还原条件包括在酸性甲醇中使用硼化镍、在乙醇中使用氯化锡(Ⅱ)水合物或在有机溶剂(如乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)中使用铂或钯催化剂(如PtO2或Pd/C)进行催化氢化。
由相应的式Ⅰh化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例14。
流程I流程I描述的是从相应的式Ⅰi中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(B)代表的基团，其中X是S，以及R5是-O(CH2)nZ或-(CH2)mOY；特别是其中m是整数0。
在步骤1中，通过在化学文献，如M.A.Keeystra等人，Tetrahedron,1992,48,3633中所述的方法可以制得噻吩基化合物27b。简单来说，即在强碱(如氢化钠)存在下，用醇盐阴离子(如甲醇盐或环戊醇盐)处理溴代噻吩基化合物26b。该反应在惰性气氛中在加热的条件下进行，而后加入铜盐(如溴化亚铜或碘化亚铜)。对于该反应合适的溶剂包括惰性有机溶剂，如甲醇、乙醇、二噁烷或四氢呋喃。
在步骤2中，通过在锂试剂(如正丁基锂)存在下，用卤代烷基锡烷，如三正丁基氯化锡处理使式27b化合物甲锡烷基化制得烷基锡烷31。该反应在惰性气氛中，在质子惰性有机溶剂(包括四氢呋喃或乙醚)中进行。
在步骤3中，通过使化合物31与氨基保护的苄基氯试剂反应制得P-保护的化合物32，其中P是氨基保护基，特别是三甲基甲硅烷基羰基基团。该反应在合适的催化剂(包括铂或钯催化剂，如四(三苯膦)钯)存在下，在共溶剂(如六甲基磷酰胺)中进行。
在步骤4中，通过在惰性有机溶剂(包括二噁烷、四氢呋喃或乙醚等)中，用亲核试剂(如氟离子源，例如四正丁基氟化铵)处理化合物32，从该化合物中除去氨基保护基制得式Ⅰi苯胺化合物。
或者在酸(如对甲苯磺酸)存在下，用其它烷基替换式Ⅰi中的-O(CH2)nZ或-(CH2)mOY(其中Y或Z是烷基或环烷基)可以制得其它式Ⅰi苯胺化合物。该反应在惰性气氛中，在回流温度下进行。对于该反应合适的溶剂包括醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇。
由相应的式Ⅰi化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例15-17。
流程J
流程J描述的是从相应的式Ⅰj中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(C)代表的基团，其中X是N，以及R6是-C(V)NR8R9,V是S或O。
在步骤1中，通过还原杂芳基甲基-硝基苯33的芳基或硝基制得杂环基甲基-苯胺34，该反应在催化氢化条件下进行，如在质子有机溶剂(如酸性甲醇或酸性乙醇，优选酸性乙醇)中使用铂或钯催化剂(如PtO2或Pd/C，优选10％的Pd/C)。该反应在大约20℃至100℃下，在大约20-100psi压力下进行。
在步骤2中，通过在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、二乙胺或四氢呋喃)中使化合物34与异氰酸酯/异硫氰酸酯反应制得式Ⅰi苯胺化合物。该反应在惰性气氛中，于大约-10℃至30℃下进行。
由相应的式Ⅰj化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例18。
流程K流程K描述的是从相应的式Ⅰk中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(C)代表的基团，其中X是N，以及R6是-COR9或-SO2R9。
如在以上流程J中所述的方法制备杂环基甲基-苯胺34。
在步骤1中，通过以本领域普通技术人员公知的方法将合适的氨基保护基连接到化合物34上制得P1-保护的化合物35，其中P1是氨基保护基，例如三氟乙酰基、苄基、叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ)，优选(BOC)。简单来说，即在质子惰性有机溶剂(如四氢呋喃)中用二碳酸二叔丁酯处理化合物34。
在步骤2中，通过以本领域普通技术人员公知的方法将合适的氨基保护基连接到化合物35苯氨基上制得P1-和P2-保护的化合物36，其中P2也是氨基保护基，例如三氟乙酰基、苄基、叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBZ)，优选三氟乙酰基。简单来说，即在碱(如三乙胺)存在下用三氟乙酸酐处理化合物35。该反应在惰性气氛下，在惰性有机溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃等)中进行。
在步骤3中，通过在惰性有机溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷)中，用强有机酸(如三氟乙酸)处理化合物36将P1-氨基保护基从化合物36中除去以制得P2-保护的化合物37。
在步骤4中，通过使化合物37与磺酰化剂(如磺酰卤)或酰化剂(如酰卤)反应制得化合物38。该反应在惰性气氛下，在碱(如三乙胺)存在下，在卤代有机溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
在步骤5中，通过用碱(如氢氧化锂)处理化合物38从该化合物中除去P2氨基保护基以制得式Ⅰk苯胺化合物。对于该反应合适的溶剂包括醇或质子溶剂，如甲醇、乙醇或水。
由相应的式Ⅰk化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例19。
流程L流程L描述的是从相应的式Ⅰl中间体化合物制备式Ⅰ化合物的另一种方法，该式Ⅰ化合物中R1是式(C)代表的基团，其中X是N，以及R6是-CONR8R9或-SO2NR8R9。
如在以上流程K中所述的方法制备P2-保护的化合物37。
通过使化合物37与氨基甲酰卤或氨磺酰卤反应制得化合物39。该反应在惰性气氛下，在碱(如三乙胺)存在下，在卤代有机溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
在以下步骤中，通过用碱(如氢氧化锂)处理化合物39从该化合物中除去P2保护基以制得式Ⅰl苯胺化合物。对于该反应合适的溶剂包括醇或质子溶剂，如甲醇、乙醇或水。
由相应的式Ⅰl化合物通过该方法制备式Ⅰ化合物的范例详细描述于实施例20。
流程M在流程M中，一般性地描述了由相应的式Ⅰa至Ⅰl中间体化合物制备式Ⅰ化合物(其中R1和R2如在概述中所定义)的方法。
对于本领域普通技术人员而言，式40 2-咪唑啉化合物是已知的或可以容易地合成的。例如，式40的硫酸盐(其中L是氯)的合成见A Trani和E.Bellasio,J.Het.Chem.,1974,11,257。
通常，通过使相应的式Ⅰa至Ⅰl中间体化合物与以酸加成盐或游离碱形式存在的2-咪唑啉化合物40反应可以制备式Ⅰ咪唑啉化合物。该反应在加热回流的情况下，且一般来说在惰性气氛中进行。对于该反应合适的溶剂是惰性有机溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二噁烷等。溶剂的选择取决于酸加成盐或游离碱的使用。
一般实用性例如本发明所述的IP受体拮抗剂在体内具有抗炎和止痛性能；因此，上述化合物用作哺乳动物，尤其是人的抗炎和止痛剂；它们对于各种各样原因引起的疼痛疾病(状态)有效，，所述疾病包括而不仅限于炎性疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢痛、烧灼伤引起的疼痛、偏头痛或集束式(cluster)头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌痛、病毒、寄生物或细菌感染和创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与肠功能性疾病(如应激性肠综合症)有关的疼痛。
上述化合物还对由多种原因引起的炎症有效，所述炎症包括而不仅限于细菌、真菌或病毒感染、类风湿性关节炎、骨关节炎、外科、膀胱感染或自发性膀胱炎症、过度使用、老龄病、营养不良、前列腺炎、结膜炎。
上述化合物还发现对与膀胱出口梗阻有关的膀胱疾病和尿失禁(包括用力性(urge)失禁、压迫性失禁和膀胱反应过度)有效。
上述化合物还对与呼吸有关的疾病有效，如哮喘，其中肺中的C-纤维对一些环境刺激(如冷空气、灰尘、花粉和其它抗原)反应过度。由于C-纤维表达IP前列腺类素受体，这些受体被PGI2活化，并随后释放神经激肽导致肺平滑肌组织收缩、水肿、和粘液分泌；因此，本申请化合物既可以系统用法，又可以气雾剂用法构成对于哮喘的有效治疗。
此外，上述化合物还发现对于败血性休克的治疗有效。
活性试验本发明化合物的消炎/止痛活性可通过诸如角叉菜胶诱导的大鼠机械性痛觉过敏足爪试验和弗氏完全佐剂诱导的大鼠机械性痛觉过敏试验(详细内容分别见实施例30和31所述)之类的体内测定法测定。如实施例32和33中所详细描述的那样，通过诸如对等容膀胱膨胀诱导的膀胱收缩的抑制作用的测定可以体外测定收缩抑制活性。通过诸如内毒素诱导的大鼠低血压逆转测定法体内测定抑制败血症性休克中的活性，详细内容见实施例34中所述。
施用方式知药物组合物本发明包括药物组合物，该组合物包括本发明化合物或其可药用盐或其结晶形式以及一种或多种可药用载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
一般地，本发明化合物可采用施用具有类似效用药剂的任何可接受方式以治疗有效量施用。适宜的剂量范围为1-500mg/天，优选1-100mg/天，且最优选1-30mg/天，这取决于多种因素，诸如受治疗疾病的严重程度，受治疗者的年龄和相对健康状况，所用化合物的效力，施用途径和形式，给药所针对的指征，主治医师的专长和经验等。对于特定疾病，治疗这类疾病的普通专业人员根据个人能力和本申请的公开内容无需过多试验就能确定本发明化合物的治疗有效剂量。
一般地，本发明化合物以药物制剂形式施用，这些制剂包括适合口服(包括经颊和舌下)，直肠，经鼻，局部，经肺，经阴道或胃肠外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)施用，或者以适合吸入或吹入施用的形式施用。优选的施用方式为采用常规日剂量制度(该制度可根据疾病的严重程度而调整)的口服方式。
本发明化合物与常规的佐剂，载体或稀释剂可一起混合成药物组合物和单位剂量形式。药物组合物和单位剂量形式可包括常规量的常规组分，并可含有或不含附加的活性化合物或物质，而且单位剂量形式可含有与预定日剂量范围相当的适当有效量活性成分。药物组合物可以固体(如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，缓释制剂)或液体(如溶液，悬浮液，乳剂，酏剂)，或供口服使用的填充胶囊形式施用，或以供直肠或阴道用的栓剂形式施用，或以供胃肠外用的无菌注射液形式施用。因此，合适的代表性单位剂量形式为每片含1毫克或者宽范围地讲为含0.01-100毫克活性成分的制剂。
本发明化合物可配制成各种口服施用剂量形式。药物组合物和剂量形式可包括本发明化合物或其可药用盐或它们的结晶形式作为活性成分。可药用载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂，以及分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它们还可作为稀释剂，调味剂，助溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。就粉剂而言，载体为细碎固体，它们与细碎活性成分形成混合物。就片剂而论，是将活性成分与具有所需结合能力的载体以适当比例混合并压制成所需形状和大小。粉剂和片剂优选包含1-大约70％活性化合物。适宜的载体为碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。术语“制剂”包括活性化合物与用作载体以提供胶囊的包封材料形成的制剂，其中混有或未混填充载体的活性成分被胶囊载体包封并与之结合。同样还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以为适合口服施用的固体形式。
适合口服施用的其它形式包括液体形式制剂(包括乳剂，糖浆，酏剂，水剂，水悬液)，或为在使用前制成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以为在含水丙二醇溶液中制备的溶液形式并可含有乳化剂如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶于水并加入适当着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂来制备。水悬液则按如下所述制备；将细碎活性成分分散到含有粘性物质的水中，其中所述粘性物质如天然或合成树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，以及其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液，悬浮液，和乳剂，其中除活性成分外还可含有着色剂，调味剂，稳定剂，缓冲剂，人工和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，助溶剂等。
本发明化合物可配制成胃肠外制剂(如通过注射，例如快速浓注或连续输注方式用的制剂)，并可以其中加有防腐剂的安瓿，预填充注射器，小体积输液或多剂量容器形式的单位剂量形式存在。组合物可以为诸如在油或水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳剂形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(如橄榄油)，和可注射有机酯(如油酸乙酯)，并可含有诸如防腐剂，湿润剂，润滑剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂之类的配方物质。另一方面，活性成分也可以为粉剂形式，它们通过无菌分离无菌固体或通过冻干溶液得到，并供使用前用合适的赋形剂(如无菌无热源水)再配制用。
本发明化合物可配制成局部用于表皮给药的制剂如软膏剂，霜剂或洗剂，或为经皮斑贴。例如，软膏剂和霜剂可以与水或油基质一起配制，并加入适当增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可与水或油基质一同配制，而且通常还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适合口腔局部施用的制剂包括锭剂(包含活性成分和甜味剂基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)；软锭剂(包含活性成分和惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)；以及漱口液(包含活性成分和合适的液体载体)。
本发明化合物可配制成栓剂形式施用。首先将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯或可可脂混合物)融化，然后通过例如搅拌方式将活性成分均匀地分散在其中。随后将熔融的均匀混合物倒入常规大小的模具中，使之冷却，并固化。
本发明化合物可配制成供阴道施用的制剂。适当的制剂为含有活性成分和本领域公知载体的阴道栓、止血塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。
本发明化合物还可以配制成经鼻施用的制剂。利用常规装置，例如借助滴管，吸管或喷雾器，将溶液或悬浮液直接加到鼻腔内。制剂可以以单或多剂量形式提供。在使用滴管或吸管的后一情况下，给药可由患者自身给用适当的预定体积量溶液或悬浮液完成。对于采用喷雾器的情况下，给药可通过例如利用计量自动喷雾泵完成。
本发明化合物可配制成气雾剂形式给药(特别是给药于呼吸道)，包括鼻内给药。本发明化合物一般为具有例如5目或更低数量级粒度的小颗粒。这种粒度可用本领域公知的方式得到，例如通过微粉化。活性成分以含有适当推进剂的加压包装形式提供，其中的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适气体。气雾剂还适宜含有表面活性剂如卵磷脂。药物量可通过计量阀控制。另一方面，活性成分还可以以干粉形式提供，例如化合物与诸如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)之类的适当粉末基质的混合物。粉剂载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位计量形式存在，例如以胶囊或凝胶药筒或泡沫包形式，其中的粉末可通过吸入器给用。
必要的话，制剂还可以用适于持续或受控释放方式施用活性成分的肠溶包衣制备。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分成包含适当数量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以为包装制剂，包装物中含有分离数量制剂，如包装片剂，胶囊剂，和位于管瓶或安瓿内的粉剂。还有，单位剂量形式还可以为胶囊剂，片剂，扁囊剂，或锭剂本身，或者它为适当数量这些包装形式。
E.W.Martin编辑的Remington:The Science and Practice ofPharmacy 1995(第19版)(Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania)中记载了其它合适的药物载体及其制剂。含有本发明化合物的代表性药物制剂见实施例24-29所述。
实施例根据下文所给出的制备例和实施例，本领域技术人员将能够很清楚地理解和实施本发明。应当理解，它们不是对本发明范围的限制，而只是本发明的说明性典型实例。
制备例11-溴-4-异丙氧基甲基苯在0-5℃下，于氩气氛中向异丙醇(7.59mL,36mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液内加入60％氢化钠/矿物油(0.96g,24mmol)。搅拌混合物约25分钟后，加入4-溴苄基溴，并将混合物在20℃下再搅拌1小时。将溶液分配到饱和氯化铵(50mL)和乙醚(50mL)内。水相用乙醚(3×20mL)萃取，水洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。粗产物通过硅胶过滤，得到纯净1-溴-4-异丙氧基甲基苯(2.33g,85％)，为透明油状物。
制备例24-氯甲基苯基氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯在20-25℃及氢气氛下，向异氰酸4-氯甲基苯酯(1.07g,6.4mM)的四氢呋喃(22ml)混合物中加入2-三甲基甲硅烷基乙醇(0.91mL,6.4mmol)。将混合物在20-25℃下搅拌4小时。真空蒸除溶剂。加入饱和碳酸氢钠，产物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，并浓缩至于。通过硅胶快速色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到结晶4-氯甲基-苯基氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(1.24g,68％收率)，为白色固体；mp 55-56℃；1H NMR7.38(d,J=8.6,2H),7.32(d,J=8.6,2H),6.60(bs,1H),4.55(S,2H),4.26(m,2H),1.05(m,2H),0.06(s,9H)。
实施例12-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]-氨基-咪唑啉下面描述了由相应的式Ⅰa化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其中R1为式(A)所示的基团，R2和R4为氢，Y为异丙基，以及m为整数0。
步骤1按照Shani,J.等人在J.Med.Chem,1985,28,1504中的所述方法制备式3a化合物。例如，在冰浴冷却下，将4-硝基苯甲酰氯(90g,0.48mol)和茴香醚(57.24g,0.53mol)在二硫化碳(450ml)中的混合物在配有氮气入口管，冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶内搅拌。分批加入氯化铝(84.0g,0.63mol)并在冰浴温度下继续搅拌30分钟，然后再在室温下搅拌1小时。冷却反应混合物，用浓盐酸(150mL)处理，加冷水(250mL)稀释。收集产物，过滤，洗涤，干燥，并用乙酸乙酯结晶，得到4-(4-甲氧基苯甲酰基)-硝基苯，为灰白色固体，m.p.120-122℃；元素分析C14H11NO4计算值C,65.3；H,4.31；N,5.44；实测值C,65.22；H,4.16；N,5.69。
步骤2
将4-(4-甲氧基苯甲酰基)-硝基苯(150g,0.58mol)，冰乙酸(500mL)，与氢溴酸(48％w/w水溶液，400ml)的溶液加热回流16小时。冷却反应混合物至室温，倒在碎冰上。过滤粗产物，水洗数次，在大约50℃下高度真空干燥。用乙酸乙酯/己烷结晶后得到4-(4-羟基苯甲酰基)-硝基苯(114g,81％),m.p.190-193℃；元素分析C13H9NO4计算值C,64.20；H,3.73；N,5.76；实测值C,63.95；H,3.65；N,5.85；MSm/e(％):243(M+；45)。
步骤3氮气氛下，将包含4-(4-羟基苯甲酰基)-硝基苯(48.63g,0.2mol),2-溴丙烷(98.4g,0.8mol)，碘化钠(1.5g)和无水碳酸钾(27.6g,0.2mol)在N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的反应混合物在大约60-70℃下加热18小时。浓缩反应混合物，将残留物与水一起搅拌，然后过滤。水洗粗产物数次，干燥后得到奶油色产物(54.8g,96％)，然后将其用乙酸乙酯结晶，得到4-(4-异丙氧基苯甲酰基)-硝基苯，m.p.138℃；元素分析C16H15NO4计算值C,67.36；H,5.30；N,4.91；实测值C,67.39；H,5.28；N,5.07。
步骤4将4-(4-异丙氧基苯甲酰基)-硝基苯(14.0g,49.09mmol)和10％钯-炭(2.0g)在乙醇(250mL)和浓盐酸(30ml)溶液中的混合物在帕尔装置中于50psi下氢化16小时。通过硅藻土垫板滤除催化剂，真空浓缩滤液。加冰冷水稀释残留物，用浓氢氧化铵溶液碱化，并萃取到乙酸乙酯内。将有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，。除去溶剂，得到粘稠油状物，经用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到4-(4-异丙氧基苄基)-苯胺(10.4g,87％)，为白色固体，m.p.92-93℃；元素分析C18H19NO计算值C,79.63；H,7.94；N,5.80；实测值C,79.51；H,7.92；N,5.96.MSm/e(％):241(M+,83)。
最后一步按照A.Trani和E.Bellasio.在杂环化学杂志(J.Het.Chem.),1974,11,257中所述方法，制备2-氯-2-咪唑啉硫酸盐。
惰性气氛下，将2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(24.36g,120mmol)和4-(4-异丙氧基苄基)-苯胺(24.1g,100mmol)在异丙醇(300mL)中的混合物加热回流1-2小时。真空浓缩反应混合物，残留物用冰冷水稀释。将混合物用10％氢氧化钠碱化并用二氯甲烷充分萃取。合并的有机萃取液用冷水和盐水洗涤，干燥(K2CO3),并浓缩。用乙醚/己烷结晶后得到2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]-氨基-咪唑啉(9.94g,96％)，为灰白色固体，m.p.103-104℃；元素分析C19H22N3O计算值C,73.76；H,7.49；N,13.85；实测值C,73.51；H,7.42；N,13.57；MS m/e(％):309(M+；100)。
在2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]-氨基-咪唑啉(0.5g)的丙酮(14mL)混合物中加入硫酸(0.08g)的丙酮(1mL)溶液。温热混合物并搅拌15分钟，过滤后得到2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]-氨基-咪唑啉硫酸盐(0.56g),为白色固体，m.p.215-216℃；元素分析C38H48N6O6S:C,63.66；H,6.75；N,11.72；实测值C,63.50；H,6.64；N,11.72。
如实施例1，步骤1所述进行反应，并直接继续进行实施例1的步骤4和最后一步，得到2-[4-(4-甲氧基苄基)苯基]氨基咪唑啉，m.p.114-116℃。
如实施例1，步骤1所述进行反应，但其中用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯代替4-硝基苯甲酰氯，并直接继续进行实施例1的步骤4和最后一步，得到2-[4-(4-甲氧基苄基)-3-甲氧基苯基]氨基咪唑啉，m.p.127-128℃。
如实施例1，步骤3所述进行反应，但其中用2-溴丙酸乙酯代替2-溴丙烷，然后如实施例1所述进行相应的后续步骤，得到2-{4-[4-(4,5-二氢-H-咪唑-2-基氨基)苄基]苯氧基}-丙酸，m.p.＞300℃；元素分析C19H21N3O3计算值C,67.24；H,6.24；N,12.38；实测值C,66.90；H,6.23；N,12.31。
如实施例1，步骤3所述进行反应，但其中用其它烷基卤代替2-溴丙烷，然后如实施例1所述进行相应的后续步骤，制备下列式Ⅰ化合物2-[4-(4-乙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.152-153℃；
2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.75-78℃；2-[4-(4-丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.146-147℃；2-[4-(4-丁氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.97-100℃；2-[4-(4-丁氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.172-174℃；2-[4-(4-异丁氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.127-129℃；2-[4-(4-戊氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.163-166℃；2-{4-[4-(1-甲基丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.99-112℃；2-{4-[4-(2-羟基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.129-133℃；2-{4-[4-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉马来酸盐，m.p.70-75℃；2-[4-(4-苄氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C23H24N3OCl计算值C,70.13；H,6.14；N,10.67；实测值C,69.79；H,6.10；N,10.74；2-[4-(4-环戊氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.116-119℃；2-[4-(4-环己氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.108-110℃；2-[4-(4-环己基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.95-100℃2-[4-(4-四氢吡喃-2-基氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.168-170℃；2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.122-124℃；2-[4-(4-苯甲酰基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C24H24N3O2Cl计算值C，67.28；H,5.86；N,9.81；实测值C,67.27；H,5.76；N,9.62；2-{4[4-(环戊基氨基羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.78-81℃；
2-{4-[4-(1-哌啶羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.65-67℃；2-{4-[4-(苯基氨基羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.186-187℃；2-{4-[4-(二异丙基氨基羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.62-65℃；2-{4-[4-(二乙基氨基羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C22H29N4O2Cl计算值C,60.75；H,7.18；N,12.88；实测值C,60.91；H,7.04；N,12.95；2-{4-[4-(异丙基氨基羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.66-78℃；2-{4-[4-(N-异丙基-N-甲基氨基羰基)甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.77-81℃；2-{4-[4-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C25H27N4O3Cl计算值C,63.33；H,5.91；N,11.82；实测值C,63.34；H,5.78；N,11.67；2-[4-(2-氟-4-丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.130-133℃；2-[4-(3-氟-4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.120-121℃；2-[4-(2-氟-4-四氢吡喃-2-基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉马来酸盐，m.p.138-141℃；2-[4-(3-氯-4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.118-120℃；2-[4-(2-氟-4-甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.126-129℃；2-[4-(3-氟-4-甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.138-140℃；2-[4-(4-氟-2-甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.230-233℃；2-[4-(2,4-二甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.137-143℃；2-[4-(3,4-二甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.127-128℃；和2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.169-172℃；实施例22-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰa化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示的基团，R2和R4为氢，Z为4-四氢吡喃-4-基，以及n为整数0。
如实施例1，步骤1和2所述进行反应，然后进行另一步骤3，制备2-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苄基)苯基]-氨基-咪唑啉在室温、惰性气氛以及搅拌下，向4-(4-羟基苯甲酰基)-硝基苯(1.7g,7mmol)(如实施例1中的步骤所述制备)，4-羟基四氢吡喃(0.78g,7.7mmol)和三苯膦(2.2g,8.4mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液内缓慢滴加入偶氮二羧酸二乙酯(1.47g,8.4mmol)。再搅拌反应混合物1小时，然后加水(1ml)终止反应，并真空浓缩。残留物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。硅胶层析粗产物(使用25％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)并用己烷结晶，得到4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯甲酰基)-硝基苯(1.4g,61％)，为白色固体，m.p.105-106℃，元素分析C18H17NO5计算值C,66.05；H,5.23；N,4.28；实测值C,65.95；H,5.14；N,4.38.MS m/e(％)283(M+；100)。
如实施例1，步骤4和最后一步所述进行反应，但其中用4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苯甲酰基)硝基苯代替4-(4-异丙氧基苯甲酰基)-硝基苯，制得2-[4-(4-四氢吡喃-4-基氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.169-170℃。
如实施例2所述进行反应，但其中用其它羟基化合物代替4-羟基四氢吡喃，制得下列式Ⅰ化合物2-{4-[4-(1-乙基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，元素分析C21H27N3O计算值C,74.74；H,8.06；N,12.45；实测值C,74.62；H,7.90；N,12.33；2-{4-[4-(仲丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.118-119℃；(R)-2-{4-[4-(仲丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉马来酸盐，m.p.163-164℃；(S)-2-{4-[4-(仲丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉马来酸盐，m.p.163℃；(S)-2-{4-[4-(2-甲基丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.119-122℃；2-[4-(4-己氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.150-161℃；2-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.110-112℃；2-[4-(4-羟基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.170-177℃；2-{4-[4-(2-羟基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.164-165℃；2-{4-[4-(3-乙氧基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.91-92℃；2-[4-(4-氯丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，元素分析C20H24N30OCl计算值C,67.12；H,6.76；N,11.74；实测值C,66.84；H,6.79；N,11.80；2-{4-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.71-74℃；2-{4-[4-(3-甲氧基丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.71-76℃；2-{4-[4-(1-羟甲基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m/s326(M+1)；2-{4-[4-(2-羟基-1-羟甲基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.50-55℃；2-{4-[4-(2-乙氧基-1-乙氧基甲基)乙氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，胶状物；2-{4-[4-(2,3-二羟基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.55-60℃；2-{4-[4-(2-苯基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C24H26N3OCl计算值C,70.66；H,6.42；N,10.30；实测值C,70.42；H,6.37；N,10.42；2-{4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.140-141℃；2-{4-[4-(3-苯基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.101-104℃；2-[4-(4-环丙基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.121-122℃；2-[4-(4-环丁基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，元素分析C21H25N3O计算值C,75.19；H,7.51；N,12.53；实测值C,74.96；H,7.32；N,11.96；2-{4-[4-(2-环戊基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.152-153℃；2-{4-[4-(2-环己基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉马来酸盐，m.p.144-147℃；2-{4-[4-(2-环己氧基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.120-127℃；2-{4-[4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.76-80℃；2-{4-[4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.143-145℃；2-{4-[4-(2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.85-88℃；2-[4-(4-四氢吡喃-4-基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.159-160℃；2-[4-(4-四氢呋喃-3-基甲氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.147-149℃；
2-[4-(4-四氢呋喃-3-基氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.149-150℃；2-{4-[4-(4-甲基环己氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.80-85℃；2-{4-[4-(5-甲基-[1,3]二噁烷-5-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.85-90℃；2-{4-[4-(3-氯-2-羟甲基-2-甲基丙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.65-70℃；2-{4-[4-(2-噻吩-2-基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C22H24N3OClS计算值C,63.83；H,5.84；N,10.15；实测值C,63.85；H,5.80；N,10.14；2-{4-[4-(2-噻吩-3-基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C22H24N3OClS计算值C,63.14；H,5.90；N,10.04；实测值C,63.30；H,5.81；N,10.11；2-{4-[4-(2-甲磺酰基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.172-175℃；2-{4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基乙氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C26H31N4O6ClS计算值C,58.08；H,5.95；N,10.41；实测值C,57.97；H,9.94；N,10.58；2-[4-(3-氟-4-异丁氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.134-135℃；2-[4-(2-氟-4-异丁氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.134-135℃；2-{4-[3-氟-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.149-151℃；2-{4-[2-氟-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.169-170℃；2-{4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.124-127℃；2-{4-[3-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.154-155℃；2-{4-[2-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉马来酸盐，m.p.134-135℃；2-{4-[2-氟-4-戊氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.在72℃收缩；2-{4-[4-(2-异丙氧基乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.134-137℃；2-[4-(3-氯-4-异丁氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.126-128℃；和2-{4-[3-氯-4-(四氢吡喃-4-基氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.128-130℃。
实施例32-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面描述了由相应的式Ⅰa化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，Y为异丙氧基，以及m为整数0。
步骤1将4-溴苯酚(30.0g,173mmol)，碳酸钾(26.3g,190mmol)，碘化钠(0.60g,4mmol),2-溴丙烷(85.1g,0.692mmol)，和N,N-二甲基甲酰胺(173ml)的混合物在60℃温热17小时。冷却溶液至室温，加水(300ml)。溶液用乙醚萃取。萃取液用氢氧化钠水溶液、水以及氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。真空蒸馏提纯产物，得到4-溴-异丙氧基苯(25.3g,118mmol)，为无色液体。
步骤2氮气氛下，回流镁(0.534g,22.0mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物。向此溶液内缓慢加入4-溴-异丙氧基苯(3.10g,14.4mmol)并确保引发1,2-二溴乙烷(0.74g,3.93mmol)反应。格利雅反应完成之后，冷却溶液至室温，加入0.5M氯化锌/四氢呋喃(14.5mL,7.3mmol)。温热溶液回流30分钟，然后冷却至室温。
步骤3氮气氛下，将4-硝基苯甲酰氯(1.47g,7.92mmol)，四(三苯膦)合钯(0.46g,0.40mmol)和四氢呋喃(10ml)的混合物用冰水浴冷却。向此溶液内加入-份二芳基锌溶液(3.5mmol)。在冰水浴中搅拌溶液1小时，然后在室温下搅拌过夜。加水(15ml)稀释溶液并浓缩。浓缩液用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)萃取液，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，得到4-异丙氧基苯甲酰基-4-硝基苯(1.0g,3.5mmol),m.p.135.6-136.9℃。
最后步骤如实施例1最后一步所述进行，得到2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉，该产物与实施例1得到的产物一致。
实施例42-[4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰa化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，Y为异丙基，以及m为整数1。
步骤1-78℃及氩气氛下，在1-溴-4-异丙氧基甲基苯(300mg,13.1mmol)(如制备例1所述制备)的无水四氢呋喃(1.4mL)搅拌溶液内逐滴加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(1.62mL,2.75mmol)。搅拌混合物大约20分钟后，加入三正丁基氯化锡(0.35mL,1.31mmol)。使混合物升温至0-5℃，搅拌大约1小时。在0-5℃下，加入包含(4-氯甲基苯基)氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(374mg,13.1mmol)(如制备例2制备)，六甲基磷酰胺(4.4mL)，四(三苯膦)合钯(0)(29.3mg,0.025mmol)的混合物，然后加热至大约65℃反应20小时。将溶液分配到水(15ml)和乙醚(15ml)内。水相用乙醚萃取，合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。将残留物溶于乙腈，用己烷(2×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，经快速色谱纯化后得到纯净4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(204mg,26％)，为透明油状物。
步骤220℃及氩气氛下，向4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(734mg,1.84mmol)的无水二甲亚砜溶液中加入四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5.52ml,5.52mmol)。搅拌混合物1小时后，将溶液分配到水(50ml)和乙醚(50ml)内。水相用乙醚(2×20ml)萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化，得到纯净4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯胺(405mg,86％)，为透明油状物。
最后步骤20℃及氩气氛下，向4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯胺(400mg,1.57mmol)的异丙醇(4.8mL)溶液内加入2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(382mg,1.88mmol)。加热混合物至80℃并搅拌3小时。真空蒸发溶剂，加入水和10％氢氧化钠溶液至pH11-12。将碱性水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取，水洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并真空蒸发。粗产物通过快速色谱法纯化，用0.07M碳酸钾洗涤，浓缩后得到纯净2-[4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基]-咪唑啉(463mg,91％)，为透明油状物。
向2-[4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基]-咪唑啉中加入草酸(129mg,1.43mmol)，用丙酮重结晶，得到2-[4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基]-咪唑啉草酸盐(507mg)，为白色结晶固体，m.p.156.3-156.7℃；元素分析C20H25N3O·C2H2O4计算值C,63.91；H,6.58；N,10.16；实测值C,63.98；H,6.53；N,10.24。
如实施例4，步骤1所述进行反应，但用1-溴-4-仲丁氧基甲基苯代替1-溴-4-异丙氧基甲基苯，随后进行相应的后续步骤，得到2-[4-(4-仲丁氧基甲基苄基)苯基]咪唑啉草酸盐，m.p.145.0-145.3；元素分析C21H27N3O·C2H2O4计算值C,64.62；H,6.84；N,9.83；实测值；C,64.81；H,6.82；N,9.98。
实施例5
2-[4-(4-吗啉代苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰb化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，和R3为吗啉代。
步骤1将氯化铝(26.0g,195mmol)分批加到4-硝基苯甲酰氯(27.8g,150mL)和4-氟代苯(15.8g,165mmol)的二硫化碳(100ml)溶液中。1小时后，将所得黄色混合物用浓盐酸(60ml)小心处理，并搅拌30分钟。然后加水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。用乙醚/己烷结晶后得到4-(4-氟苯甲酰基)-硝基苯(10.6g,82％)，为白色固体，m.p.87-88℃；元素分析C13H8NO3F计算值C,63.69；H,3.26；N,5.71；实测值C,63.89；H,3.28；N,5.78。
步骤2将包含4-(4-氟苯甲酰基)-硝基苯(1.96g,8mmol)，吗啉(0.84g,9.6mmol)，和碳酸钾(1.33g,9.6mmol)的二甲亚砜(15ml)混合物加热到100-110℃反应12小时。冷却反应混合物至室温，加冷水稀释，并过滤。粗产物用水洗涤数次，干燥后得到4-(4-吗啉代苯甲酰基)-硝基苯(2.28g,91％),m.p.173-175℃，该产物无需进一步纯化而直接用于下一步中。
步骤3如上面实施例1步骤5中所述，利用10％钯-炭，将4-(4-吗啉代苯甲酰基)-硝基苯(1.0g)在乙醇和无机酸中于50psi下氢化。如此得到的产物4-(4-吗啉代苯甲酰基)苯胺(0.66g,77％)无需进一步纯化而直接用于下一步中。
最后步骤如实施例1最后一步所述进行，但用4-(4-吗啉代苄基)苯胺(0.63g)代替4-(4-异丙氧基苄基)苯胺，得到2-[4-(4-吗啉代苄基)苯基]氨基-咪唑啉(0.51g,63％),m.p.177-179℃；元素分析C20H24N4O计算值C,71.44；H,7.14；N,16.66；实测值C,71.62；H,7.24；N,16.41。
如实施例5步骤1所述进行反应，然后相应地进行实施例5的步骤3和最后一步，得到2-[4-(4-氟苄基)苯基]氨基-咪唑啉，m.p.110-112℃。
如实施例5，步骤2所述进行反应，但其中用N,N-(2-羟乙基)胺代替吗啉，然后相应地进行实施例5的后续步骤，得到2-{4-[4-(N,N-(2-羟乙基)氨基)-苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.150-152℃。
进行实施例5的步骤1，但其中用2,4-二氟苯代替4-氟苯，然后相应地进行实施例5的步骤3和最后一步，得到2-[4-(2,4-二氟苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.150-152℃。
进行实施例5的步骤1，但其中用烷基化苯代替4-氟苯，然后相应地进行实施例5的后续步骤，制得下列式Ⅰ化合物2-[4-(4-乙基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.72-74℃；2-[4-(4-异丙基苄基)苯基]氨基-咪唑啉富马酸盐，元素分析C19H23N30.75C4H4O2计算值C,62.60；H,6.28；N,9.78；实测值C,62.61；H,6.44；N,10.00；2-[4-(4-异丁基苄基)苯基]氨基-咪唑啉富马酸盐，m.p.182-184℃；2-{4-[4-(3-甲基丁基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C21H28N3Cl计算值C,69.94；H,7.91；N,7.76；实测值C,69.84；H,11.65；N,11.75；2-[4-(4-丙基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C19H24N3O计算值C,68.07；H,7.39；N,12.53；实测值C,68.05；H,7.21；N,12.70；2-[4-(4-环戊基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉富马酸盐，元素分析C25H29N3O4计算值C,62.20；H,6.19；N,8.43；实测值C,62.42；H,6.23；N,8.63；和2-[4-(4-环已基)苄基)苯基]氨基-咪唑啉富马酸盐，元素分析C22H28N3Cl计算值C,68.43；H,7.78；N,10.88；实测值C,68.36；H,7.45；N,11.23。
实施例62-{4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基甲基]苄基]苯基}氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰc化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2,R4和R7为氢，R9为4-甲氧基苯基，以及m为整数1。
步骤1将氯化铝(9.3g)一次性加入溶在二硫化碳(35mL)中的4-硝基苯甲酰氯(10g)和甲苯(6.3ml)混合物中。将混合物自室温温热至回流并加热3小时。缓慢加入浓盐酸(19ml)，并另外搅拌混合物30分钟，倒入水中，用二氯甲烷(3X)萃取。将萃取液用稀氢氧化铵和水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。用乙酸乙酯重结晶后得到4-(4-甲基苯甲酰基)-硝基苯(10.6g,82％)，为浅黄色固体，m.p.122.4-123.1℃。
步骤2在4-(4-甲基苯甲酰基)硝基苯(1.20g)和N-溴代琥珀酰亚胺(0.89g)悬浮在四氯化碳(63ml)中的混合物内加入过氧化苯甲酰(0.012g)。在氩气氛下回流混合物4小时，同时用白炽灯照射。过滤混合物，蒸发包含粗产物的黄色溶液，硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4-(4-溴甲基苯甲酰基)-硝基苯(1.79g,81％)，为白色固体，m.p.112.7-113.1℃。
步骤3将4-(4-溴甲基苯甲酰基)-硝基苯(500g)溶于二氯甲烷(5ml)并在氩气氛下搅拌。滴加入三氟甲磺酸(0.27ml)的二氯甲烷(2ml)溶液，接着滴加三乙基硅烷(0.37ml)的二氯甲烷(2ml)溶液。5分钟后，加入第二份三氟甲磺酸和三乙基硅烷(数量相同)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入过量碳酸氢钠水溶液内，用二氯甲烷(3x)萃取。蒸发包含粗产物的溶液，硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯洗脱产物，并蒸发至干，得到4-(4-溴甲基苄基)硝基苯(270mg,56％)。
步骤4在4-(4-溴甲基苄基)-硝基苯(901mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中加入叠氮化钠(210mg,1.15eq)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，倾入水中，用乙醚(3X)萃取。水(3X)洗有机相，干燥(MgSO4)，并蒸发至于。硅胶层析，使用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4-(4-叠氮甲基苄基)-硝基苯(492mg,62％)，为黄色油状物。
步骤5将4-(4-叠氮甲基苄基)-硝基苯(5.835g)的四氢呋喃(175ml)溶液用水(0.43ml)和三苯膦(6.45g,1.1eq)处理。混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发溶剂。将残留物悬浮水中，滴加盐酸酸化悬浮液至大约pH1，而后用乙醚(3X)萃取。利用50％氢氧化钠水溶液使水相呈碱性，用二氯甲烷(3X)萃取，得到粗制棕色油状物(5.66g)。硅胶层析，使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到4-(4-氨基甲基苄基)-硝基苯(3.91g,79％)，为黄色固体。
步骤6将4-(4-氨基甲基苄基)-硝基苯(500mg)溶于二氯甲烷(7ml)，并与4-甲氧基苯磺酰氯(426mg)和三乙胺(0.3mL)一同加热。混合物在室温下搅拌15小时，倾入稀盐酸水溶液中，用二氯甲烷(3X)萃取。蒸发溶剂得到4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基甲基苄基]-硝基苯，为黄色固体(851mg,～100％)，该产物无需进一步纯化而直接用于下一步中。
步骤7将4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基甲基苄基]-硝基苯(791mg)溶于乙酸乙酯(15mL)，并在5％钯-碳存在下于室温下氢化，反应进行6小时。然后过滤，并蒸发至干。通过短硅胶柱层析如此得到的粗产物，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基甲基苄基]-苯胺(645mg,87％)，为黄色固体。
最后步骤如实施例1的最后一步所述进行，但使用4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基甲基苄基]-苯胺(645mg)代替4-(4-异丙氧基苄基)苯胺，浓缩溶剂，并进行硅胶层析，使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(60∶10∶1)洗脱，然后用丙酮和草酸(14mg,1eq.)重结晶，得到2-{4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基甲基苄基]苯基}氨基-咪唑啉草酸盐(685mg,75％)，为白色固体，m.p.167.0-167.5℃；元素分析C26H28N4O7S计算值C,57.89；H,5.11；N,10.47；实测值C,57.77；H,5.22；N,10.36。
进行实施例6的步骤6,但其中用其它磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯，然后相应地进行实施例6的后续步骤，制得下列式Ⅰ化合物2-[4-(4-苯磺酰氨基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.228.2-229.2℃；2-{4-[4-(4-氟苯基)磺酰氨基甲基苄基]苯基}氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.170.0-171.2℃；2-{4-[4-(2-氟苯基)磺酰氨基甲基苄基]苯基}氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.94.4-95.6℃；2-[4-(4-异丙基磺酰氨基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.128.5-129.5℃；和2-[4-(4-丙基磺酰氨基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.122.8-123.5℃。
实施例72-[4-(4-乙磺酰氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰc’化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，R9为乙基，以及m为整数0。
步骤1将乙磺酰氯(1.1mL,10mmol)一次性加到4,4’-亚甲基二苯胺(1.98g,10mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液内。搅拌反应混合物1小时，然后蒸发，得到一固体，将其溶于二氯甲烷(50mL)，倾入乙醚/2％碳酸钾水溶液(1∶1)内。萃取后，排出水层并弃之。
有机层用1％氢氧化钾水溶液(2×100ml)萃取，并将水层用过量二石硫化碳处理，然后用二氯甲烷(3×25ml)萃取。二氯甲烷层用乙醚(125ml)洗涤，再用1％盐酸水溶液(2×100ml)萃取。再次分离各层，将水相用乙醚(50ml)萃取，弃去有机相。含有产物的水相用固体碳酸钾中和，使用二氯甲烷(4×20ml)萃取，并蒸发至干。用丙酮/己烷重结晶，得到4-[4-(乙磺酰基)氨基苄基]-苯胺(940mg,32％)，为白色针状体，m.p.108-109℃。
最后步骤如实施例1的最后一步进行反应，但其中用4-[4-(乙磺酰基)氨基苄基]苯胺(290mg,1mmol)代替4-(异丙氧基苄基)苯胺，并用乙酸乙酯重结晶，得到2-[4-(4-乙磺酰基氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉(319mg,89％)。
盐酸盐按如下所述制备将游离碱悬浮在甲醇(10ml)中，加入乙醇化氢氯酸直至酸性。除去溶剂，产物与乙酸乙酯(5ml)一起搅拌回流。过滤并干燥产物2-[4-(4-乙磺酰基氨基-苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.178-178.5℃；元素分析C18H23ClN4O2S计算值C,54.74；H,5.87；N,14.19；实测值C,54.65；H,5.79；N,14.21。
进行实施例7的步骤1，但其中用其它磺酰氯代替乙磺酰氯，然后相应地进行实施例7的后续步骤，制备下列式Ⅰ化合物2-{4-[4-苯磺酰基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C22H23ClN4O2S计算值C,57.89；H,5.41；N,12.27；计算值C,57.66；H,5.17；N,11.95；2-{4-[4-(4-甲基苯基)磺酰氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C23H25ClN4O2S计算值C,59.40；H,5.61；N,12.07；计算值C,59.59；H,5.64；N,11.66；2-[4-(4-异丙基磺酰氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.206.6-207℃；2-[4-(4-甲磺酰氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉半草酸盐，m.p.254.2-254.5℃；2-[4-(4-苄基磺酰氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C23H25ClN4O2S计算值C,60.45；H,5.51；N,12.26；实测值C,60.33；H,5.67；N,12.39；2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙基)磺酰氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C18H20ClF3N4O2S计算值C,48.16；H,4.49；N,12.48；实测值C,47.89；H,4.47；N,12.33；2-[4-(4-丙基磺酰氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C19H25ClN4O2S计算值C,55.65；H,6.18；N,13.64；实测值C,55.34；H,6.17；N,13.44；2-[4-(4-丁基磺酰氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.157-160℃；2-{4-[4-(4-甲氧基苯基)磺酰氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C23H25ClN4O3S计算值C,57.96；H,5.35；N,11.76；计算值C,57.81；H,5.35；N,11.58；2-{4-[4-(噻吩-2-基磺酰基)氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.109.5-110℃；和2-[4-(4-二甲氨基磺酰基氨基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.198.5-201℃。
进行实施例7的步骤1，但其中用其它碳酰氯代替乙磺酰氯，然后相应地进行实施例7的后续步骤，由相应的式Ⅰd化合物制备下列式Ⅰ化合物2-{4-[4-(四氢吡喃-4-基羰基)氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉，m.p.225-227℃；和2-{4-[4-(异丙基羰基)氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.胶状物。
实施例82-{4-[4-(乙磺酰基)甲基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰc化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，R7为甲基，R9为乙基，以及m为整数0。
在4-(4-乙磺酰基氨基苄基)-苯胺(290mg)(如实施例7所述制备)的二甲亚砜(2mL)溶液中加入固体叔丁醇钾(113mg,1mmol)。搅拌混合物，加入甲基碘(0.1mL,1.5mmol)。1小时后，将反应混合物倾入水中，用乙醚(2X)萃取。有机相用碳酸钾干燥，蒸发并硅胶层析，使用二氯甲烷/丙酮洗脱，得到4-[4-(乙磺酰基)甲基氨基苄基]苯胺(200mg,66％)，为黄色固体。
如实施例1最后一步所述进行反应，但其中用4-[4-(乙磺酰基)甲基氨基苄基]苯胺(300mg,0.99mmol)代替4-(4-异丙氧基苄基)苯胺，在异丙醇中回流反应混合物16小时，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到2-{4-[4-(乙磺酰基)甲基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉(318mg,89％)。然后将此游离胺转化为盐酸盐，m.p.178-178.5℃；元素分析C19H23ClN4O2S计算值C,53.68；H,6.35；N,13.18；实测值C,53.72；H,6.01；N,13.09.。
如实施例8所述进行反应，但其中用其它烷基碘代替甲基碘，随后的相应部分同实施例8，制得下列式Ⅰ化合物2-{4-[4-(甲磺酰基)苄基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C24H27ClN4O2S计算值C,58.08；H,5.95；N,10.41；实测值C,57.97；H,5.94；N,10.58；2-{4-[4-(异丙基磺酰基)甲基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C20H27ClN4O2S计算值C,55.15；H,6.57；N,12.86；实测值C,55.11；H,6.39；N,12.76；2-{4-[4-(丙基磺酰基)甲基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C20H27ClN4O2S计算值C,56.31；H,6.47；N,13.31；实测值C,56.10；H,6.34；N,13.04；2-{4-[4-(乙磺酰基)乙基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C21H29ClN4O2S计算值C,56.55；H,6.78；N,12.56；实测值C,56.51；H,6.61；N,12.51；和2-{4-[4-(乙磺酰基)丙基氨基苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐，元素分析C22H31ClN4O2S计算值C,54.47；H,6.62；N,12.70；实测值C,54.40；H,6.44；N,12.59；实施例92-{4-[4-(1,1-二氧代异噻唑烷-1-基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰc化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，R3为1,1-二氧代异噻唑烷-1-基。
将4-[4-(3-氯丙基)磺酰基氨基苄基]苯胺(1.40g,3.9mmol)(如实施例7所述制备)在含60％氢化钠(180mg,4.5mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中搅拌。回流混合物16小时，倒入水中，用二氯甲烷(3x)萃取。蒸发并重结晶，得到纯净4-[4-(1,1-二氧代异噻唑烷)苄基]苯胺(1.09g,86％)，为灰白色固体，m.p.134.5-135.5℃。
如实施例1的最后一步所述进行，但其中用4-[4-(1,1-二氧代异噻唑烷-1-基)苄基]苯胺代替4-(4-异丙氧基苄基)苯胺，得到2-{4-[4-(1,1-二氧代-异噻唑烷-1-基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；m.p.197.2-198.5℃；元素分析C21H24N4O6S计算值C,54.74；H,5.25；N,12.17；实测值C,54.63；H,5.28；N,12.11。
实施例102-{4-[4-(3-苯基脲基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰe化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2、R4、R7和R8为氢，R9为苯基，V为O，以及m为整数0。
步骤1将4,4′-亚甲基二苯胺(19.8g)，碳酸钾(20g)在乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)中的混合物在冰浴中搅拌。向混合物内缓慢加入氯甲酸苄酯(15ml)。搅拌所得混合物1小时，然后分离有机层，水层另外用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂。粗制混合物通过硅胶柱色谱分离，使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-(4-氨基苄基)苯基氨基甲酸苄酯固体。
步骤2在异氰酸苯酯(0.393g,3.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入4-(4-氨基苄基)苯基氨基甲酸苄酯(0.997g,3mmol)。将反应混合物在氮气氛中室温搅拌1小时。加水淬灭反应混合物，并真空浓缩。将残留物悬浮于水中，过滤，水洗，干燥后得到{4-[4-(3-苯基脲基)苄基]苯基}氨基甲酸苄酯(1.38g)，为白色固体。
步骤3将4-[4-(3-苯基脲基)苄基]苯基-氨基甲酸苄酯(1.3g)和10％钯-炭(0.35g)在乙醇(150ml)中的混合物在帕尔装置中于50psi下氢化12小时。通过硅藻土垫板过滤反应混合物以滤除催化剂。浓缩滤液得到4-[4-(3-苯基脲基)苄基]苯胺(0.76g)，为白色固体。
最后步骤将4-[4-(3-苯基脲基)苄基]苯胺(0.7g,2.21mmol)与2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(0.673g,3.32mmol)在2-丙醇(20ml)中的混合物加热回流1小时。浓缩反应混合物，加二氯甲烷稀释，并用10％氢氧化钠溶液碱化。分离有机层，水层另外用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(K2CO3)，并真空除去溶剂。残余物通过氧化铝(中性，活性Ⅰ，15％甲醇/二氯甲烷)层析，得到2-{4-[4-(3-苯基脲基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉，为白色固体，m.p.167-170℃；元素分析C23H23N5O计算值C,71.70；H,5.97；N,18.18；实测值C,71.34；H,5.98；N,17.91。
如实施例6步骤6所述进行反应，但其中用异氰酸苯酯代替4-甲氧基苯磺酰氯，随后如实施例6所述进行相应的反应，得到2-{4-[4-(3-苯基脲基)甲基苄基]苯基}氨基-咪唑啉富马酸盐，m.p.207-208.5℃。
实施例112-[4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰf化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4，R8和R9各自为甲基，以及m为整数0。
步骤1-30℃下，将4-苄基-硝基苯(4.26g,70mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴加到氯磺酸(6ml)的二氯甲烷(25ml)溶液中。混合物在0℃搅拌10分钟，然后倒入冰上并振摇。分离有机相并蒸发溶剂。残留物用二氯甲烷/己烷重结晶，得到4-(4-氯磺酰基苄基)-硝基苯(5.52g,78％)结晶，为二氯甲烷的半溶剂化物。
步骤2将二甲胺的四氢呋喃溶液(2M，过量)加到4-(4-氯磺酰基苄基)-硝基苯二氯甲烷半溶剂化物(354mg,1mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。搅拌混合物1小时，用乙醚和稀碳酸钾溶液萃取。分离有机层并蒸发溶剂。残留物用丙酮/己烷结晶，得到4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)-硝基苯(311mg,98％)。
步骤3将4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)-硝基苯(311mg)溶于乙酸乙酯，并采用10％钯-炭催化剂在40psi下氢化2小时。过滤混合物，蒸发溶剂后得到4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)苯胺，为白色固体(288mg,99％)。
最后步骤将4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)苯胺(288mg)和2-氯-咪唑啉硫酸盐(110mg)的2-丙醇混合物加热回流16小时。向此混合物内倒入碳酸钾稀溶液，并用二氯甲烷(4×15ml)萃取。蒸发溶剂，得到2-[4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉固体(320mg)。
将此产物溶于乙酸乙酯，用过量氯化氢甲醇液处理，得到粗产物。蒸发溶剂，并将残留物用2-丙醇/乙酸乙酯重结晶，得到2-[4-(4-二甲氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，为白色固体(292mg,76％)，m.p.194.1-195.3℃；元素分析C18H23ClN4O2S计算值C,54.99；H,5.87；N,14.19；实测值C,54.74；H,5.87；N,13.96。
进行实施例11的步骤2，但其中用其它胺代替二甲胺，然后相应地进行实施例11的后续步骤，制得其它式Ⅰ化合物2-[4-(4-苄基氨基磺酰基苄基)-苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.玻璃体；元素分析C23H23ClN4O2S·0.7H2O；计算值C,59.04；H,5.45；N,11.97；实测值C,59.05；H,5.42；,11.90；2-[4-(4-异丁基氨基磺酰基苄基)-苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.玻璃体；元素分析C20H27ClN4O2S·0.7H2O；计算值C,55.36；H,6.34；N,12,91；实测值C,55.38；H,6.21；N,12.66；2-[4-(4-吡咯烷-1-基磺酰基苄基)-苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.190.0-191.2℃；元素分析C20H25ClN4O2S；计算值C,57.06；H,5.99；N,13.31；实测值C,56.97；H,5.93；,13.15；2-[4-(4-异丙基氨基磺酰基苄基)-苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.138.0-140.5℃；元素分析C21H26ClN4O6S；计算值C,54.53；H,5.67；N,12.11；实测值C,54.39；H,5.58；,12.02；2-[4-(4-二异丙基氨基磺酰基苄基)-苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.玻璃体；元素分析C22H31ClN4O2S·0.5H2O；计算值C,57.57；H,6.81；N,12.20；实测值C,57.67；H,6.85；N,11.81；2-[4-(4-叔丁基氨基磺酰基苄基)-苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.玻璃体；元素分析C22H28N4O6S·H2O；计算值C,53.43；H,6.11；N,11.33；实测值C,53.67；H,6.30；,11.03；和2-[4-(4-丁基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.153.6-154.4℃；元素分析C22H28N4O6S计算值C,55.45；H,5.92；N,11.76；实测值C,55.23；H,5.80；N,11.67。
实施例122-[4-(4-苄基氨基磺酰基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰf化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2、R4和R8为氢，R9为苄基，以及m为整数1。
可供选择的步骤1a将亚硫酸钠(0.73g,7mmol)的水(10ml)溶液加到4-(4-溴甲基苄基)-硝基苯(1.41g,5.6mmol)的乙腈(10ml)溶液内。搅拌混合物并加热回流2小时。蒸发溶剂，干燥后得到4-(4-硝基苄基)苯基甲磺酸钠盐，为白色粉末(2.29g)。
可供选择的步骤1b将4-(4-硝基苄基)苯基甲磺酸钠盐(2.29g)与五氯化磷(1.45g)混合，将混合物在90℃加热5分钟，然后倒入水中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。蒸发溶剂后得到4-(4-氯磺酰基甲基苄基)-硝基苯，为含有杂质的黄色固体(0.63g)。该产物直接用于下一步中。
步骤2在4-(4-氯磺酰基甲基苄基)-硝基苯(100mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入苄胺(0.3ml)。搅拌混合物2小时，然后倒入碳酸钾稀溶液内，用二氯甲烷(3×15ml)萃取。蒸发溶剂，硅胶层析残留物，使用2％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到4-(4-苄基氨基磺酰基甲基苄基)硝基苯(44mg)固体。
步骤3将4-(4-苄基氨基磺酰基甲基苄基)-硝基苯(44mg)溶于乙酸乙酯，并在10％钯-炭催化剂存在下于40psi下氢化2小时。过滤混合物，蒸发溶剂后得到4-(4-苄基氨基磺酰基甲基苄基)-苯胺(39mg)，为灰白色固体。
最后步骤将4-(4-苄基氨基磺酰基甲基苄基)-苯胺(39mg)和2-氯-咪唑啉碱(1eq)在2-丙醇中的混合物加热回流16小时。向此混合物中加入碳酸钾稀溶液，用二氯甲烷(4×15ml)萃取。蒸发溶剂后得到2-[4-(4-苄基氨基磺酰基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉固体(41.7mg),m.p.115-118℃；元素分析C24H25ClN4O2S·H2O计算值C,58.94；H,5.98；N,11.46；实测值c,59.01；H,5.91；N,11.30。
进行实施例12的步骤2，但其中用其它胺代替苄胺，然后相应地进行实施例12的后续步骤，制备其它式Ⅰ化合物2-[4-(4-异丁基氨基磺酰基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐固体(51.5mg)，m.p.113.2-114.6℃；元素分析C21H29ClN4O2S·0.5H2O计算值C,56.55；H,6.78；N,12.56；实测值C,56.68；H,6.67；N,12.40；2-[4-(4-二甲氨基磺酰基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐(73mg,58％),m.p.154.4-154.8℃；元素分析C23H28N4O6S计算值C,56.54；H,5.78；N,11.42；实测值C,56.56；H,5.67；N,11.46；和2-[4-(4-吡咯烷-1-基磺酰基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐(105mg,63％),m.p.160-161℃；元素分析C21H26N4O6S计算值C,54.53；H,5.67；N,12.11；实测值C,54.48；H,5.58；N,12.13。
实施例132-[4-(4-吡咯烷-1-基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰg化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(A)所示基团，R2和R4为氢，R8和R9与它们所连接的氮一起形成吡咯烷，以及m为整数0。
步骤1向4-苯甲酰基苯甲酸(11.31g,50mol)在乙醇(250ml)和70％高氯酸(10ml)中的溶液内加入10％钯-炭(0.5g)。悬浮液在40psi下室温氢化8小时。滤除催化剂，用碳酸氢钠水溶液调节滤液至中性。蒸发溶剂，将残留物分配到乙酸乙酯和氢氧化钾稀溶液内。水相用盐酸酸化。过滤沉淀的酸，洗涤，干燥后得到4-苄基苯甲酸(10.74g,～100％)。
步骤2应用Coon等人在J.Org.Chem.1973,38,4243中所述的方法，制备4-(4-硝基苄基)苯甲酸。
在三氟甲磺酸(9.34ml,105.6mmol)的二氯甲烷(250ml)悬浮液内滴加入70％硝酸(3.16ml)。用干冰-丙酮浴冷却悬浮液，逐滴加入4-苄基-苯甲酸(10.19g,48mmol)的二氯甲烷(50ml)。将混合物在-78℃下搅拌大约2小时，然后在室温下再搅拌2小时。将反应混合物倒入碎冰内。分离有机层并用二氯甲烷(2x)洗涤，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂。粗产物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到4-(4-硝基苄基)苯甲酸(9.27g,58％)，为黄色固体。
步骤3将4-(4-硝基苄基)苯甲酸(1.03g,4mmol)溶于二氯甲烷(40ml)。向此混合物中加入草酰氯(0.42mL,1.2eq)，接着加入1滴N,N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌混合物1小时，然后蒸发溶剂，得到4-(4-氯羰基苄基)-硝基苯(1.10g)，为浅黄色固体。
步骤4将4-(4-氯羰基苄基)-硝基苯溶于二氯甲烷(40ml)，加入吡咯烷(64mg,1eq)的吡啶(0.2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，用氢氧化钾稀溶液洗涤，并蒸除溶剂，得到黄色油状物。硅胶层析此残留物，使用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到4-(4-吡咯烷-1-基羰基苄基)-硝基苯(299mg,99％)。
步骤5将4-(4-吡咯烷-1-基羰基苄基)-硝基苯(202mg,0.65mmol),10％钯-炭(110mg)，和乙醇(20mL)的混合物在40psi下氢化16小时。混合物通过硅藻土垫板过滤，蒸除溶剂后得到4-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]苯胺，为白色固体(187mg,99％)。
最后步骤将4-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]-苯胺(182mg,0.64mmol)和2-氯-2-咪唑啉硫酸氢盐(131mg,1eq)在2-丙醇(30ml)中的混合物于60℃下搅拌60小时。蒸发溶剂，将残留物悬浮到氢氧化钾稀溶液内。悬浮液用二氯甲烷萃取并硅胶层析，使用甲醇/氢氧化铵洗脱，得到白色固体(205mg)。白色固体用乙酸乙酯萃取，用氢氧化钾稀溶液洗涤，接着用过量氢氯酸/乙醚处理，得到2-{4-[4-(1-吡咯烷羰基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐(193mg,77％)，m.p.在46℃下收缩；元素分析C21H25ClN4O·0.7H2O计算值；C,63.71；H,6.69；N,14.09；实测值C,63.44；H,6.38；N,13.81。
进行实施例13的步骤4，但其中用其它胺代替吡咯烷，然后相应地进行实施例13的后续步骤，制得其它式Ⅰ化合物2-[4-(4-异丁基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.100-144℃；元素分析C23H28N4O5计算值C,62.71；H,6.41；N,12.72；实测值C,62.44；H,6.36；N,12.72；和2-[4-(4-苄基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.188.5-195.0℃；元素分析C24H24N4O·0.85C2H2O计算值C,66.95；H,5.62；N,12.15；实测值C,67.05；H,5.55；N,12.26。
实施例142-[4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰh化合物制备式Ⅰ化合物的方法，其中R1为其中X为S的式(B)所示基团，R2为氢，Y为环戊基，以及m为整数0。
步骤1在0-5℃及氮气氛下，向环戊醇(8.75ml,95.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(250ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散物，3.84g,95.8mmol)。10分钟后，升温混合物至室温并搅拌40分钟。加入3-溴噻吩(3.59ml,38.3mmol)，继之加入碘化亚铜(14.3g,76.8mmol)。将混合物在120℃加热22小时。冷却至大约10℃后，在强烈搅拌下，加入氰化钠(12.1g,0.25mol)的水(200ml)溶液。随后再搅拌混合物10分钟，然后过滤。滤液用己烷萃取。水洗萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩至于。蒸馏(100℃,8mm Hg)得到3-环戊氧基噻吩(4.52g,70％)，为稍微带点浅黄色的油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(dd,J=5.2,3.1Hz,1H),6.72(dd,J=5.2,15Hz,1H),6.19(dd,J=3.1,1.5Hz,1H),4.65(四重峰，J=4.2Hz,1H),1.55-1.95(m,8H).MS m/e(％):168(M+；17)。
步骤2按照P.Stanetty and E.Puschautz在Monatshefte Chemie,1989,120,65中所述的方法制备2-氯-3-环戊氧基噻吩。例如，15℃及氢气氛下，向3-环戊氧基噻吩(3.98g,23.7mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入磺酰氯(2mL,24.9mmol)。搅拌混合物1小时，然后浓缩至于。通过快速色谱纯化(硅胶，100％己烷)，得到2-氯-3-环戊氧基噻吩(2.75g,59％)，为浅黄色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=6.0Hz,1H),6.75(d,J=6.0Hz,1H),4.69-4.74(m,1H),1.7-1.93(m,6H),1.5-1.7(m,2H).MS m/e(％):202(M+；6)。
步骤3在-78℃及氢气氛下，向2-氯-3-环戊氧基噻吩(2.15g,10.6mmol)的乙醚(27ml)溶液中滴加入正丁基锂(2.5N己烷溶液，4.4ml,11mmol)。使混合物升温至20-25℃并搅拌4小时。然后再冷却至-78℃后，滴加入对-硝基苯甲醛(1.56g,10.3mmol)的四氢呋喃(27ml)溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时，并在-78℃下加入饱和氯化铵，使混合物升温至大约10℃。粗产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，得到4-(5-氯-4-环戊氧基噻吩-2-基)-(4-硝基苯基)甲醇(3.6g)，该产物直接用于下一步中。
步骤44-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)-硝基苯可按照E.J.Stoner等人在四面体(Tetrahedron),1995,51,11043中所述的方法制备。例如，在20-25℃及氩气氛下，向碘化钠(6.64g,44.3mmol)的乙腈(10ml)悬浮液内加入三甲基氯硅烷(5.6ml,44.3mmol)。在20-25℃下搅拌15分钟后，将混合物冷却至0-5℃，缓慢加入粗制4-(5-氯-4-环戊氧基噻吩-2-基)-(4-硝基苯基)甲醇(3.6g)的乙腈(10ml)溶液。加入氢氧化钠水溶液(10％,11.5ml)，继之加入过量水。产物用乙酸乙酯萃取，依次用硫代硫酸钠(4.83g)的水(10ml)溶液，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，98.5∶1.5己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)-硝基苯(1.25g,40％)，为浅黄色油状物；1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ11.97(d,J=8-8,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H),6.45(m,1H),6.03(d,J=1.7,1H),4.60(四重峰，J=4.3Hz,1H),4.13(5,2H),1.5-1.89(m,8H).MS m/e(％)303(M+；15)。
步骤5在20-25℃及氮气氛下，向4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)-硝基苯(1.28g,4.2mmol)的无水乙醇(34ml)溶液中加入二氯化锡水合物(4.76g,21.2mmol)。将混合物在75℃搅拌2.5小时，然后冷却至0-5℃，加入饱和碳酸氢钠至pH8。加入乙酸乙酯并过滤混合物。分离各层，水相再用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(NasSO4)，并浓缩至干。通过快速色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(0.47g,41％)，为浅黄色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(d,J=8.5Hz,2H),6.63(d,J=8.5Hz 2H),6.41(m,1H),5.96(d,J=1.7Hz,1H,4.58(四重峰，J=4.3Hz,1H),3.91(S,2H),3.59(bs,2H),1.67-1.88(m,6H),1.46-1.67(m,2N)。
最后步骤在4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(463mg,1.69mmol)的异丙醇(7ml)溶液中加入2-氯-2-咪唑啉(293mg,2.8mmol)的异丙醇(7ml)溶液。加热回流混合物过夜，然后真空除去异丙醇。加入10％氢氧化钠，产物用二氯甲烷萃取。水洗萃取液，干燥(NasSO4)，并浓缩至干，得到粗产物。
将粗产物(578mg)溶于甲苯(20ml)，接着加入环戊醇(4ml)和对-甲苯磺酸水合物(674mg)。将混合物在100-110℃加热2小时，随后冷却至室温。加入10％氢氧化钠。最终产物用二氯甲烷(3X)萃取，水洗，干燥(NasSO4)，并浓缩至干。通过制备性TLC纯化，使用乙酸乙酯/甲醇/异丙胺洗脱，得到2-[4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉(290mg,50％)，为浅黄色油状物；1H NMRδ300MHz,CDCl3)δ7.13(d,J=8.2Hz 2H),6.93(d,J=8.2Hz 2H),6.42(m,1H),5.97(d,J=1.7Hz,1H),4.59(四重峰，J=4.3Hz,1H),3.96(S,2H),3.8-4.1(宽峰，
2H),3.52(S,4H),1.67-1.89(m,6H),1.51-1.66(m,2H)。
2-[4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.142.4-143.3℃。
进行实施例14的步骤1，但用异丙醇代替环戊醇，然后相应地进行实施例14的后续步骤，得到2-[4-(4-异丙氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.151.3-151.8℃。
实施例152-[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰi化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为式(B)所示基团，其中X为S,R2为氢，Y为甲基，以及m为整数0)。
步骤1按照H.A.Keeystra等人在四面体(Tetrahedron),1992,48,3633中所述的方法制备2-甲氧基噻吩。例如，通过将钠(2.12g,92.2mmol)加到甲醇(14ml)中制备甲醇钠的甲醇溶液。在保持回流条件下加入2-溴噻吩(10g,61.3mmol)。加入溴化亚铜(0.88g,6.1mmol)并回流混合物5.5小时。在20-25℃和强烈搅拌下，加入氰化钠(3g,61.3mmol)的水(30ml)溶液。搅拌混合物到所有固体都溶解为止。用己烷萃取，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干。蒸馏(90℃,80mm Hg)得到2-甲氧基噻吩(5.35g,76％)，为无色油状物。
步骤2按如下所述制备5-甲氧基噻吩-2-基-(三-正丁基)锡烷在-78℃及氩气氛下，向2-甲氧基噻吩(860mg,7.54mmol)的四氢呋喃(4.3ml)溶液中加入正丁基锂(1.98M己烷溶液，3.81ml,7.54mmol)。使混合物升温至0-5℃并搅拌2小时，然后再冷却至-78℃，加入氯化三丁锡(2.05ml,7.54mmol)。将混合物升温至0-5℃，搅拌1小时，其产物5-甲氧基噻吩-2-基-(三-正丁基)锡烷直接用于下-步反应中。
步骤3
在20-25℃下，将5-甲氧基噻吩-2-基-(三-正丁基)锡烷加到4-氯甲基苯基氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(2.15g,7.54mmol)(如制备例2中所述)，接着加入六甲基磷酰胺(11ml)和四(三苯膦)合钯(174.2mg,0..146mmol)。在65℃下加热混合物4.5小时，加水并用乙醚萃取产物。水洗萃取液，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干。将残留物溶于乙腈，用己烷洗涤两次。浓缩乙腈相至于，并通过硅胶快速色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(690mg,25％)，为黄色液体；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(d,J=8.5Hz 2H),7.16(d,J=8.5Hz 2H),6.49(bs,1H),6.37(dt,J=3.7,1.0Hz,1H),5.98(d,J=3.7,1H),4.25(m,2H),3.94(bs,2H),3.82(s,3H),1.04(m,2H),0.06(s,9H)。
步骤4在20-25℃及氩气氛下，向[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(684mg,1.88mmol)的二甲亚砜(24ml)溶液中加入四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，5.6ml)。搅拌混合物1小时，加入乙醚，溶液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(372mg,90％)，为黄色粘稠油；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.63(d,J=8.5Hz,2H),6.36(dt,J=3.7,1.1Hz,1H),5.97(d,J=3.7Hz,1H),3.87(bs,2H),3.81(5,3H),3.4-3.7(宽峰，1H).MS m/e(％):219(M+100)。
最后步骤在20-25℃及氮气氛下，向[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(145mg,0.66mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(155mg,0.76mmol)。将所得悬浮液在80℃加热1.5小时。混合物用二氯甲烷稀释，并用10％氢氧化钠、水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干。通过制备性TLC纯化，使用乙酸乙酯/甲醇/异丙胺洗脱，得到2-[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉(132mg,70％)，为黄色油状物；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.39(dt,J=3.7,1.1Hz,1H),5.98(d,J=3.7Hz,1H),3.92(bs,2H),3.82(S,3H),3.52(S,4H),3.15-3.35(宽峰，2H)。
2-[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.121.8-122.8℃。
实施例162-[4-(5-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰi化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为其中X为S的式(B)所示基团，R2为氢，Y为环戊基，以及m为整数0。
在0-5℃及氩气氛下，向环戊醇(51.1ml,0.56mol)和二噁烷(50ml)的混合物中加入氢化钠(60％/矿物油，4.91g,0.12mol)。将混合物在80℃加热至观测到形成均匀溶液为止。在80℃下加入2-溴噻吩(10g,5.9ml,0.061mol)，接着加入碘化亚铜(11.7g,0.061mol)。将混合物在120℃加热6小时。冷却至20-25℃后，加入氰化钠(30g,0.61mol)的水(200ml)溶液。强烈搅拌混合物20分钟，过滤，并用己烷萃取。水洗己烷萃取液，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干。通过硅胶柱过滤(100％己烷)，得到2-环戊氧基噻吩(2.6g,25.2％)，为无色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.7(dd,J=5.7,3.7Hz,1H),6.54(dd,J=5.7,1.5Hz,1H),/86.18(dd,J=3.7,1.5Hz,1H)4.66(七重峰，J=2.7Hz,1H),1.5-2.0(m,8H)。
如实施例15步骤2所述进行反应，但用2-环戊氧基噻吩代替2-甲氧基噻吩，然后相应地进行实施例15的后续步骤，得到2-[4-(5-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.71.2-75.5℃。
实施例172-[4-(5-异丙氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰi化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为其中X为S的式(B)所示基团，R2为氢，Y为异丙基，以及m为整数0。
氮气氛下，向4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(210mg,0.96mmol)的异丙醇(20ml)溶液中加入对-甲苯磺酸水合物(460mg,2.4mmol)。加热回流混合物24小时，然后冷却至20-25℃。加入5％氢氧化钠，产物用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)萃取液并浓缩至干。通过制备性TLC纯化，使用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4-(5-异丙氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(135mg,57％)，为浅黄色油状物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.63(d,J=8.5 Hz,2H),6.34(dt,J=3.7,1.1Hz,1H),6.01(d,J=3.7,1H),4.26(四重峰,J=6.1Hz,1H),3.88(bs,2H),1.31(d,J=6.1Hz,6H).MS m/e(％):247(M+；58)。
最后步骤在20-25℃及氢气氛下，向4-(5-异丙氧基噻吩-2-基甲基)苯胺(131mg,0.53mmol)的乙腈(8ml)溶液中加入2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(121mg,0.59mmol)。将混合物在80℃加热1.5小时。混合物用二氯甲烷稀释，并用氢氧化钠、水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至干。通过制备性TLC纯化，使用乙酸乙酯/甲醇/异丙胺洗脱，得到2-[4-(5-异丙氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉(150mg,90％)，为黄色粘稠油状物；1H NMR(300Mhz,CDCl3δ7.13(d,J=8.4Hz,2H)6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.37(dt,J=3.7,1.0Hz,1H),6.02(d,J=3.7Hz,1H),4.28(四重峰，J=6.2Hz,1H),3.93(bs,2H),3.52(5,4H),3.24-3.5(宽峰，2H),1.32(d,J=6.2Hz,6H).MS m/e(％):316(M+1,100％)。
2-[4-(5-异丙氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉草酸盐，m.p.134.4-135℃。
实施例18
2-[4-(1-异丙基氨基羰基哌啶-4-基甲基)苯基l氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰi化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为其中X为N的式(C)所示基团，R2、R4和R8为氢，R9为异丙基，V为O，以及m为整数0。
步骤1将4-(4-硝基苄基)吡啶(12.85g,60mmol)，氧化铂(Ⅳ)(1.0g)，12N盐酸(5ml,60mmol)，水(5ml)的乙醇(200ml)混合物在帕尔装置中于40psi下氢化12小时。真空浓缩反应混合物，残留物用冷水稀释，并用10％氢氧化钠溶液碱化。所得混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到4-(哌啶-4-基甲基)-苯胺(9.85g,86％)，为白色结晶固体，m.p.110-113℃。
步骤2氮气氛下，将4-(哌啶-4-基甲基)-苯胺(0.57g,3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在冰浴中冷却。向此溶液中逐滴加入异氰酸异丙酯(0.28g,3.3mmol)并在冰浴温度下搅拌30分钟。加水淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥并真空除去溶剂。硅胶层析粗产物，使用含0.01％氢氧化铵的2％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-(1-异丙基氨基羰基哌啶-4-基甲基)苯胺(0.66g,80％)，为一胶状物。
最后步骤将4-(1-异丙基氨基羰基哌啶-4-基甲基)苯胺(0.64g,2.31mmol)和2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(0.70g,3.47mmol)的2-丙醇(20mL)混合物加热回流30分钟。真空浓缩反应混合物。加水稀释残留物，用10％氢氧化钠水溶液碱化并萃取到二氯甲烷内。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。采用中性氧化铝层析粗产物，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，并用含一些乙醇的乙酸乙酯结晶，得到2-[4-(1-异丙基氨基羰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉(0.47g,59％)，为白色固体，m.p.191-192℃。
进行实施例18的步骤1，随后直接进行该实施例的最后一步，得到2-[4-(哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，为一泡沫体。
进行实施例18的步骤1，但用其它异氰酸酯代替异氰酸异丙酯，然后相应地进行实施例15的最后一步，制得下列式Ⅰ其它混合物2-[4-(1-苯基氨基羰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.在99℃处收缩(高吸湿性)，C22H28N5OCl；和2-[4-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐，m.p.在97℃处收缩(具有极高的吸湿性)，C18H28N5OCl。
实施例192-[4-(1-苯磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰk化合物制备式Ⅰ化合物另一方法，其中R1为其中X为N的式(C)所示基团，R4和R8为氢，以及R9为苯基。
步骤1氮气氛下，将4-(哌啶-4-基甲基)苯胺(7.5g,39.44mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液在冰浴中冷却。向此溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(9.76g)并搅拌30分钟。加水淬灭所得混合物，真空浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂。通过短硅胶柱层析粗产物，使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[1-(N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]苯胺(9.25g,81％)，为一油状物，随后将其固化，m.p.91-92℃。
步骤2氮气氛下，将4-[1-(N-叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]苯胺(3.55g,12.24mmol)和三乙胺(10.2ml,73.4mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液用冰浴冷却。向此溶液内滴加三氟乙酸酐(5.2ml,36.7mmol)。搅拌所得混合物30分钟，用pH7.0的磷酸缓冲液(100ml)和甲醇(150ml)淬灭，并在室温下搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物，将残留物用乙酸乙酯萃取。有机层用冷水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂。硅胶层析粗产物，使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2,2,2-三氟-N-{4-[1-(N-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基]苯基}乙酰胺(4.43g,94％)，为一固体，m.p.145-146℃；元素分析C19H25N2O3F3计算值C,59.06；H,6.52；N,7.25；实测值C,59.40；H,6.54；N,7.42。
步骤3将2,2,2-三氟-N-{4-[1-(N-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基]苯基}乙酰胺(3.3g)和三氟乙酸(5ml)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷和冷水稀释，并用碳酸氢钠溶液中和。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂，得到2,2,2-三氟-N-[4-(哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺(1.5g)，为一泡沫体。
步骤4氮气氛下，将2,2,2-三氟-N-[4-(哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺(0.5g,1.75mmol)和三乙胺(0.23g,2.1mmol)的二氯甲烷(10ml)混合物在冰浴中冷却。在搅拌下，向混合物中加入苯磺酰氯(0.37g,2.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。2小时后，加水淬灭反应混合物。分离有机层，用冰水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到2,2,2-三氟-N-[4-(1-苯磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺(0.43g,57％),m.p.194-195℃；元素分析C20H21N2O3SF3计算值C,56.32；H,4.96；N,6.57；实测值C,56.54；H,4.99；N,6.68。
步骤5将2,2,2-三氟-N-[4-(1-苯磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺(0.45g)和氢氧化锂(0.23g)在甲醇(10ml)和水(1ml)中的混合物搅拌大约48小时。真空浓缩反应混合物，加冷水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用冷水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到4-(1-苯磺酰基哌啶-4-基甲基)苯胺(0.29g,83％)，m.p.158℃；元素分析C18H22N2O2S计算值C,65.43；H,6.71；N,8.48；实测值C,65.59；H,6.61；N,8.66。
最后步骤氮气氛下，将4-(1-苯磺酰基哌啶-4-基甲基)苯胺(0.28g，0.83mmol)和2-氯-2-咪唑啉硫酸盐(0.25g,1.25mmol)在2-丙醇(20ml)中的混合物加热回流30分钟。真空浓缩反应混合物。残留物用10％氢氧化钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。有机层用冷水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂。通过中性氧化铝层析残留物，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2-[4-(1-苯磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基l氨基-咪唑啉(0.29g,89％)，为一泡沫体。元素分析C21H26N4O2S·5H2O计算值C,61.89；H,6.68；N,13.75；实测值C,62.00；H,6.52；N,13.85。
进行实施例19的步骤4，但用其它磺酰氯或碳酰氯代替苯磺酰基，然后相应地进行实施例19的后续步骤，制得其它式Ⅰ化合物2-[4-(1-甲磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉盐酸盐；元素分析C16H25N4O2ClS；2-[4-(1-异丙基磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；元素分析C19H28N4O2S·4H2O计算值C,58.16；H,7.81；N,15.07；实测值C,58.26；H,7.52；N,14.96；2-[4-(1-异丙基羰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；m.p.193-194℃；元素分析C18H28N4O计算值C,69.48；H,8.59；N,17.06；实测值C,69.41；H,8.59；N,16.95；2-[4-(1-异丁基羰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；m.p.122-125℃；MS m/z,343(M+1)；和2-{4-[1-(3-甲基丁基羰基)哌啶-4-基甲基]苯基}氨基-咪唑啉盐酸盐；m.p.155-157℃；元素分析C21H33N4OCl计算值C,64.19；H,8.46；N,12.26；实测值C,64.05；H,8.39；N,14.27。
实施例202-{4-[1-(1-哌啶基磺酰基)哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉下面为由相应的式Ⅰl化合物制备式Ⅰ化合物的另一方法，其中R1为其中X为N的式(C)所示基团，R2和R4为氢，以及R8和R9与它们所连接的氮一起形成哌啶。
步骤4氮气氛下，将2,2,2-三氟-N-[4-(哌啶-4-基甲基)-苯基]乙酰胺(0.5g,1.75mmol)(如前面实施例19的步骤1-3所述制备)和三乙胺的二氯甲烷(10mL)溶液在冰浴中冷却。然后将混合物用1-哌啶磺酰氯(0.39g,2.09mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液处理。在0-5℃下搅拌反应混合物1.5小时，并加水淬灭。分离有机层，将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥，并真空除去溶剂。硅胶层析残留物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2,2,2-三氟-N-[4-(1-哌啶磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺(0.48g)，为白色固体，m.p.156-157℃；元素分析C19H26N3O3SF3计算值C,52.64；H,6.05；N,9.69；实测值C,52.84；H,6.00；N,9.79。
步骤5将2,2,2-三氟-N-[4-(1-哌啶磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]乙酰胺(0.48g,1.11mmol)和氢氧化锂(0.23g,5.54mmol)在甲醇(10ml)和水(1ml)中的混合物在60℃下加热大约2小时。真空浓缩反应混合物，加水稀释，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到4-(1-哌啶磺酰基哌啶-4-基甲基)-苯胺(0.30g)，为白色固体，m.p.144-145℃；元素分析C17H23N3O2S计算值C,60.50；H,8.06；N,12.45；实测值C,60.76；H,8.07；N,12.56。
最后步骤按上面实施例19的最后一步所述进行反应，得到2-[4-(1-哌啶磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉(0.29g,89％)，为一泡沫体。元素分析C20H31N5O2S计算值C,59.23；H,7.70；N,17.27；实测值c,59.13；H,7.56；N,17.13。
进行实施例20的步骤4，但用1-吡咯烷磺酰氯代替1-哌啶磺酰氯，并相应地进行实施例20的后续步骤，得到2-[4-(1-吡咯烷磺酰基哌啶-4-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉，为一泡沫体；元素分析C19H29N5O2S计算值C,57.23；H,7.53；N,17.56；实测值C,57.27；H,7.24；N,17.40。
实施例21晶形Ⅰ的X-射线衍射图按上面实施例1中所述的方法，制备2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉硫酸盐的晶形Ⅰ。利用配有铜Kα1照射源的Scintag X1粉末X射线衍射仪，得到图1中所示的X射线衍射图。图1中所示的数值即顶部和底部横坐标分别表示“d”间距和2θ；而且右和左纵坐标分别表示相对强度(％)和每秒计数(CPS)。
下面给出的X-射线粉末衍射图用‘d’间距和大于3％的相对强度(RI)表示。用于计算的X射线波长的加权平均值为1.5406 10-10cm。
实施例22制备晶形Ⅱ将2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉硫酸盐(194mg)在60℃下溶于水(1ml)，并将清亮的上清液移到Craig管中，用冰水浴冷却。离心收集结晶，并在室温下真空干燥，得到2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉硫酸盐的晶形Ⅱ(138mg),m.p.217-218℃。
另一方法是将2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉硫酸盐(38g)溶于80的水(500ml)中。热过滤后，将溶液冷却至室温，然后在4℃下贮存5小时。过滤收集结晶，在室温下干燥后得到2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉硫酸盐的晶形Ⅱ(33.6g),m.p.216-217℃。
实施例23晶形Ⅱ的X-射线衍射图利用配有铜Kα1照射源的Scintag X1粉末X射线衍射仪，得到图2中所示的晶形Ⅱ的X射线衍射图。图2中的数值即底部和底部横坐标分别表示“d”间距和2θ；而且右和左纵坐标分别表示相对强度(％)和每秒计数(CPS)。
下面给出的X-射线衍射图用‘d’间距和大于3％的相对强度(RI)表示。用于计算的X射线波长的加权平均值为1．5406 10-10cm。
实施例24口服施用组合物该组合物包含％wt./wt.
活性成分 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸镁 0.5％将两种组分混合并分散到胶囊中，每粒100mg；每粒胶囊大约为每天的总剂量。
实施例25口服施用组合物该组合物包含％wt./wt.
活性成分 20.0％硬脂酸镁 0.5％交联纤维素钠 2.0％乳糖 76.5％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0％混合上述成分并使用甲醇作为溶剂制粒。然后干燥所得制剂并利用适当压片机压成片剂(含20mg活性化合物)。
实施例26胃肠外制剂(Ⅳ)该组合物包含％wt./wt.
活性成分0.25g氯化钠 加至形成等渗压注射用水100ml将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗压。补加入剩余量注射用水使溶液达到所需重量，随后通过0.2目滤膜过滤，并在无菌条件下包装。
实施例27栓剂该组合物包含％wt./wt.
活性成分 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％利用蒸汽浴一起熔融各组分并混合，然后倒入含2.5g总重量的模具中。
实施例28局部用制剂组分 克活性成分 0.2-2司盘60 2吐温60 2矿物油 5石油醚 10对羟基苯甲酸甲酯 0.15对羟基苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羟基茴香醚)0.01水 加至100混合上述各组分(水除外)并在搅拌下加热至60℃。然后在强烈搅拌下于60℃下加入足量水以乳化各组分，然后加水至100g。
实施例29鼻用喷雾剂制备数种包含0.025-0.5％活性成分的水悬浮液用作鼻用喷雾剂。这些制剂任选含有非活性成分，如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，葡萄糖等。加入盐酸调节pH值。鼻用喷雾剂可通过鼻用计量泵传送，典型地为每开启一次传送50-100毫升制剂。典型的给药程序为每4-12小时喷雾2-4次。
实施例30角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏测定根据角叉菜胶诱导的机械性痛觉过敏测定法，采用改良的L.O.Randall和J.J.Selitto,Archives of International Pharmacodynamics,1957,11,409-419，和Vinegar等人在Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics,1969,166,96-103中所述的方法，通过测量对角叉菜胶诱导的大鼠脚爪痛觉过敏的抑制作用来测定本发明化合物的消炎/止痛活性。
称重雄性Spargue-Dawley大鼠(130-150g)并随机分成处理组(n=10)。为诱导机械性痛觉过敏，用卤烷轻度麻醉大鼠，并在大鼠的左后爪的足跖表面内注入1％角叉菜胶或载体1(100μl)。在试验前1小时，对大鼠给用载体(10ml/kg，口服或1ml/kg，静注)或本发明化合物(为1,3,10,30和100mg/kg，口服)或(0.3,1.0,3.0和10mg/kg，静注)。采用Analgesy-meter(UGO BASILE,Biological Research Apparatus,Comerio，意大利)测定机械性痛觉过敏情况。将载体-或角叉菜胶-处理过的后爪置于仪器的园顶上，足表面向下。然后不断向足爪的背侧面加力。当大鼠发生缩回其足爪，挣扎或嘶叫时的施加力认为是终点。
采用对足爪收缩力(RESP)的单向方差分析法比较各处理组。采用Fisher LSD法和Dunn程序比较药物处理组和载体组。对于每一动物，采用下式方程计算对机械性痛觉过敏的抑制率(％)，并计算平均ID50值％抑制=100/(1+exp((ID50-剂量)/N))其中ID50为抑制50％最大相应(即在本模型中为100％)所需要的化合物的剂量，N为曲线参数。
本发明化合物在该测定中显示活性。
实施例31弗氏完全佐剂诱导的机械性痛觉过敏测定利用佐剂诱导的大鼠关节炎疼痛模型，其中的疼痛通过动物对挤压发炎足爪的反应来评估，采用J.Hylden等人在疼痛(Pain),1989,37,229-243中所述方法的改良法，以测定本发明化合物的消炎/止痛活性。改良法包括评估痛觉过敏，而不是评估脊髓神经元活性的改变。
简短地说，称重大鼠并随机分成处理组。为诱导机械性痛觉过敏，大鼠用卤烷浅麻醉，在大鼠的左后爪的足跖表面内注入100μl弗氏完全佐剂，或生理盐水。20小时后，在试验前1小时，对大鼠口服施用水(载体)或本发明化合物。采用Analgesy-meter(UGO BASILE,BiologicalResearch Apparatus,Comerio，意大利)测定机械性痛觉过敏情况。将生理盐水-或角叉菜胶-处理过的后肢置于仪器的园顶上，足表面向下。然后不断向足爪的背侧面加力。当大鼠发生缩回其足爪，挣扎或嘶叫时的施加力认为是终点。采用对足爪收缩力的单向方差分析法比较各处理组。对每一动物的百分抑制率按下述形式计算100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中c/d为已施用药物的动物的角叉菜胶处理足爪的足爪收缩力；c/v为已施用载体的动物的角叉菜胶处理足爪的足爪收缩力；以及s/v为已施用载体的动物的生理盐水处理足爪的足爪收缩力。采用学生t-试验测定显著性。
本发明化合物在该测定中显示活性。
实施例32对等容膀胱膨胀诱导的大鼠膀胱收缩的抑制作用通过采用改进的C.A.Maggi等人在药理学和实验治疗学杂志(J.Pharm.and Exper.Theraputics),1984,230,500-513中所述的测定法，测定膀胱收缩的抑制作用。
简短地说，称重Sprague-Dawley大鼠(200-250g)并随机分为处理组。通过尿管将导管插入膀胱内以诱导膀胱收缩，注入温热生理盐水溶液(5mL)。在大约30％动物中产生节律性收缩。在有规则的节律性收缩一开始，静脉注射本发明化合物(0.1,0.3或lmg/kg)。然后测定对节律性收缩的作用。
本发明化合物在该测定中显示活性。
实施例33在大鼠中对体积诱导的收缩的抑制作用通过采用改进的S.S.Hegde等人在Proceedings of the 26th AnnualMeeting of the International Continence Society(8月27-30日)1996,Abstract 126中所述的测定法，测定膀胱收缩的抑制作用。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉，并配置静脉给药用的仪器，而且在某些情形下测量动脉压，心率和膀胱内压力。受试化合物对体积诱导的膀胱收缩的作用用独立的数组动物测定。通过在膀胱内填充生理盐水可以诱导体积诱导的反射性膀胱收缩。按照累积方式以10分钟间隔静脉施用受试化合物。在研究的最后施用阿托品(0.3mg/kg，静注)作为阳性对照组。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
实施例34在大鼠之内毒素诱导的低血压的逆转作用败血症性休克(有时也称作内毒素性休克)是由血流中存在的感染剂(特别是细菌内毒素)引起，其特征表现为低血压和器官机能障碍。在大鼠中，败血症性休克的许多症状(特别是低血压)是通过施用细菌内毒素诱发的。因此，本发明化合物抑制内毒素诱导的低血压的能力预示着本发明化合物在治疗败血症性或内毒素性休克中的效力。
通过采用改进的M.Giral等人在英国药理学杂志(British Journal ofPharmacology),1969,118,1223-1231中所述的方法在大鼠中测量对内毒素诱导的低血压的逆转作用来测定本发明化合物在治疗败血症性或内毒素性休克方面的活性。
简短地说，是通过吸入麻醉剂麻醉成年大鼠(＞200g)，并分别在股动脉和静脉内插入套管供插入血压换能器和给药管用。在仍保持麻醉情形下，将它们置于Mayo制动器中。待从麻醉态恢复过来以及心率和血压都稳定之后(一般需要大约30分钟)，静脉注入内毒素(50mg/kg大肠杆菌和25mg/kg沙门氏菌)。监测血压和心率的变化。1小时后，同样静脉给用本发明化合物或载体，在随后的3小时内连续监测心血管参数。反应以返至起始舒张血压的百分数表示。采用学生t-试验测定显著性。
本发明化合物在该测定中显示出活性。
尽管本发明已借助其具体实施例进行了说明，但本领域技术人员应当理解不脱离真正的主题和本发明的范围，可以作出不同变化的等同的替换。另外，为适应特定情况，材料，物质的组成，方法，方法步骤，可以对本发明主题精神和本发明范围作出许多修改。所有这些修改均属于其后附加的权利要求范围之内。
权利要求
1.通式Ⅰ所示化合物或其可药用盐或其晶体形式
其中R1代表式(A)、(B)或(C)所示基团
其中X在每种情况下独立地是S、O或N；R2和R4在每种情况下独立地是(1)氢，(2)烷氧基，或(3)卤素；R3在每种情况下独立地是(1)烷基，(2)环烷基，(3)卤素，(4)杂环基，(5)-NR8R9，(6)-(CH2)mCONR8R9，其中m是从0至3的整数，(7)-(CH2)mSO2NR8R9，其中m是从0至3的整数，(8)-(CH2)mNR7COR9，其中m是从0至3的整数，(9)-(CH2)mNR7SO2R9，其中m是从0至3的整数，(10)-(CH2)mNR7C(V)NR8R9，其中V是S或O，以及m是从0至3的整数，(11)-(CH2)mOY，其中m是从0至3的整数，以及Y是氢、烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基或羧基烷基，或者(12)-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数，以及Z是环烷基、羟烷基、环烷氧基、杂环基、芳氧基、杂芳基、-COR9、-CONR8R9、-SO2R9、-SO2NR8R9、-NR7SO2R9、或未取代的或单、二或三取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、卤素或烷氧基；R5在每种情况下独立地是(1)-(CH2)mOY，其中m是从0至3的整数，以及Y是氢、烷基、烷氧基烷基、环烷基、卤代烷基、羟烷基、杂环基或羧基烷基，或者(12)-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数，以及Z是环烷基、羟烷基、环烷氧基、杂环基、芳氧基、杂芳基、-COR9、-CONR8R9、-SO2R9、-SO2NR8R9、-NR7SO2R9、或未取代的或单、二或三取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、卤素或烷氧基；R6在每种情况下独立地是(1)氢，(2)-COR9，(3)-CONR8R9，(4)-C(V)NR8R9，其中V是O或S，(5)-SO2R9，或(6)-SO2NR8R9；R7和R8在每种情况下独立地是(1)氢，(2)烷基，或(3)羟烷基；R9在每种情况下独立地是(1)烷基，(2)环烷基，(3)芳烷基，(4)羟烷基，(5)卤代烷基，(6)杂环基，(7)未取代的或单、二或三取代的芳基，所述取代基独立地选自烷基、卤素或烷氧基，或(8)杂芳基；或者R8和R9与连接的氮一起形成5或6元饱和或不饱和的单环，且该环可被氧任意取代或未取代；或者R7和R9与连接的氮一起形成5或6元饱和或不饱和的单环，且该环可被氧任意取代或未取代。
2.权利要求1所述化合物，其中R1是式(A)所示基团。
3.权利要求1所述化合物，其中R2和R4分别独立地是氢、氟或氯。
4.权利要求2所述化合物，其中R3是-(CH2)mOY,m是从0至3的整数，以及Y是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-2-基。
5.权利要求2所述化合物，其中R2和R4是氢，Y是异丙基，以及m是整数0。
6.权利要求2所述化合物，其中R3是-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数。
7.权利要求6所述化合物，其中Z是环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-2-基或1-羟基甲基。
8.权利要求2所述化合物，其中R3是-(CH2)mSO2NR8R9或-(CH2)mCONR8R9，其中m是从0至3的整数。
9.权利要求2所述化合物，其中R8是氢或烷基，以及R9是烷基或芳烷基。
10.权利要求9所述化合物，其中R8是氢、甲基、乙基或丙基，以及R9是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基。
11.权利要求2所述化合物，其中R3是-(CH2)mNR7SO2R9或-(CH2)mNR7COR9，其中m是从0至3的整数。
12.权利要求11所述化合物，其中R7是氢或甲基、乙基或丙基，以及R9是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或苄基。
13.权利要求1所述化合物，其中R1是式(B)所示基团。
14.权利要求13所述化合物，其中X是S，以及R3是-(CH2)mOY，以及m是从0至3的整数。
15.权利要求14所述化合物，其中Y是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、环戊基、环己基、四氢吡喃-4-基、或四氢吡喃-2-基。
16.权利要求13所述化合物，其中X是S，以及R3是-O(CH2)nZ，其中n是从1至4的整数。
17.权利要求1所述化合物，其中R1是式(C)所示基团。
18.权利要求17所述化合物，其中X是N。
19.权利要求1所述化合物，选自2-[4-(4-异丙氧基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(仲丁氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(环戊氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(四氢吡喃-4-基氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(四氢吡喃-2-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[2-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-[4-(4-环戊氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(甲氧基苯基)磺酰基甲基氨基-乙氧基苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(1-羟甲基-乙氧基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-[4-(5-甲氧基噻吩-2-基甲基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-丁基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-异丙氧基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-仲丁氧基甲基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-{4-[4-(异丁基氨基磺酰基)苄基]苯基}氨基-咪唑啉；2-[4-(4-苄基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-异丙基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；2-[4-(4-异丁基氨基羰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉；以及2-[4-(4-叔丁基氨基磺酰基苄基)苯基]氨基-咪唑啉。
20.制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括使下式化合物
与下式化合物或其酸加成盐反应，
其中L是离去基团，且R1和R2具有权利要求1中给出的定义。
21.根据权利要求1至19任一项所述的化合物，所述化合物是通过权利要求21所要求的方法或通过相当的方法制备的。
22.适于患有通过用IP受体拮抗剂治疗得到缓解的疾病状况的哺乳动物给药的药物组合物，所述组合物含有作为组分的治疗有效量的权利要求1至19化合物或其可药用盐或其晶体形式，并与至少一种合适的无毒载体混合。
23.根据权利要求1至19任一项所述的化合物用于治疗疾病的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，所述用途为用于治疗基于IP受体拮抗剂的治疗适应症的疾病，包括疼痛、炎症、尿失禁、哮喘和败血性休克；或者用于制备含有所述化合物的药物。
25.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及IP受体拮抗剂,该拮抗剂选自式Ⅰ所示化合物、和其可药用盐、其晶体形式,以及含有上述化合物的药物组合物。式Ⅰ中R
文档编号A61K31/5355GK1216762SQ9811858
公开日1999年5月19日 申请日期1998年9月4日 优先权日1997年9月4日
发明者K·R·布利, R·D·克拉克, A·加韩吉, B·A·卡瓦茨克, F·J·鲁佩茨-塔皮亚, A·V·莫哈多夫, C·欧阳, 孙维涛 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司