专利名称：血管紧张肽转化酶抑制剂和钙通道拮抗剂的定量结合物及其制备方法和在心血管疾病的 ...的利记博彩app
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本发明涉及血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE抑制剂)-依那普利和钙通道抑制剂(CCI)-尼群地平的定量结合物，包括所述定量结合物的药物组合物的制备方法及其在治疗心血管系统疾病特别是动脉高血压中的用途。
本发明组合物是以固定量的依那普利和尼群地平的固体单剂形式存在的，因此用其单独给药，一天一次，作用可持续24小时。当本发明药剂的活性成分依那普利和尼群地平的量小于各药物单独给药时的常规治疗剂量时，也能对高血压和其他心血管系统疾病起到治疗作用。为了达到同样的治疗效果，与各活性成分分别大剂量给药相比，本发明制剂所引起的与剂量有关的副作用较低。本发明的药物组合物简化了给药方法且更易为患者接受。
国际上对于轻中度高血压(AHT)的初期治疗意见是一致的。对于高血压患者所采取的不可避免的首要步骤是健康食谱措施，如果用这些措施不能使血压值得到适当的控制，就必须开始药物治疗。
近几年中，所推荐的作为首选的治疗药物已发生了变化。一开始，是采用噻二嗪类利尿剂，然后加入β受体阻断剂，而现在这种情况已扩展到了其他类药物如ACE抑制剂，CCAs和α1-受体阻断剂。上述所有类药物在控制血压指数方面都有类似的功效，都可作为首选的。
目前在AHT的药物治疗中必须作为第一步的是单味物疗法。初期治疗失败时，各种专家委员会研究了几种可能性。令人满意的结果一般是使动脉压指数维持低于140/90mmHg。如果在经历1-3个月时间后这一目标没有达到，则尽管基本上相似，但根据个体的情况应考虑存在不同的可能性。
当初期治疗失败后，WHO推荐用属于不同类的另一种药物来代替初始药物。当出现部分应答时，优选以低剂量加入与此不同的第二种药物来代替第一种药物剂量的增加。
尽管这些治疗在减少AHT导致的病死率方面有肯定的益处，但不出所料，结果并不总是令人鼓舞的。与动脉压正常的患者相比，这些患者仍有较高的出现心血管并发症的危险。一个因素是由于这种抗高血压的相对失败的治疗在高血压患者的许多方面未能达到最佳控制，结果导致了与抗高血压药剂的高剂量有关的负反应以及由于多次治疗而引起的顺应性的失败。
另外，有35-50％的高血压患者不能对初期的单味药治疗产生令人满意的应答(Medical Research Council Working Party.Trial of treatment of mildhypertension:principal results.Br.Med.J.,1985；291:97-104和Moser M.The fifthreport on the Joint National Committee on detection,evaluation,andtreatment of highblood tressure:acritique.Prinmary Cardiol.1993；16:66-73)。这种在AHT的治疗中缺乏高应答的原因之一是部分限制抗高血压作用的反向调节机制在起作用。当任何动脉压调节系统发生变化时，干预所述控制的其他因素会产生补偿应答。每类药物具体按照这些机制之一起作用，因此要采用结合疗法的基本合理条件之一是能同时作用于产生动脉高血压的一个以上的因素。
因此抗高血压药剂的定量结合物可实现三层目的由于同时作用于一个以上的调节血压机制，因此效能提高了；由于它们是以低于各成分分别给药时的用量给药的，因此改善了耐受性；以及由于只需要少量摄取而改善了治疗适应性。
因此兴趣在于通过寻找ACE抑制剂和CCA在降低血压中的协同作用，减少CCAs所固有的副作用，以及因以单剂药给药而改善治疗适应性，从而开发ACE抑制剂和CCA的结合物。
两种活性成分的作用加强的机制是复杂的。CCAs产生激发肾素-血管紧张素系统的负钠平衡，这一作用得到ACE抑制剂的支持。另外，ACE抑制剂的给药使得迷走神经紧张性增加，这将弥补交感神经的激活和由二氢吡啶基的CCAs引起的心动过速。
选择依那普利作为本发明结合物中的ACE抑制剂是因为它能在所有程度的原发性和肾血管高血压中降低血压，至少它与其他ACE抑制剂和其他类药物如利尿剂，β受体阻断剂，CCAs和α1-受体阻断剂等的抗高血压药一样有效。它的效能和安全性已在大量临床对比试验中得到证明，且它已在许多国家应用了几年。常规用量是5-40mg，一天一次。对于轻度动脉高血压来说，通常初始剂量为10mg，一天一次；对于其他程度的动脉高血压来说，初始用量是20mg，一天一次。一般维持剂量是20mg，一天一次，根据不同患者的个体需要，最高可增加到40mg一天一次。在对单味药疗法通常不产生应答的患者中，为了提供更多的应答可加入不同类的另一种药物。
ACE抑制剂还可提高充血性心力衰竭患者的存活率，并可防止或延迟有症状或无症状的左心室机能障碍患者的左心室扩张和心力衰竭。与充血性心力衰竭患者用依那普利进行急性和长期治疗有关的血流动力学变化包括全身血管阻力下降(从20％到45％)，平均动脉压下降(7％-15％)，肺毛细管压力下降(25％-30％)和心率增加(25％-30％)。轻中度心力衰竭患者经过长期治疗后(一年以上)死亡率和患病率改善了约15％(SOLVD研究，新英格兰医学杂志1987；316:1429-1435)，重度心力衰竭患者改善了约30％(CONSENSUS研究，新英格兰医学杂志1991；325:293-302)。出于这一目的所推荐的依那普利的用量是开始为2.5mg/天，根据临床应答增加到10-20mg/天。
糖尿病性肾病是一种以持续蛋白尿，肾小球过滤速度逐渐减慢和动脉压增加为特征的临床综合征。在出现这些变化之前，有一段无症状的可变持续期，期间糖尿病患者显示出持续微白蛋白尿。微白蛋白尿的出现的重要性在于它是糖尿病性肾病临床发展的预兆。对于用硝苯地平控制的正常血压的非胰岛素依赖性或高血压糖尿病患者，加入5mg/天依那普利在48个月内显著减少了微白蛋白尿40％-50％。在5年的追踪监测中，与安慰剂组相比，依那普利更好地稳定了血压正常的非胰岛素依赖性糖尿病患者的微白蛋白尿。
选择尼群地平作为本发明结合物中的CCA是因为它具有卓越的末梢血管扩张性能，这使得收缩和舒张血压持续降低。在不同的临床试验中已观察到尼群地平降低了中轻度高血压患者的血压且这一作用随着长期给药而持续。在与利尿剂，β-受体阻断剂和其他CCAs的对比试验中，尼群地平显示出类似的控制中轻度动脉高血压的效能。在许多国家这几年中尼群地平已可作为商品购得。对于中轻度动脉高血压患者常用初始剂量是5-20mg一天一次。根据应答的情况，剂量可在5-20mg间调整，一天一次或两次，无论是以单味药治疗还是与利尿剂或β受体阻断剂结合。
已研究了几种ACE抑制剂和CCAs的结合物西拉普利和尼群地平(Nakanishi and col.,Curr.Ther.Res.1992；52:514-523)，卡托普利和尼群地平(Gennari and col.,Cardiovasc.Drugs.Ther.1989；3:319-325)，依那普利和费乐地平(Morgan and col.,kidneyintemational 1992；41(增刊36):S78-S81)。在针对ACE抑制剂和CCAs之间的结合物所进行的这些以及其他研究的基础上可以得出结论结合治疗比用各药物分别进行单味药治疗更有效，耐受性更好。
还描述了用于治疗一些患者的动脉高血压的二氢吡啶型ACE抑制剂和CCAs的不同结合物，如EP488059,EP 180785,EP265685,WO9607400,EP272177。
不过还是必须要考虑到在开发固定剂量的结合物时首先要考虑的需要是这两种成分从药物动力学和药效学的观点来看是相容的。
考虑到上述情况，本发明提出了血管紧张肽转化酶抑制剂(ACE抑制剂)-依那普利，和钙通道拮抗剂(CCA)-尼群地平的定量结合物，这些药物单独给药，它们在治疗动脉高血压和其他心血管疾病中的效能和安全性已得到广泛证实。另外，依那普利和尼群地平属于不同类的有抗高血压作用的药物，因此二者结合给药可以同时作用于一个以上的血压调节机制。
本发明还涉及口服给药的用于治疗动脉高血压和其他心血管系统疾病的新的药物组合物及其制备方法。该药物组合物是以单剂药形式存在的，含有定量的依那普利和尼群地平。
与依那普利对应的分子式(式Ⅰ)具有三个手性中心，因此可以八种不同的对映体形式存在。已知的名叫依那普利并用于本发明的对映体是1-(N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-alanil)-L-prolina。也可用依那普利的盐如与有机和无机酸的盐(马来酸盐，盐酸盐等)和与碱的盐(钠，钾，镁盐)。
尼群地平(式Ⅱ)有一个手性中心，因此可以两种对映体形式存在。不过商业产品仍是酸1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-比啶二羧酸的乙基和甲基酯的两种异构体的外消旋混合物。也可使用尼群地平与有机和无机酸的盐。
马来酸依那普利的不稳定性和尼群地平的极难溶性是已知的。出于这个原因已研制出一种方法，也是本发明的一个目的，即制备盖伦制剂，它可使钠盐形式的依那普利的稳定性良好，并可使尼群地平具有良好的可溶性，由此使依那普利-尼群地平结合物迅速释放。制备该制剂的方法是一方面，将马来酸依那普利和二羧酸钠溶于足量的水中而制得粒化用溶液，另一方面，将除了一小部分崩解赋形剂(淀粉，微晶纤维素)和润滑剂(硬脂酸镁)外的其余成分混合。所述混合物用上述粒化用溶液粒化。接着将颗粒干燥成团得到高亲水性环境，其与湿润剂(十二烷基硫酸钠)的作用联合来促进尼群地平的溶解。凝集剂和湿润剂(聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠)可作为任选物掺入到粒化用溶液中。由此得到颗粒，然后将其干燥到剩余水分小于1.5％，检定并加入剩余赋形剂，用常规压片机压缩得到两种活性成分均可迅速释放的稳定片剂。
在固定剂量形式的单剂结合物中依那普利的剂量为2.5-20mg，优选10-20mg。尼群地平的剂量为5-20mg，优选5-10mg。
这种单剂给药形式有助于吸收并改善患者的接受性。
下面的实施例1和2描述了本发明的两种不同的依那普利和尼群地平结合物的药剂，以及得到它们的方法。实施例3描述了针对在实施例1和2中得到的制剂中依那普利和尼群地平的溶解性所进行的试验结果。
实施例4描述了以两种试验模型a)试验用高血压鼠和b)正常血压的比哥猎狗进行的对依那普利和尼群地平的结合物的药理学作用的评估。
实施例5描述了在依那普利，尼群地平和依那普利与尼群地平的定量结合物的固体剂型之间进行的临床对比试验中的药物动力学兼容性，实施例6描述了本发明药剂的有效性。实施例1该实施例描述了本发明结合物的优选制剂的定量组合物及其制造方法。定量组合物马来酸依那普利10.00mg微粉化尼群地平10.00mg碳酸氢钠 5.00mg玉米淀粉 64.50mg十二烷基硫酸钠2.00mg一水乳糖 170.00mg聚乙烯吡咯烷酮8.00mg微晶纤维素33.00mg硬脂酸镁 1.15mg制造方法a)将马来酸依那普利和相应量的碳酸氢钠溶于足够量的软化水中。
b)将尼群地平与80％的玉米淀粉，十二烷基硫酸钠，一水乳糖，聚乙烯吡咯烷酮和20％的单晶纤维素事先过筛后适当混合。
c)利用高速制粒设备，用第1步中得到的溶液将第2步中得到的均匀产物粒化。
d)在流化床设备中干燥该颗粒团直到其剩余水分小于1.5％。
e)检定该干燥颗粒。加入剩余的已过筛的20％玉米淀粉和剩余的已过筛的80％微晶纤维素和硬脂酸镁，并与检定过的颗粒混匀。
f)用常规压片机压片。
表1和2显示了依那普利和尼群地平在该制剂中随时间变化的稳定性结果。为了这一目的，确定形成的降解产物的数量依那普利的降解产物为二鲸蜡哌嗪(dicetopiperazin)和依那普利酸(enalaprylic acid)，尼群地平为吡啶衍生物。
表1实施例1制剂中依那普利随时间变化的稳定性结果
表2实施例1制剂中尼群地平随时间变化的稳定性结果
实施例2该实施例描述了另一种优选的依那普利和尼群地平的结合物的制剂及其制造方法。定量组合物马来酸依那普利20.00mg微粉化尼群地平5.00mg碳酸氢钠 10.00mg玉米淀粉 40.00mg十二烷基硫酸钠7.50mg一水乳糖 116.75mg聚乙烯吡咯烷酮11.20mg微晶纤维素80.00mg硬脂酸镁 2.20mg制造方法a)将马来酸依那普利和相应量的碳酸氢钠溶于足够量的软化水中。
b)将尼群地平与90％的玉米淀粉，十二烷基硫酸钠，一水乳糖，聚乙烯吡咯烷酮和20％的单晶纤维素事先过筛后适当混合。
c)利用高速制粒设备，用第1步中得到的溶液将第2步中得到的均匀产物粒化。
d)在流化床设备中干燥该颗粒团直到其剩余水分小于1.5％。
e)检定该干燥颗粒，加入剩余的已过筛的10％玉米淀粉和硬脂酸镁，并与检定过的颗粒混匀。
f)用常规压片机压片。
表3和4显示了两种活性成分依那普利和尼群地平在该实施例的制剂中随时间变化的稳定性结果。
表3实施例2制剂中依那普利随时间变化的稳定性结果
表4实施例2制剂中尼群地平随时间变化的稳定性结果
>实施例3从实施例1和2所述的制剂中各取6片进行体外溶解试验。所得的依那普利和尼群地平的平均结果列于下面的表中。
表6实施例1和2的制剂中尼群地平随时间的溶解性结果
上述结果显示于
图1和2中，表明了6片测试用的实施例1和2制剂中依那普利和尼群地平的体外溶解累积曲线。图1．进行测试的6片实施例1和2制剂中依那普利的体外溶解累积曲线。图2．进行测试的6片实施例1和2制剂中尼群地平的体外溶解累积曲线。图3．对由于主动脉缩窄造成的高血压鼠的抗高血压作用，动脉压(收缩和舒张)，平均值实施例4用两种试验模型来评定本发明的依那普利和尼群地平结合物的药理学作用a)对通过主动脉缩窄造成的试验性高血压鼠的抗高血压活性通过主动脉缩窄造成试验性高血压鼠模型，用其测试依那普利和尼群地平结合物的抗高血压活性并与分开的每种成分进行对比。
用清醒的动物进行动脉压测量。测试剂量如下马来酸依那普利1mg/kg(口服)尼群地平3mg/kg(口服)马来酸依那普利和尼群地平(1和3)mg/kg(口服)马来酸依那普利和尼群地平(0.5和1.5)mg/kg(口服)对照组接受载体(CMC 1％在蒸馏水中)，给药量为10mg/kg(口服)。
所得数据显示于表7和图3中。马来酸依那普利(1mg/kg)口服给药显示出中等抗高血压作用，但持续到给药后6小时。
尼群地平(3mg/kg)口服给药后产生了非常显著的抗高血压作用，但持续时间不长，给药后4小时恢复到基础值。
马来酸依那普利(1m/kg，口服)和尼群地平(3mg/kg，口服)结合给药产生了大于依那普利单独给药(1mg/kg，口服)所产生的抗高血压作用。以低于马来酸依那普利和尼群地平结合物中开始所用的剂量(0.5和1.5mg/kg，口服)给药进行的试验显示出与马来酸依那普利和尼群地平结合物(1和3mg/kg，口服)同等的抗高血压作用，和用单味药治疗时达到的持续长时间的抗高血压作用，由此可得出结论结合物具有协同作用。
表7
图3对由于主动脉缩窄造成的高血压鼠的抗高血压作用，动脉压(收缩和舒张)，平均值b)对正常动脉压的比哥猎狗的低血压活性研究依那普利和尼群地平结合物(1∶1)对比哥猎狗的低血压作用，从26周的长期活性研究中得到生理学数据；马来酸依那普利和尼群地平(1∶1)以胶囊的形式，以1和1,3和3,6和6mg/kg/天的剂量口服给药26周。
在治疗期间记录收缩和舒张动脉压并计算基础条件下治疗1,4,13和26周后的平均压。每次都记录给药前和给药后4和8小时时的动脉压。所得结果见表8。
马来酸依那普利和尼群地平(1∶1)以1和1,3和3,6和6mg/kg/天的剂量口服给药26周，从治疗的第1周开始就显示出明显的低血压作用。最大作用出现在给药后4小时并在给药后又持续8小时。
这种低血压作用在治疗期间内增强了，13周时记录到了最低的动脉压。
因此该研究表明了以1和1,3和3,6和6mg/kg/天的剂量(口服)给药的马来酸依那普利和尼群地平结合物(1∶1)的明显的药理学作用。
表8马来酸依那普利和尼群地平化合物(1∶1)对正常动脉压的beagle狗的低血压作用给药20周，动脉压，平均值和标准误差()
Sys收缩动脉压。Dias舒张动脉压。Mean平均动脉压实施例5研究单剂的20mg依那普利，20mg尼群地平和依那普利和尼群地平各20mg作为活性成分的定量结合物对24名健康志愿者(男10人，女14人)给药后的药物动力学相互作用。出于这一目的设计一个随机的、开放和交叉的临床试验，利用拉丁方3×3，在每次治疗期之间有15天非治疗期。在每个治疗期中，从基础状态直到给药后96小时间，从每个志愿者采集16份血样，测定依那普利盐和尼群地平的血浆浓度。以这些数据为基础计算药物动力学参数，以数值(AUC0→无穷大)和速度(Cmax,Cmax/AUC0→无穷大和Tmax)衡量生物利用度，进行统计学分析(ANOVA)来评估各参数的平均值间是否有统计学上的显著差异。该分析显示尼群地平或依那普利分开摄取和定量结合物的联合摄取间没有统计学上的显著差异。依那普利盐经联合摄取相对于分开摄取的相对生物利用度(AUC0→无穷大)是1.12。尼群地平经联合摄取相对于分开摄取的相对生物利用度(AUC0→无穷大)是0.91。因此可得出结论尼群地平和依那普利各20mg单剂分别给药和以本发明的药剂中的定量结合物形式给药，这二者之间不存在临床上重要的药物动力学相互作用。实施例6以收缩血压值(SAT)在165-144mmHg之间，舒张血压值(DAT)在95-105mmHg之间的中轻度AHT男性患者，休息5分钟后采取卧位姿势，进行安慰剂对照的开放临床试验。在用安慰剂治疗两周后，符合中轻度AHT标准的患者用5mg尼群地平，一天一次(9人)或5mg依那普利一天一次(11人)治疗2周，在该治疗结束时未产生应答(DAT＜90mmHg)的患者用5mg尼群地平和5mg依那普利的定量结合物一天一次再进行联合治疗2周。用单味药治疗仅有3名患者(15％)的血压正常化了，2名用依那普利治疗的和1名用尼群地平治疗的。用结合物联合治疗使14名患者(82％)的血压正常化。单味药治疗结束时SAT和DAT指数相对于安慰剂治疗结束时平均降低了5mmHg/2mmHg(无显著差异)，用定量结合物联合治疗后平均降低了24mmHg/16mmHg(P＜0.001)。由此可得出结论尼群地平和依那普利以定量结合物形式联合给药有效地控制了大多数患者的中轻度AHT，当用单味药治疗时，以这样的剂量给药对AHT没有临床上重要的治疗作用。
权利要求
1．血管紧张肽转化酶抑制剂和钙通道拮抗剂的定量结合物，其特征在于所述结合物包含一定剂量的(a)依那普利或其药学上可接受的盐和另一定剂量的(b)尼群地平或其药学上可接受的盐，它以单剂盖伦制剂剂型给药。
2．如权利要求1所述的定量结合物，其特征在于依那普利或其药学上可接受的盐的剂量范围是2.5-20mg，优选10-20mg。
3．如权利要求1所述的定量结合物，其特征在于尼群地平或其药学上可接受的盐的剂量范围是5-20mg，优选5-10mg。
4．如权利要求1-3任一项所述的定量结合物，其特征在于单剂形式是胶囊。
5．如权利要求1-3任一项所述的定量结合物，其特征在于单剂形式是片剂。
6．如权利要求1-3任一项所述的定量结合物，其特征在于单剂形式是要用溶液临时配制的袋装粉末剂。
7．如权利要求1-6任一项所述的定量结合物，其特征在于依那普利是钠盐形式的。
8．如权利要求1-6任一项所述的定量结合物，其特征在于尼群地平是微粉化的。
9．药学上可接受的组合物，它包含如权利要求1-8任一项所述的定量结合物，其特征在于盖伦制剂剂型进一步包括塑性稀释剂优选微晶纤维素，碎裂稀释剂优选乳糖，崩解剂优选玉米淀粉，凝集剂优选聚乙烯吡咯烷酮，湿润剂优选十二烷基硫酸钠，和润滑剂优选硬脂酸镁。
10．得到如权利要求9所述的药学上可接受的组合物的方法，其特征在于它包含(a)将马来酸依那普利和无机盐优选二羧酸钠溶于水中；(b)将微粉化尼群地平与预先过筛的一小部分崩解赋形剂优选玉米淀粉，湿润剂优选十二烷基硫酸钠，碎裂稀释剂优选一水乳糖，凝集剂优选聚乙烯吡咯烷酮和塑性稀释剂优选微晶纤维素混合；(c)用(a)中得到的溶液将(b)中得到的均匀产物粒化；(d)将该颗粒团干燥到剩余水分小于3％，优选小于1.5％；(e)掺入润滑剂优选硬脂酸镁和剩余的崩解赋形剂并将该检定后的颗粒混匀；(f)该颗粒压片，或者填充入胶囊或单剂袋装粉末剂。
11．如权利要求10所述的方法，其特征在于(b)步骤中的湿润剂和凝集剂预先溶于(a)步骤中。
12．一定剂量的依那普利和另一定剂量的尼群地平或其药学上可接受的盐的定量结合物在制备用于治疗心血管系统疾病，特别是哺乳动物特别是人的动脉高血压，的药剂中的应用，通过给予有效量的依那普利和尼群地平的定量结合物而实现。
全文摘要
本发明涉及血管紧张肽转化酶抑制剂和钙通道拮抗剂的定量结合物,它包含一定剂量的(a)依那普利或其药学上可接受的盐和另一定剂量的(b)尼群地平或其药学上可接受的盐,它以单剂盖伦制剂形式给药。本发明还涉及制备所述结合物的方法及所述结合物在制造用于治疗心血管系统疾病的药剂中的用途。
文档编号A61K31/4422GK1212869SQ9810983
公开日1999年4月7日 申请日期1998年5月12日 优先权日1997年5月13日
发明者P·卡诺瓦斯·索勒, J·A·戴尔卡迪罗·杜阿特, L·M·米柴托·艾斯库德 申请人:维塔投资有限公司