专利名称：用于治疗肌萎缩性侧索硬化(als)的抗惊厥药衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明背景式Ⅰ的化合物
在结构上是一种新颖的抗癫痫化合物，它在动物试验中是一种非常有效的抗惊厥药(Maryanoff,B.E,Nortey,S.O.,Gardocki,J.F.,Shank,R.P.and Dodgson,SP.J.Med.Chem 30,880-887,1987；Maryanoff,B.E,Costanzon,MJ.,Shank,R.P.,Schupsky,JJ.,Ortegon,ME.,and Vaught J.L.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 3,2652-2656,1993,McComsey,D.F.and Maryanoff,B.E.,J.Org.Chem.1995)。美国专利4,513,006公开了这类化合物。这类化合物中有一种为2,3:4,5-二-O-(1-亚甲二氧基)-β-D-氨基磺酸吡喃果糖酯，即已知的托吡酯，在人类癫痫病的临床试验中已被证实该物质在治疗单纯性或复合性局部发作和继发性癫痫发作的辅助疗法或单一疗法中是有效的(EFAUGHT,B.J.WILDER,RE.RAMSEY,RAREIFE,LD.KRAMER,G,W.PLEDGER,R.M.KRIM等，癫痫36(S4)33,1995；SK SACHDEO,RC.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIM and G.PLEDGER，癫痫36(S4)33,1995)；最近该物质已在大不列颠、芬兰、美国和瑞典上市用于治疗单纯性或者有或无继发性发作的复合性局部发作癫痫，并且在世界上其他许多国家的规章许可申请都还没有结果。
最初在小鼠的最大电击发作(MES)试验中发现式Ⅰ的化合物具有抗惊厥活性(SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,CB.,SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.,and MARYANOFF,B.E.，癫痫35450460,1994)。随后的研究表明，式Ⅰ的化合物在大鼠的MFS试验中非常有效。最新的发现是托吡酯对许多啮齿动物的癫痫模型(J＞NAKAMURA,S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHⅡ,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADA and M.SASA,EUR.J.Pharmacol.25483-89,1994)和哺乳动物的诱发性癫痫模型(A WAUQUIERand S.ZHOU,Epilepsy Res.24,73-77,1996出版)能够有效阻止发作。
最近关于托吡酯的临床前研究揭示了先前未发现的药物学特性，这些特性表明托吡酯对于治疗其它一些神经失调有效。其中之一便是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
本发明的概述因此，现在发现下式Ⅰ的化合物可用于治疗急性肌萎缩性侧索硬化(ALS)
其中，X为O或CH2,R1、R2、R3、R4和R5如下文所定义。优选实施方式的详细说明本发明的氨基磺酸酯用下式(Ⅰ)表示
其中X为CH2或氧；R1为氢或烷基；R2、R3、R4和R5分别为氢或低级烷氧基；当X为CH2时，R4和R5可以是互相连接形成苯环的烯基；当X为氧时，R2和R3和/或R4和R5可以共同为下式(Ⅱ)的亚甲二氧基的基团
其中R6和R7为相同或不同且是氢、低级烷基或者为烷基并连接形成环戊基或环己基环。
R1特别是为氢或具有约1到4个碳原子的烷基，如甲基、乙基和异丙基。本说明书中的烷基包括直链和支链烷基。R2、R3、R4、R5、R6和R7为约具有1到3个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。
式(Ⅰ)化合物中有一具体组为，其中的X为氧而R2和R3、R4和R5都共同为式(Ⅱ)的亚甲二氧基的基团，其中的R6和R7都为氢、都为烷基或组合形成螺环戊基或环己基环，特别是其中的R6和R7都为烷基如甲基。另一组是，其中的X为CH2，而R4和R5连接形成苯环。式(Ⅰ)的化合物的第三组为，其中的R2和R3都为氢。
可用以下方法合成式(Ⅰ)的化合物(a)在象丁醇钾或氢化钠的碱作用下，在温度为-20℃到25℃时，在溶剂如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中把式RCH2OH的醇与式ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯化氨基磺酸盐反应，其中的R为以下式(Ⅲ)的部分
(b)在象三乙胺或嘧啶的碱作用下，在温度为-40℃到25℃时，在溶剂如二乙基醚或二氯甲烷中把式RCH2OH的醇与式SO2Cl2的磺酰氯反应从而产生式RCH2OSO2Cl的氯磺酸盐。
接着可在约40℃到25℃的温度下，在溶剂如二氯甲烷或乙腈中把式RCH2OSO2Cl的氯磺酸盐与式R1NH2的胺反应产生式(Ⅰ)的化合物。T.Tsuchiya等人在Tet.Letters,No.36,p.3365到3368(1978)中也描述了(b)的反应条件。
(c)在溶剂如二氯甲烷或乙腈中把RCH2OSO2Cl的氯磺酸盐与金属叠氮化物如叠氮化钠反应生成式RCH2OSO2N3的叠氮硫酸盐；M.Hedayatullah在Tet.Lett.Lett.p.2455-2458(1975)中描述了该叠氮硫酸盐。然后采用贵金属和H2催化氢化或在溶剂如甲醇中加热铜金属把该叠氮硫酸盐还原成式(Ⅰ)的化合物，其中R1为氢。
式RCH2OH的起始物质可以在商业上购得或为本领域所熟知。例如，在式RCH2OH的起始物质中，R2和R3,R4和R5都相同，并且为式(Ⅱ)；可以通过以下方法得到这样的起始物质R.F.Brady在糖类研究，第14卷第35到40页(1979)的方法，或者在约25℃的温度下，在卤代化烃如二氯甲烷这样的溶剂中，在质子酸女口氢氯酸或Lewis酸如氯化锌的作用下把R6COR7的酮或醛的三甲基硅烯醇醚与果糖反应。G.L.Larson等人在J.Org.Chem.Vol.38,Nl.22,p.3935(1973)描述了该三甲基硅烯醇醚反应。
进一步地，可以通过标准的还原技术将式RCOOH和RCHO的羧酸和醛还原成式RCH2OH的化合物，例如，在约0℃到100℃温度下在惰性溶剂如二甘醇二甲醚、四氢呋喃或甲苯中与氢化锂铝、氢硼化钠、或硼烷-四氢呋喃配合物发生还原反应。例如，H.O.House在“现代合成反应”，第二版，第45到144页(1972)中描述了该反应。
也可以通过美国专利4,513,006所公开的方法制得式Ⅰ的化合物，本文引用该文献作为参考。
式Ⅰ的化合物包括各种单独的异构体和其自身的外消旋体，例如在该6元环上的R2、R3、R4和R5的各种α和β支链，即，在该通式平面图的下或上方。优选亚甲二氧基(Ⅱ)中的氧连接在该6元环的同一侧。
式Ⅰ的化合物在治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的活性是由以下研究开始的，这些研究表明托吡酯具有拮抗AMPA/kainate亚型的谷氨酸受体的作用(The R.W.Johnson药学研究所，内部研究报告，文献ID入藏号A500,960；J.W.GIBBS Ⅲ,S.SOMBATI,r.J.DELORENZO，和DACOULTER，癫痫37,1996年出版)，还表明ALS为谷氨酸的调节功能受到削弱的慢性神经变性失调(JD.ROTHSTEIN,M.VANKAMMEN、A.I.LEVEY,L.J.MARTIN和R.WKUNCI神经学年报38,73-84)。谷氨酸是中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质。它的功能是通过以下生理过程来实现把谷氨酸分子储存在神经元突触末端的囊泡中；当某一动作电位去极化该突触膜时，释放这些分子到突触的裂孔，由此激活目标神经元的突触后膜内的受体。然后，这些分子由位于突触前神经元的突触末梢和星形细胞(星形细胞)膜上的蛋白质“转运物”从突触裂孔上除去。在ALS中，转运蛋白的活性表现异常地低，这造成在突触裂孔内的谷氨酸的浓度异常升高。而这又导致了过度地激活谷氨酸受体，如果这种过度激活达到一定数量，则会导致神经元细胞的死亡(J.D.ROTHSTEIN，在肌萎缩性侧索硬化的发病机理及其治疗，由G.Serratrice和Munsat编辑，神经学进展68,7-20,Lippincott-Raven出版社，费城，1995)。
研究表明托吡酯拮抗神经元兴奋活性物红藻氨酸盐(kainate)，红藻氨酸盐是一种谷氨酸盐的类似物，它能选择性地激活某些亚型谷氨酸受体(J.W.GIBBS Ⅲ,S.SOMBATI,R.J.DELORENZO，和DA COULTER,Epilepsia 37,1996年出版；TheR.W.Johnson药学研究所，内部研究报告，文献ID入号A500,960和398533:1)。在这些研究中，在特定条件下使富集源至于大鼠胎儿海马体的神经元的初级培养物生长14到21天，这种条件使得这些培养物能达到高浓度并产生许多突触接触。使用穿孔的整个细胞的膜片箝步骤来研究神经细胞膜的电特性。在该步骤中，采用两性霉素B实现记录电极和细胞内液体之间的电接触从而在细胞膜上形成小孔。这使得细胞膜电势或流过该细胞膜的当前电流能够被精确地记录。采用多套管特氟隆浓度钳吸液管将红藻氨酸盐、托吡酯和其它测试化合物微量灌注到神经元中。以0.01、0.1、1、10或100的浓度使用托吡酯(将其溶于DMSO，使其浓度为1M，接着将其稀释于培养神经元的介质中)，并以0.1或1mM的浓度使用红藻氨酸盐。
在一组原始试验中，测定托吡酯对由红藻氨酸盐引起的电流的拮抗作用作为膜电势的函数。在电压箝电势的范围为-60mV到+60mV并以20mV为增量时记录由红藻氨酸盐诱导的膜电流的实验中，当膜被极化时，托吡酯的拮抗作用的程度减小。因此，在接近静止状态的膜电势时托吡酯效果最好。
在第二组试验中，对托吡酯的拮抗活性的时间过程进行了评估。将红藻氨酸盐每隔1分钟持续3秒脉冲至浸洗液中。当红藻氨酸盐引起的电流的基线一经确定，便持续不断地使用托吡酯几分钟到20分钟。在使用托吡酯后一分钟内明显产生红藻氮酸盐引起的电流的局部传导阻滞，但是即使托吡酯处于饱和浓度，红藻氨酸盐引起的电流仅被减少20％至40％。如果在5分钟内将托吡酯撤去(洗去)，则这种效应会发生逆转。然而，如果使用托吡酯的持续时间超过10分钟，则会明显增大对红藻氨酸盐诱导的细胞膜电流的拮抗效应，并且如果将托吡酯撤去，该红藻氨酸盐引起的电流仍保持被抑制的状态。对托吡酯传导阻滞效应的两个阶段已得到了浓度一反应曲线。每个阶段的EC50约为1微摩尔。但是，对第一阶段(Ⅰ期阻滞)的最大反应所需的浓度约为0.1mM，而对第二阶段(Ⅱ期阻滞)约仅为0.010mM。
由于明显的证据表明，谷氨酸受体的机能状态部分地受蛋白激酶和磷酸盐的调控(L.Y.WANG,F.A.TAVERNA,X.P.HUANG,J.F.MACDONALD，和D.R.HAMPSON,Science259,1173-1175,1993)，因此Ⅱ期的阻滞效应可以用被红藻氨酸盐激活的受体的脱磷酸作用来解释。根据cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)调节被红藻氨酸盐激活的受体的事实(L.Y.WANG,F.A.TAVERNA,X.P.HUANG,J.F.MACDONALD，和D.R.HAMPSON,Science259,1173-1175,1993)，着手进行了一组试验来检测二丁酰循环的AMP是否能恢复在托吡酯Ⅱ期阻滞之后的红藻氨酸盐的兴奋性活性；也就是说，使“不可逆”的效应变为可逆。这些试验显示了二丁酰循环的AMP能部分或完全恢复红藻氨酸盐引起的电流。在另一组试验中，在使用托吡酯之前或期间使用一微摩尔的非特异性磷酸盐抑制剂okadaic酸检测对红藻氨酸盐激活的受体的脱磷酸作用的抑制是否能防止托吡酯的Ⅱ期阻滞效应。Okadaic酸对使用托吡酯之前的红藻氨酸盐引起的电流几乎没有作用，并且不影响托吡酯的初始拮抗效应(Ⅰ期阻滞)；但是，正如所预料的它阻止了Ⅱ期阻滞。这些结果表明托吡酯直接或间接地抑制蛋白激酶(PKA)磷酸化红藻氨酸盐激活的受体的能力，整个期间把受体转入到了使受体敏感性降低的(不能被激活的)脱磷酸作用的状态。
无论托吡酯是通过何种机理拮抗谷氨酸受体上的红藻氨酸盐的作用，这种拮抗效应都可以减少受体激活的速率。在谷氨酸受体被过度激活的病理状态下，例如在ALS发作中，谷氨酸受体激活中由药物-诱导的减少将会减少神经元细胞的死亡。
为治疗肌萎缩性则索硬化(ALS)，对于普通成年人来说，可以大约100到800mg的日剂量范围使用式(Ⅰ)的化合物，一般分两次服用。一个剂量单位可含有约25到200mg的活性成分。
为制备本发明的药学上的组合物，根据常规的药学混合技术将式(Ⅰ)化合物的一种或多种氨基磺酸盐与药学载体完全混合，其中的载体根据给药如口服、栓剂或肠道外给药所需的制备方式可有较宽的各种变化形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何一种常规的药学介质。对制备液体口服剂如悬浮液、甘香酒剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂，防腐剂、矫色剂等等；对制备固体口服剂如粉剂、胶囊、片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释液，成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊给药方便，因此它们是最有益的口服剂型，在这种情况下明显使用固体药物载体。如果必要的话，采用常规技术对片剂包糖衣或肠衣。也可以制成栓剂，在这种情况下用可可油作载体。对肠道外给药来说，载体一般将含有无菌水，而且也可包括如用于增溶或防腐目的的其它成分。还可以制成注射悬浮液，在这种情况下，可使用适宜的液体载体、悬浮剂等等。目前可得到用于口服的托吡酯圆形片剂，这些片剂含有25mg、100mg或200mg的活性剂，并含有以下的非活性成分含水乳糖、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯净水、棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙烯乙二醇、合成氧化铁、多乙氧基醚。
这里的每种剂量单位的药学组合物含有大约50到200mg的活性成分，其中的剂量单位如片剂、胶囊、粉末注射剂、茶剂、栓剂等。
权利要求
1．一种治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的方法，它包括给患有该病症的哺乳动物服用治疗这种病症有效剂量的式Ⅰ的化合物
其中X为CH2或氧；R1为氢或烷基；和R2、R3、R4和R5分别为氢或低级烷基；当X为CH2时，R4和R5可以为烯基并连接形成苯环；当X为氧时，R2和R3和/或R4和R5可以共同为以下式(Ⅱ)的亚甲基二氧基的基团
其中R6和R7可以相同或不同，并且是氢、低级烷基或者为烷基并连接形成环戊基或环己基环。
2．权利要求1的方法，其中式Ⅰ的化合物为托吡酯。
3．权利要求1的方法，其中的治疗有效剂量约为100到800mg。
4．权利要求1的方法，其中的剂量约为25到200mg。
全文摘要
本发明公开了用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的抗惊厥药衍生物。
文档编号A61K31/357GK1223578SQ97195910
公开日1999年7月21日 申请日期1997年6月24日 优先权日1997年6月24日
发明者R·P·尚克 申请人:奥索·麦克尼尔药品公司