专利名称：用氨基酸和羟基酸衍生物取代的苄脒衍生物和其作为抗凝血剂的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用氨基酸和羟基酸衍生物取代的单环N-杂环族化合物和其药学上可接受的盐，其可抑制酶、因子Ⅹa，因而可用作抗凝血剂。本发明还涉及包含所述衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其及使用方法。
背景技术：
因子Ⅹa是一类胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶类的酶。因子Ⅹa和Ⅴa与钙离子和磷脂的一对一结合形成了凝血酶原酶复合物，其将前凝血酶转化成凝血酶。而凝血酶又将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成不溶性的纤维蛋白。
在凝血级联中，凝血酶原酶复合物为内源性途径(表面激活的)和外源性(血管损伤组织因子)途径的会聚点(Biochemistry,(1991),Vol.30,p.10363；和Cell(1998),Vol.53,pp.505-518)。随着发现组织因子途径抑制剂(TFPI)的活化方式，凝血级联的模式也进一步精化(Seminars inHematology (1992),Vol.29,pp.159-161)。TFPI是一种循环性多结构域丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有三种Kuniz型结构域，该抑制剂与因子Ⅴa竞争游离的因子Ⅹa。因子Ⅹa与TFPI的二元复合物一旦形成，就会变为因子Ⅶa和组织因子复合物的潜在的抑制剂。
因子Ⅹa可被两种不同的复合物激活，即经凝血级联中“Ⅹa暴发性”途径的组织因子Ⅶa复合物和“Ⅹa持续性”途径的因子Ⅸa-Ⅷa复合物(TENase)激活。在血管损伤后，“Ⅹa暴发性”途径经组织因子(TF)激活。凝血级联的向上调节经“Ⅹa持续性”途径通过因子Ⅹa产生而发生。凝血级联的向下调节则随着因子Ⅹa-TFPI复合物的形成而发生，该复合物不仅除去因子Ⅹa，而且进一步抑制经“Ⅹa暴发性”途径形成因子。因而，凝血级联受因子Ⅹa的自然调节。
为防止凝血，因子Ⅹa对凝血酶抑制的主要优点是因子Ⅹa对凝血酶的多种功能起到重要作用。凝血酶不仅会催化纤维蛋白原向纤维蛋白的转化、因子Ⅷ向因子Ⅷa的转化、因子Ⅴ向因子Ⅴa的转化、因子Ⅺ向Ⅺa的转化，而且也激活为单细胞趋化因子的血小板和用于淋巴细胞和平滑肌细胞的有丝分裂原。当与凝血调节蛋白结合时，凝血酶会激活蛋白质C，体内因子Ⅴa和Ⅷa的抗凝血灭活剂。在循环中，在肝素或其它蛋白聚糖缔合的糖胺聚糖催化的反应中，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)会迅速灭活凝血酶，从而在组织中的凝血酶会由蛋白酶、连接蛋白灭活。凝血酶通过独特的“束缚配位体”凝血酶受体实施其多细胞活化功能(Cell(1991),/vol.64,p.1057)，其需要相同的用于纤维蛋白原结合和裂解并经凝血调节蛋白和蛋白质C激活的阴离子结合位点和活性位点。因此，另一组体内分子靶点竞争结合凝血酶，随之的蛋白水解事件将根据细胞的类型及何种受体、调节剂、底物或抑制剂结合凝血酶而具有完全不同的生理学结果。
有关蛋白质抗停滞(antistasin)和蜱抗凝血剂肽(TAP)的公开数据表明，因子Ⅹa抑制剂是有效的抗凝血剂(Thrombosis and Haemostasis(1992),Vol.67,pp.371-376；and Science(1990),vol.248,pp.593-596)。
因子Ⅹa的活性位点可被两种结合抑制剂阻断，一种是机理型(mechanism-based)结合抑制剂，另一种为紧密型(tight)结合抑制剂(紧密型结合抑制剂因缺乏酶与抑制剂间的共价键而与机理型结合抑制剂不同)。公知的机理型结合抑制剂有两种类型，可逆型和不可逆型，它们易于通过酶-抑制剂键的水解区分(Thrombosis Res(1992),Vol.67,pp.221-231；和Trends Pharmacol.Sci.(1987),Vol.8,pp.303-307)。一系列的胍基化合物是紧密型结合抑制剂的实例(Thrombosis Res(1980),Vol.19,pp.339-349)。另外已表明，芳基磺酰基-精氨酸-哌啶甲酸衍生物为凝血酶的紧密型结合抑制剂(Biochem.(1984),Vol.23,pp.85-90),以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res (1983),Vol.29,pp.635-642)和双(脒基)苄基环酮(Thrombosis Res (1980),Vol.17,pp.545-548)。但是，这些化合物对因子Ⅹa的选择性均较差。
EP 0 540051A(Nagahara等)公开了芳族脒衍生物，认为所述衍生物因可以可逆地抑制因子Ⅹa而显示出具有强烈的抗凝血剂作用。
在Pharmazie(1977),Vol.32,No.3,pp141-145公开了α,α′-双(脒基亚苄基)环酮和α,α＇-双(脒基苄基)环酮的合成方法。这些化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。
发明概述本发明涉及可抑制因子Ⅹa的化合物或其药学上可接受的盐，因而这种化合物或其药学上可接受的盐可用作药用试剂以治疗以血栓形成活性为特征的疾病。
因此，一方面，本发明提供了一种选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
其中A为-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R13)-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)C(O)R13或-N(H)S(O)2R16；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(NH)N(H)C(O)OR16、-C(NH)N(H)C(O)R13、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氨基、脲基、胍基、-OR13、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(O)N(R13)R14、-R15-C(O)N(R13)R14、-CH(OH)C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-N(R13)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)2R16或-N(R13)C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-4)或-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R8为氢、烷基或卤素；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13或-(R15)S(O)2R16；
R10分别独立地为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-C(O)R15-N(R13)R14、-R15-C(O)R13、-R15-C(O)N(R13)N(R13)R14、-R15-C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(R14)、-C(R13)(OR13)C(O)OR14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-C(R13)(NR13)(R14)C(O)OR13、-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-C(R13)(OR13)R14、-R15-N(R13)(R14)、-R15-N(R13)C(O)OR16、-R15-N(R13)C(O)OR14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-N(R13)S(O)2R16、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14、-R15-N(R13)-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-N(R13)S(O)R14、-R15OR13、-R15-ON(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-OS(O)2OR13、-R15-P(O)(OR13)R14、-R15-OP(O)(OR13)2、-R15P(O)(OR13)2、-R15-SR13、-R15-S-R15-C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)R14、-R15-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-SC(O)N(R13)R14、-R15-SC(S)N(R13)R14、-R15-S(O)R13、-R15-S(O)2R16、-R15-S(O)OR13、-R15-S(O)2OR13、-R15-S(O)2N(R13)R14、-R15-S(O)(NR13)R14；或R10分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基(adamantyl)(选择性地被选自下述的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗人体患有的以血栓形成活性为特征的疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如上所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗人体患有的以血栓形成活性为特征的疾病的方法，该方法包含使患者服用治疗有效量的如上所述的本发明的化合或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种通过抑制Ⅹa因子而缓减人体患有的疾病的治疗方法，该方法包含使患者服用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种通过服用本发明的化合物而在体外或体内抑制Ⅹa因子的方法。
发明详述定义除非另有说明，在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个双键的、具有2-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
“链炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个叁键的、具有2-6个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如，乙炔基、丙-1-炔、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-6个碳原子的、直链或支链的二价基团，如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rb为如前定义的芳基，如苄基。
“芳氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如前定义的芳基，如苯氧基、萘氧基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc为如前定义的芳烷基，如苄氧基等。
“烷氧基烷基”是指式-RaORa的基团，其中每一个Ra独立地为如前定义的烷基，如甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等。
“烷氧基链烯基”是指式-RdORa的基团，其中Ra是如前定义的烷基，Rd是如前定义的链烯基，如甲氧基乙烯基、甲氧基丙-1-烯基、乙氧基丁-1-烯基、丙氧基戊-1-烯基、乙氧基戊-1,4-二烯基等。
“烷氧基链炔基”是指式-ReORa的基团，其中Ra是如前定义的烷基，Re是如前定义的链炔基，如乙氧基乙炔基、甲氧基丙-1-炔基、丙氧基丁-1-炔基、乙氧基戊-1-炔基、甲氧基戊-1,4-二炔基等。
“烷氧羰基链烯基”是指式-RdC(O)ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rd为如前定义的链烯基，如乙氧羰基乙烯基、3-甲氧羰基丙-1-烯基、4-叔丁氧羰基丁-1-烯基、5-乙氧羰基戊-1-烯基、5-叔丁氧羰基戊-1,4-二烯基等。
“烷氧羰基链炔基”是指式-ReC(O)ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Re为如前定义的链炔基，如3-甲氧羰基丙-1-炔基、4-叔丁氧羰基丁-1-炔基、5-乙氧羰基戊-1-炔基、5-叔丁氧羰基戊-3-炔基等。
“芳氧羰基链烯基”是指式-RdC(O)ORb的基团，其中Rb为如前定义的芳基，Rd为如前定义的链烯基，如苯氧羰基乙烯基、苯氧羰基丙-1-烯基、4-苯氧羰基丁-1-烯基、5-萘氧羰基戊-1-烯基、5-苯氧羰基戊-1,4-二烯基等。
“芳氧羰基链炔基”是指式-ReC(O)ORb的基团，其中Rb为如前定义的芳基，Re为如前定义的链炔基，如3-苯氧羰基丙-1-炔基、4-苯氧羰基丁-1-炔基、5-苯氧羰基戊-1-炔基、5-苯氧羰基戊-3-炔基等。
“脒基(amidino)”是指基团-C(NH)-NH2。
“羧基链烯基”是指被羧基取代的如前定义的链烯基，如3-羧基丙-1-烯基、4-羧基丁-1-烯基、4-羧基戊-1-烯基、5-羧基戊-1,4-二烯基等。
“羧基链炔基”是指被羧基取代的如前定义的链炔基，如3-羧基丙-1-炔基、4-羧基丁-1-炔基、5-羧基戊-1-炔基、5-羧基戊-3-炔基等。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、饱和的、具有3-7元单环的环基团，如丙基、环丁基、环己基等。
“二烷氨基”是指式-NRaRa，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“卤素”是指溴、氯或氟。
“卤代烷基”是指被一个可多个如前定义的卤素取代的如前定义的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORf的基团，其中，Rf为如前定义的卤代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“卤代链烯基”是指被一个可多个如前定义的卤素取代的如前定义的链烯基，如溴代乙烯基、3-三氟丙-1-烯基、溴代丁-1-烯基、氯代戊-1-烯基、溴代戊-1,4-二烯基等。
“卤代链炔基”是指被一个可多个如前定义的卤素取代的如前定义的链炔基，如溴代乙炔基、3-三氟丙-1-炔基、溴代丁-1-炔基、氯代戊-1-炔基、溴代戊-1,4-二炔基等。
“卤代烷氧基烷基”是指式-RaORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，它被一个可多个如前定义的卤素在烷氧基上取代，如溴代甲氧基乙基、氯代乙氧基甲基、3-三氟丙氧基甲基、溴代丙氧基乙基等。
“卤代烷氧基链烯基”是指式-RdORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rd为如前定义的链烯基，它被一个可多个如前定义的卤素取代，如溴代甲氧基乙烯基、氯代甲氧基丙-1-烯基、氯代乙氧基丁-1-烯基、3-三氟丙氧基戊-1-烯基、氯代乙氧基戊-1,4-二烯基等。
“卤代烷氧基链炔基”是指式-ReORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Re为如前定义的链炔基，它被一个可多个如前定义的卤素取代，如溴代甲氧基乙炔基、氯代甲氧基丙-1-炔基、3-三氟丙氧基丁-1-炔基、溴代乙氧基戊-1-炔基、氯代甲氧基戊-3-炔基等。
“羟基链烯基”是指被羟基取代的如前定义的链烯基，如3-羟基丙-1-烯基、4-羟基丁-1-烯基、4-羟基戊-1-烯基、5-羟基戊-1,4-二烯基等。
“羟基链炔基”是指被羟基取代的如前定义的链炔基,如3-羟基丙-1-炔基、4-羟基丁-1-炔基、5-羟基戊-1-炔基、5-羟基戊-1,4-二炔基等。
“卤代烷氧羰基烷基”是指式-RaC(O)ORa的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，其中末端的烷基被1个或多个卤素取代，如溴代乙氧羰基乙基、3-氯丙氧羰基乙基、4-溴丁氧羰基乙基等。
“卤代烷氧羰基链烯基”是指式-RdC(O)ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，它被1个或多个卤素取代，Rd为如前定义的链烯基，如溴代甲氧羰基乙烯基、3-氯乙氧羰基丙-1-烯基、4-(2-溴乙氧羰基)丁-1-烯基、5-(3-氯丙氧羰基)戊-1-烯基等。
“卤代烷氧羰基链炔基”是指式-ReC(O)ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，它被1个或多个卤素取代，Re为如前定义的链炔基，如溴代甲氧羰基乙炔基、3-(2-氯乙氧羰基)丙-1-炔基、4-(3-氯丙氧羰基)丁-1-炔基、5-(2-溴乙氧羰基)戊-1-炔基等。
“杂环基”是指稳定的3-10元单环或双环基团，其可为饱和或不饱和的，它由碳原子和1-3个选自氮、氧和硫原子的原子组成，氮、氧和硫原子可被选择性地氧化，氮原子可被选择性地季铵化。杂环基团可在任意的杂原子或碳原子上连接至主结构上，导致产生稳定和结构。这种杂环基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、噻唑基、二氢化茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、硅宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。本发明中优选的杂环基团是吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、噻嗯基、苯并嗯基、呋喃基和3,4-二氢-2,3-二氧代-1(2H)嘧啶基。
“杂环基烷基”是指式-RaRg的基团，其中，Ra为如前定义的烷基，Rg为如前定义的杂环基，如吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“(1,2)-咪唑基”是指连接在1位或2位上的咪唑基。
“(1,2)-咪唑啉基”是指连接在1位或2位上的4,5-二氢咪唑基。
“单烷氨基”是指式-NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“单烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基,如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1,2)-四氢嘧啶基”是指连接在1位或2位上的四氢嘧啶基。
“金刚烷基”是指式-RaRh的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rh为金刚烷基，如金刚烷基甲基、2-金刚烷基乙基等。
“选择性”(“optional”或“optionally”)是指随后所述的的事件可能发生或不发生，该定义包括了所述事件发生或不发生的两种可能。例如，“选择性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，该定义包括取代的芳基和无取代基的芳基。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留其生物功效和游离碱性能的那些盐，其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。所述盐是与无机酸形成的，无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者是与有机酸形成的，有机酸的实例为乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二醇、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留其生物功效和游离酸性能的那些盐，其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。这些盐可通过使无机碱或有机碱与游离酸进行加成来制备。由无机碱得到的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱得到的盐包括但不限于下述碱的盐伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素G、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“治疗有效量”是指式(Ⅰ)化合物在对人体给药时的用量足以对以下所述的以血栓形成活性为特征的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的式(Ⅰ)化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也会受本领域技术人员按照其一般知识及本发明的说明确定。
本文中“治疗”(“treating”或“treatment”)包含了对人体疾病的治疗，所述疾病以血栓形成活性为特征，所述“治疗”包括(ⅰ)预防人体疾病的发生，特别是当患者已感染上该疾病，但还未诊断出时；(ⅱ)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或(ⅲ)缓减该疾病，即使该疾病消退。
本文中所述反应的收率是以理论收率的百分比表示的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在其结构中可具有不对称碳原子。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可包含单一形式的立体异构体、处消旋物和对映体与非对映体的混合物。本发明包含所有的这些单一立体异构体、外消旋物和其混合物。
本发明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.体系改进的，其中本发明的化合物被命名为苄脒衍生物。例如，本发明通式(Ⅰ)的化合物，即
其中，A为-N=；Z1和Z2独立地为-O-；R1为羟基；R2为-C(NH)NH2；R3为1-甲基咪唑啉-2-基；R4为氢；R5和R6均为氟；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1)；R9为甲基；R10为甲基；R11为甲基；R12为-C(O)OR13；R13为氢，则该化合物命名为4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
用途和给药A．用途本发明的化合物是因子Ⅹa的抑制剂，因而，基于因子Ⅹa在凝血级联(见上述发明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成为特征的疾病。本发明化合物的主要适应症是预防心肌梗塞后的长期危险。其它适应症是预防矫形外科术后深度静脉血栓形成(DVT)或预防短暂缺血性发作后的患者。本发明的化合物还可用于目前采用香豆素的适应症，如DVT或其它类型的外科介入术如冠状动脉旁路移植和经皮穿透冠状血管成形术。本发明的化合物还用于治疗与下述疾病相关的血栓形成并发症，包括急性前髓细胞白血病、糖尿病、复合骨髓瘤、与脓毒性休克有关的弥散性血管内凝血、与感染有关的紫瘢暴发、成人呼吸窘迫综合症、不稳定心绞痛，以及与主动脉瓣或血管修复术相关的血栓形成并发症。本发明的化合物也可用于预防血栓形成疾病，特别是用于具有高度危险性有可能发生这种疾病的患者。
此外，本发明的化合物可用作选择性抑制因子Ⅹa而不会抑制凝血级联中其它成分的体外和体内诊断剂。
B．试验用于显示本发明化合物对因子Ⅹa抑制作用的主要生物实验是简单的显色实验，其仅包括丝氨酸蛋白酶、本发明实验用化合物、底物和缓冲液(参见Thrombosis Res.(1979),Vol.16,pp.245-254)。例如，四种组织人体丝氨酸蛋白酶被用于主要生物实验中，即游离因子Ⅹa、凝血酶原酶、凝血酶(Ⅱa)和组织张溶酶原激活物(tPA)。在出现纤维蛋白溶解过程的抑制中不需要的副作用之前，对tPA的实验成功进行(参见J.Med.Chem.(1993),Vol.36,pp.314-319)。
另一个用于说明本发明化合物抑制因子Ⅹa的用途的生物实验表明了化合物在加有柠檬酸盐血浆中对游离因子Ⅹa的作用效力。例如，本发明化合物的抗凝作用是用前凝血酶时间(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)测定的，而化合物的选择性则用凝血酶凝块时间(TCT)实验检测。在主要酶实验中的Ki值与在加有柠檬酸盐血浆中游离因子Ⅹa的Ki值间的关系将会筛选出与其它血浆成分作用或被其它血浆成分激活的化合物。而Ki值与PT的延伸关系是必要的体外证明，游离因子Ⅹa抑制实验中的效力转化成临床凝血实验的效力。此外，在加有柠檬酸盐的血浆中PT的延伸可用于测量在随后的药物动力学研究中的活性持续时间。
有关表明本发明化合物活性的实验的其它内容可参见R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981),Vol.80,pp.341-361，和H Ohno等，Thrombosis Research (1980),Vol.19,pp.579-588。
C．一般给药方式本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以纯化合物形式或适宜的药物组合物形式进行给药，可采用任何可接受的给药方式或通过用于类似用途的试剂进行给药。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻、肠胃外、局部、皮肤或直肠的固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉末剂、溶液剂、悬浮液剂或气溶胶剂等，优选采用单位剂量形式、适用于精确剂量的简单给药。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物，此外，还可包含其它药剂、载体、助剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1-99％(重量)的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及99-1％(重量)的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含5-75％(重量)的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药方式是口服给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。对于口服给药，是将包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐通过加入通常采用的赋形剂形成的，所述赋形剂的实例为药用级甘露醇、乳糖、淀粉、预糊化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、没食子酸丙酯等。这种组合物可采用溶液剂、悬浮液、剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、缓释制剂等形式。
优选该组合物为胶囊剂、caplet或片剂，因而其还可包含一种稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可配制成一种栓剂，例如将约0.5-50％的活性成分分布于一种可在体内缓慢溶解的载体中，如聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
对本发明的可采用液体形式给药的药物组合物，例如可通过溶解、分散等手段将该组合物或其药学上可接受的盐(约0.5-20％)和选择性药用助剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液或悬浮液。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨酸单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者明显的，例如可参看下述文献Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,1990)。无论如何，按照本发明的技术，所给药的组合物将包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗可通过抑制Ⅹa因子而缓减的疾病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量进行给药，所述的治疗有效量将会受多种因素的影响而改变，这些因素包括采用的特定化合物的活性、代谢稳定性、和化合物的活性长短，年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况、给药方式和时间、排泄速度、药物联合、特定疾病的严重程度及接受治疗的对象。通常，治疗有效的日剂量为约0.14-14.3mg本发明的化合物或其药学上可接受的盐/kg体重/天，优选约0.7-10mg/kg体重/天，首选1.4-7.2mg/kg体重/天。例如，对体重70kg的人来说，其剂量范围为每天约10mg-1.0g的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选约50-700mg/天，首选约100-500mg/天。
优选实施方案在以上发明概述中提出的本发明的化合物中，优选几组化合物。
一组优选的化合物包含选自下式(Ⅰ)的那些化合物，其为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
在该组化合物中，优选以下亚组的化合物其中A为-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为脲基、胍基、-N(R13)R14、-N(H)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基；
R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为4)；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基；R10分别独立地为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-OP(O)(OR13)2；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR16和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
在该亚组化合物中，更优选的是如下的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或OR13；R2为-C(NH)NH2；R3为(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R4为氢；R5和R6彼此独立地为卤素；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1)；R9为氢、烷基、芳基或芳烷基；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-OP(O)(OR13)2；或R10为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR13)2)；或R10为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢或烷基；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基或芳基。
在该组化合物中，首选下述化合物，其中R1为OR13；R3为(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；
R5和R6均为氟；R9为氢或烷基；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16或-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13。
该组优选的具体化合物选自下述化合物4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-(N-(1-亚氨基乙基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-(N-(1-亚氨基乙基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
另一组优选的化合物为以下亚组，其中
A为-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为脲基、胍基、-N(R13)R14、-N(H)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基；R7为-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R10分别独立地为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-Op(O)(OR13)2；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代；烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR16和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
在该亚组化合物中，更优选的是如下的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或-OR13；R2为-C(NH)NH2；R3为(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R4为氢；R5和R6彼此独立地为卤素；R7为-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-OP(O)(OR13)2；或R10为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR13)2)；或R10为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢或烷基；
R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基或芳基。
在该组化合物中，首选下述化合物，其中R1为OR13；R3为(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R5和R6均为氟；R9为氢或烷基；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16或-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13。
该组优选的具体化合物选自下述化合物4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
本发明化合物的制备为方便起见，下述本发明化合物的制备过程说明仅针对A为-N=的式(Ⅰ)的化合物的制备过程。但是，可以理解，可采用类似的合成方法来制备式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物。同样可以理解，在以下的说明中，在示意式中取代基和/或变量的组合(如R10和R11)是可允许的，只要这种组合会形成稳定的化合物。
A．制备式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物为在发明概述中描述的本发明的化合物，其可以按照以下的反应路线制备，其中X为卤素；Y为溴、氯或碘；R13为烷基或芳烷基(选择性地被卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基取代)；R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R11均如发明概述中所述(只是在R10和R11的说明中R13不是芳基)P19反应路线1
P20反应路线(续)
式中的氨基酸是从例如Aldrich Chemical Co.,Sigma Chemical Co.或ICN Biomedicals,Inc.商购得到。式(B)、(D)、(F)、(H)和(K)的化合物例如可从Aldrich Chemical Co.商购，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
通常，式(Ⅰa)和(Ⅰb)的化合物的制备过程是首先，在标准酯化条件例如在-100至50℃，优选室温下，在强无机酸例如氯化氢(气体)存在下，用式(B)的化合物处理式(A)的化合物，得到式(C)的化合物，采用标准技术如真空除去溶剂而将其从反应混合物中分离出来。
然后，在非质子传递溶剂例如DMSO中，在碱如三乙胺存在下，在20-50℃，优选室温下，用式(D)的化合物处理形成的式(C)化合物，处理时间为20-40小时。采用标准技术如萃取、过滤及真空除去溶剂而从反应混合物中分离出式(E)的化合物。
此后，再在标准的烷基化条件下，例如在非质子传递溶剂例如乙腈中，在碱如氢化钠存在下，在室温下，用式(F)的化合物处理形成的式(E)的化合物，处理时间为1-24小时，优选约2小时。采用标准技术如萃取、真空除去溶剂及采用快速色谱法从反应混合物中分离出式(G)的化合物。
此后，在碱如碳酸铯存在下，在20-120℃，优选室温下，用等摩尔量的式(H)的化合物处理在非质子传递溶剂例如乙腈中的形成的式(G)化合物，处理时间应足够长以完成所需反应，该反应用薄层色谱法(TLC)进行监测。然后，采用标准分离技术如萃取、真空除去溶剂及快速色谱法从反应混合物中分离出式(J)的化合物。
此后，在碱如碳酸铯存在下，在20-120℃，优选35℃，用等摩尔量的式(K)的化合物处理在非质子传递溶剂例如DMSO中形成的式(J)化合物，处理时间应足够长以完成所需反应，例如处理时间约13小时。将反应混合物冷却至室温，然后，采用标准分离技术如萃取、真空除去溶剂及快速色谱法而从反应混合物中分离出式(L)的化合物。
将形成的式(L)化合物溶解于无水链烷醇，优选乙醇中，用无机酸优选盐酸处理，同时保持反应混合物为约-78℃至室温，反应时间为2-24小时，当检测(例如采用TLC)出反应完成后，将温度升至室温。真空除去溶剂，形成的残余物溶解于新的无水链烷醇、优选乙醇中，然后再用无水氨气在室温至100℃下处理约1-5小时，优选约2小时。然后，采用标准分离技术如真空除去溶剂及快速色谱法而从反应混合物中分离出式(Ⅰa)的化合物，并且用高压液相色谱(HPLC)进行纯化。
另外，上述用无水氨气处理形成的残余物的过程中，可用式NH2OR13的化合物代替氨气进行处理，得到相应的式(Ⅰa)的化合物，其中R2为-C(NH)N(H)OR13。
然后，将形成的式(Ⅰa)的化合物在酸性条件下水解，例如用强无机酸如盐酸处理，生产出式(Ⅰb)的化合物。此外，在该步骤期间，任一种所生产的包含酯取代基R1、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R13或R14的式(Ⅰa)化合物可水解成包含相应酸取代基的化合物。
此外，式(Ⅰa)化合物可在标准酯交换条件下用式R13OH的醇处理，其中R13为芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，生产出R13为选择性取代的芳基的本发明化合物。
R3为-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR13的式(Ⅰa)的化合物可以类似如上所述式(L)化合物的方式，从相应的氰基化合物制得。
此外，可在酸性条件下对R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10或R11包含-C(O)N(R13)R14或-C(O)OR13基团的式(Ⅰa)化合物(其中R13和R14彼此独立地为烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基)进行水解，制得相应的R1、R3、R4、R5、R5、R9、R10或R11包含-C(O)OH的本发明化合物。
此外，在标准酰胺化条件下，可对R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10或R11包含-C(O)OR13基团的式(Ⅰa)化合物(其中R13为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基)进行酰胺化，得到相应的R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10或R11包含-C(O)N(R13)R14基团的本发明化合物，其中R13和R14彼此独立地为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。
此外，在标准条件下，可对R1、R3、R4、R5、R6、或R10包含硝基的式(Ⅰa)化合物还原，得到相应的R1、R3、R4、R5、R6、或R10包含氨基的式(Ⅰa)化合物，可用适宜的烷基化试剂处理得到相应的R1、R3、R4、R5、R6、或R10包含-N(R13)R14或-N(R13)C(O)R14的式(Ⅰa)化合物，其中R13和R14彼此独立地为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。
式(Ⅰa)的化合物可以进一步用适宜的酰卤、优选酰氯处理，或用适宜的酸酐或等同物处理，得到R2为-C(NH)N(H)C(O)R13的本发明化合物，其中R13为氢、烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的芳烷基。另外，式(Ⅰa)的化合物还可进一步用氨基甲酰氯或其等同物处理，得到R2为-C(NH)N(H)C(O)OR16的本发明化合物，其中R16如发明概述中所述。
另外，式(Ⅰa)的化合物可以进一步在极性溶剂如二氯甲烷中，在室温下，用式R16-S(O)2-咪唑(其中R16如发明概述中所述)进行处理，得到R2为-C(NH)N(H)S(O)2R16的本发明化合物。
另外，式(Ⅰa)的化合物可以进一步在极性溶剂如二氯甲烷中，在室温下，用适宜的N-R13取代的苯基氨基甲酸酯进行处理，时间约为6-24小时，优选约12小时，得到R2为-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13的本发明化合物。
此外，如果式(A)的化合物已如发明概述所述通过R9取代基对氨基基团取代，该化合物就无需反应路线1所述的步骤3的烷基化过程。
B．式(N)化合物的制备式(N)的化合物为本发明化合物制备过程的中间体，其制备如以下的反应路线2所述，其中Ⅹ为卤素；R13为烷基或芳烷基(选择性地被卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基取代)；R5、R6、R10和R11均如发明概述中所述(只是在R10和R11的说明中R13不是芳基)反应路线2
式(M)的羟基酸可以从例如Aldrich Chemical Co.,Sigma ChemicalCo.,或IcN Biomedicals,Inc.商购，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。式(D)的化合物可以从例如Aldrich Chemical Co.商购，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
通常，式(N)的化合物是这样制备的在非质子传递溶剂如DMF中，在碱如碳酸铯存在下，在室温至50℃，优选约45℃，用化合物(D)处理式(M)的化合物。将反应混合物在该温度下搅拌约24-72小时，优选约72小时。然后，采用标准分离技术如萃取、真空除去溶剂及色谱法从反应混合物中分离出式(N)的化合物。
然后，式(N)的化合物可以类似于在上述反应路线1中所述化合物(E)的方式进行处理，得到本发明的化合物，包括那些R13为氢或芳基的相应的化合物(通过水解或酯交换)。
C．式(Q)化合物的制备式(Q)化合物在本发明化合物的制备过程中作为中间体，其制备过程如反应路线3所示，其中Ⅹ为卤素，R1、R3、R4、R9、R11、R13和R14如发明概述中所述，R17为烷基、芳基或芳烷基
反应路线3
P25
式(O)的化合物按照上述反应路线1的方法制备。式(P)的化合物可以从例如Aldrich Chemical Co.商购，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
通常，式(Q)的化合物是这样制备的首先，在有机酸如三氟乙酸(TFA)存在下，将式(O)的化合物溶解于非质子传递溶剂如二氯甲烷中，在室温下搅拌形成的溶液约1-10小时，优选约1.5小时；然后，除去溶剂，在碱如碳酸钾存在下，将形成的残余物溶解于链烷醇的水溶液、优选甲醇/水中，直至pH为10-12，优选pH为11。然后，再用式(P)的化合物对形成的溶液进行处理，将形成的混合物在室温下搅拌直至反应完成，例如通过HPLC对所需产物进行等分混合物分析。然后，采用标准分离技术如萃取、过滤及真空除去溶剂和色谱法从反应混合物中分离出式(Q)的化合物。
其它式(P)的脒基酸可用于该反应路线中生产相应的式(Q)化合物。
式(Q)的化合物可以类似于上述反应路线1中式(L)化合物的方式进行处理，得到相应的本发明的化合物。
D．式(Ⅰc)和(Ⅰd)化合物的制备式(Ⅰc)和(Ⅰd)的化合物为本发明的化合物，其制备过程如反应路线4所示，其中Ⅹ为卤素，R1、R3、R4、R9、R11、R13、R14、R15和R16如发明概述中所述，R17为烷基、芳基或芳烷基反应路线4
式(O)的化合物按照上述反应路线1所述的方法制备。
通常，式(Ⅰc)和(Ⅰd)的化合物的制备过程是这样的首先，将式(O)的化合物溶解于非质子传递溶剂/链烷醇中，例如乙醇/二氯甲烷中，然后，在-20至0℃，优选约-10℃下还原该溶液，再用无机酸如盐酸处理该溶液约15分钟至1个小时，优选约15分钟。此后，将反应混合物在室温下搅拌约10-20小时，优选20小时。真空除去挥发性溶剂，形成的残余物再溶解于醇中，优选无水乙醇。然后，将形成的溶液冷却至约-20℃至约0℃，优选约-10℃，再在室温下用无水氨气处理约15分钟至约1小时，优选约15分钟。此后，将形成的混合物加热回流约1-3小时，优选约2小时，再冷却至室温，浓缩。将形成的残余物溶解于无机酸水溶液中，例如盐酸水溶液，加热回流约2-4小时，优选约4小时。然后，采用标准分离技术如通过HPLC纯化从反应混合物中分离出式(Ⅰc)的化合物。
然后，将式(Ⅰc)的化合物溶解于含水醇溶剂中，例如，甲醇/水。在强有机碱如碳酸钾存在下，向形成的溶液中加入亚氨代乙酸烷基酯(alkylacetimidate)，优选亚氨代乙酸乙酯。在室温下，将形成的反应混合物搅拌约1-3小时，优选约1小时。然后，采用标准分离技术如过滤和色谱法从反应混合物中分离出式(Ⅰd)的化合物。
此外，通过用适宜的无机或有机酸或者通过适宜的无机或有机碱进行处理，本发明的所有以游离碱形式或游离酸形式存在的化合物均可转化成其药学上可接受的盐。本发明的化合物的盐也可转化成游离碱形式或游离酸形式或另一种盐形式。
下面提供具体的制备例和实施例作为指导以帮助实施本发明，但它们并不是对本发明保护范围的限定。
制备例1式(C)的化合物
A、将2-氨基异丁酸(3.3g，32mmol)的无水乙醇(100ml)溶液冷却至-78℃，用HCl(g)鼓泡10分钟。将烧瓶用隔膜密封，并在室温下搅拌。14小时后，将混合物进行真空浓缩，得到5.3g(收率99％)的2-氨基异丁酸乙酯，为白色固体；NMR(CDCl3)8.9(brs,3),4.1(q,2),1.7(s,6),1.3(t,3)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物2-N-甲基-2-氨基丙酸乙酯。
C、以类似的方式，制备下列化合物2-甲基-2-氨基丙酸乙酯；2-甲基乙基-2-氨基丙酸乙酯；2-(2-甲基丙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(1-甲基丙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(羟基甲基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(1-羟基乙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(巯基甲基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(甲硫基乙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(羧甲基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(氨基羰基甲基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(2-羧基乙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(氨基羰基乙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(3-胍基丙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(4-胍基丙基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(4-氨基丁基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(4-氨基-3-羟基丁基)-2-氨基丙酸乙酯；2-(4-(N-叔丁氧羰基氨基)丁基)-2-氨基丙酸甲酯；2-(咪唑-4-基甲基)-2-氨基丙酸甲酯；2-(苯基甲基)-2-氨基丙酸甲酯；2-((4-羟基苯基)甲基)-2-氨基丙酸甲酯；
2-(吲哚-3-基甲基)-2-氨基丙酸甲酯；2-(2-巯基乙基)-2-氨基丙酸甲酯；2-(2-羟基乙基)-2-氨基丙酸甲酯；2-(3-氨基丙基)-2-氨基丙酸甲酯；2-(3-脲基丙基)-2-氨基丙酸甲酯；和2-(2,2-二羧基乙基)-2-氨基丙酸甲酯。
制备例2式(E)的化合物A、将2-氨基异丁酸乙酯(92.0g,12mmol)的无水DMSO(125ml)溶液中加入五氟吡啶(1.6ml,2.4g,14.4mmol)和三乙胺(8.3ml,6.1g,60mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌40小时,然后将其倒入300ml水和300ml乙酸乙酯中。分离出水层，用100ml的乙酸乙酯萃取。并将合并后的萃取液用水(250ml)洗涤，再用盐水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3.5g(收率92％)的4-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶，为结晶固体NMR(CDCl3)5.0(brs,1),4.2(q,2),1.7(s,6),1.3(t,3)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-N-(1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基)氨基戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；和4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶。
C、以类似的方式，制备下列化合物4-N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-巯基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；
4-N-(1-乙氧羰基-2-羟基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-羟基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-羧基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-3-羧基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；和4-N-(1-乙氧羰基-4-氨基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶。
制备例3式(G)的化合物A、向4-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶(3.1g,9.8mmol)的乙腈(70ml)溶液中加入氢化钠(0.8g,20mmol,60％矿物油的分散体)。在气体释放停止后，加入碘甲烷(1.25ml,2.8g,20mmol)，将形成的混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物倒入200ml水和200ml乙酸乙酯中。分离出水层，用100ml乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到一种棕色油。通过硅胶快速色谱纯化，得到2.2g(收率68％)的4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶，为澄清无色的液体NMR(CDCl3)4.2(q,2),3.1(s.3),1.6(s,6),1.3(t,3)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-N-乙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-丙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-丁基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；
4-N-苯基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-苄基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(3-乙氧羰基)丙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(4-二甲氨基羰基)丁基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(4-二甲氨基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-丙基-N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-巯基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羧基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-羧基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-引哚-3-基乙基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；和4-N-甲基-N-(1-乙氧羰基-4-氨基丁基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶。
制备例4式(J)的化合物
A、向4-[N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基]-2,3,5,6-四氟吡啶(2.2g,6.6mmol)的乙腈(60ml)溶液中加入2-苄氧基-5-氰基苯酚(1.5g,6.6mmol)和碳酸铯(2.8g,8.6mmol)。将形成的混合物在40℃下搅拌2天。然后，将混合物冷却至室温，并将其倒入200ml 0.5M的KOH水溶液与200ml乙酸乙酯中。分离出水层，用100ml乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液用0.5M的KOH水溶液(200ml)洗涤，再用盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色油，其静置后固化。用30％乙酸乙酯/己烷进行重结晶，得到2.4g(收率68％)的4-苄氧基-3-[(4-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈，为白色结晶状固体NMR(CDCl3)7.6-7.1(m,8),5.2(s,2),4.2(q,2),3.1(s,3),1.6(s,6),1.3(t,3)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-苄氧基-3-[(4-N-(1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基氨基)戊基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；和4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基)乙基氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
C、以类似的方式，制备下列化合物4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-丁基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-苯基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-苄基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；
4-苄氧基-3-[(4-(N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-(4-氨基羰基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-(4-氨基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丁基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-巯基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基丙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羧基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-羧基丙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-甲基丙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-甲基丁氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-巯基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羟基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；
4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羟基丙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羧基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-羧基丙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-引哚-3-基乙氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；和4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁氧基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
制备例5式(L)的化合物A、向4-苄氧基-3-[(4-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧基]苄腈(2.4g,4.5mmol)的DMSO(50ml)溶液中，加入3-((1-甲基)咪唑啉-2-基)苯酚(0.8g,4.5mmol)和碳酸铯(1.9g,5.8mmol)。将形成的混合物在35℃下进行搅拌。13小时后，将混合物冷却至室温，将混合物倒入200ml水和200ml乙酸乙酯中。分离出水层，用100ml乙酸乙酯萃取。将合并后的有机萃取液0.5M KOH溶液(200ml)洗涤，再用盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈，为固体泡沫NMR(CDCl3)7.4-7.0(m,12),5.0(s,2),4.2(q,2),3.9(t,2),3.5(t,2),3.1(s,3),2.8(s,3),1.6(s,6),1.3(t,3)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-苄氧基-3-[(4-N-(1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基氨基戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-N-(1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基氨基戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；和4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基)乙基氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
C、以类似的方式，制备下列化合物4-苄氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-丁基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-苯基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-苄基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-(4-氨基羰基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；
4-苄氧基-3-[(4-(N-(4-氨基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-巯基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羧基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-羧基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-甲基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-巯基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羟基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羟基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羧基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；
4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-羧基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈；和4-苄氧基-3-[(4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
制备例6式(N)的化合物A、向2-羟基-4-甲基戊酸乙酯(0.50g,2.5mmol)的无水DMF(25ml)溶液中加入五氟吡啶(0.31ml,0.47g,2.8mmol)和碳酸铯(1.1g,3.3mmol)。将形成的混合物加热至45℃并在该温度下搅拌10天，然后将其倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。分离出水层，用500ml的乙酸乙酯萃取。将合并后的萃取液用水(100ml)洗涤，再用盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到0.87g(收率99％)的4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶，为澄清的黄色溶液NMR(CDCl3)5.2(d,1),4.3-4.1(m,3),2.0(m,1),1.8(m,1),1.3(m,3),1.0(m,6)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-甲基丁基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-巯基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-羟基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-羟基丙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-羧基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-3-羧基丙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶；和4-(1-乙氧羰基-4-氨基丁基)氧基-2,3,5,6-四氟吡啶。
制备例7式(Q)的化合物A、向4-苄氧基-3-[(4-(N-(1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基氨基)戊基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈(600mg,0.74mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加入25ml的TFA。将形成的混合物在室温下搅拌1.5小时，然后真空除去所有的挥发性成分。将残余物溶解于25ml的3∶2甲醇/水混合物中，加入K2CO3，直至pH值为11(1.05g，7.4mmol)，再加入脒基磺酸(275mg,2.22mmol)。30分钟后，抽取单位部分，用C18Dynamax柱进行HPLC分析，用含0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈的水溶液进行梯度洗脱，显示发生完全反应。将反应混合物进行真空浓缩以除去溶剂，残余的水溶液用乙腈萃取3次。合并后的有机层用盐水洗涤，用硅藻土柱过滤，浓缩，得到800mg的4-苄氧基-3-[(4-(N-(羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈，为一种油。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-苄氧基-3-[(4-(N-(羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
C、以类似的方式，制备下列化合物4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈。
实施例1式(Ⅰa)的化合物A、将4-苄氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈(0.98g，1.46mmol)的无水乙醇(40ml)溶液冷却至-78℃，将HCl(气体)鼓泡通过该混合物15分钟。形成的混合物在室温下搅拌20小时，然后在不加热的情况下真空浓缩，得到一种白色泡沫物。将该泡沫物溶解于无水乙醇(40ml)中，加热回流，同时用NH3(气体)温和地鼓泡通过该混合物。2小时后，将混合物冷却至室温，真空浓缩。用C18 Dynamax柱进行HPLC纯化，用含0.1％三氟乙酸的20-80％的乙腈水溶液进行梯度洗脱，得到4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒的三氟乙酸盐，为白色固体NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.7(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),3.9-4.2(m,6),3.0(s,3),2.9(s,3),1.5(s,3),1.1(t,3)ppm。
B、以类似的方式,制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；NMR(DMSO-d6)11.1(br s,1),10.3(br s,1),9.1(br s,2),8.9(br s,2),7.0-7.7(m,10),6.6(d,1),4.3(m,1),4.0(m,2),3.9(m,2),3.1(m,2),3.0(s,3),1.8(m,2),1.5(m,4)ppm；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(brs,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,1),5.2(m,1),4.2(q,2),3.9-4.1(m,4),2.9(s,3),1.7-2.0(m,3),1.2(t,3),1.0(s,3),0.95(s,3)ppm；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.4(q,2),3.8-4.2(m,5),3.0(s,3),2.9(s,3),1.4(d,3),1.2(t,3)ppm。
C、以类似的方式，制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-丁基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-苯基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-苄基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-乙氧羰基丙基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；
4-羟基-3-[(4-(N-(4-氨基羰基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-氨基丁基)-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-乙氧羰基-3-甲基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-甲基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-巯基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羟基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-羧基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-羧基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-4-胍基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-甲基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-巯基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲硫基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羟基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羟基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-羧基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；
4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-氨基羰基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-羧基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-氨基羰基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-咪唑-4-基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-苯基甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-2-吲哚-3-基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-4-胍基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
实施例2式(Ⅰb)的化合物A、将4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒的三氟乙酸盐(0.10g,0.11mmol)的6N HCl水溶液(12ml)在65℃下搅拌1小时。然后，将其冷却至室温，用乙腈和三氟乙酸稀释，用C18 Dynamax柱进行HPLC纯化，用含0.1％三氟乙酸的20-80％的乙腈水溶液进行梯度洗脱，得到4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒的三氟乙酸盐，为白色固体NMR((DMSO-d6)/TFA)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.1m,2),3.9(m,2),3.0(s,3),2.9(s,3),1.4(s,3)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒NMR(DMSO-d6)9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.0-7.7(m,6),7/0(d,1),5.2(m,1),3.9-4.1(m,4),2.9(s,3),3.0(s,3),1.7-2.0(m,3),1.0(s,3),0.95(s,3)ppm；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒的三氟乙酸盐,为白色固体NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.3(q,2),4.1(m,2),3.9(m,2),3.0(s,3),2.9(s,3),1.4(d,3)ppm。
C、以类似的方式，制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-丁基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-苯基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-苄基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(3-羧基丙基)-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(4-氨基羰基丁基)-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；
4-羟基-3-[(4-(N-(4-氨基丁基)-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-丙基-N-(1-羧基-3-甲基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-巯基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-羟基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-羟基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-羧基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-氨基羰基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-3-羧基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-3-氨基羰基丙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-咪唑-4-基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-苯基甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-2-吲哚-3-基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-4-胍基丁基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-甲基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-巯基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-甲硫基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-羟基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-羟基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-羧基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-氨基羰基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；
4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-羧基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-氨基羰基丙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-咪唑-4-基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-苯基甲基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-2-吲哚-3-基乙氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(1-羧基-4-胍基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
实施例3式(Ⅰc)的化合物A、将4-苄氧基-3-[(4-(N-(1-叔丁氧羰基-5-(N-叔丁氧羰基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄腈(890mg,1.1mmol)的乙醇/二氯甲烷1∶1混合物溶液(15ml)冷却至-10℃，将HCl(气体)鼓泡通过该混合物15分钟。形成的混合物在室温下搅拌20小时，然后在不加热的情况下真空浓缩除去所有的挥发性物质，得到一种白色泡沫状固体。将该泡沫物溶解于无水乙醇(40ml)中，冷却至-10℃，同时用NH3(气体)温和地鼓泡通过该混合物15分钟。然后，将混合物在65℃下加热2小时，再将混合物冷却至室温，真空浓缩。形成的残余物溶解于6N HCl水溶液(10ml)，并在85℃下加热4小时。将混合物冷却至室温，用C18 Dynamax柱进行HPLC纯化，用含0.1％三氟乙酸的20-80％的乙腈水溶液进行梯度洗脱，得到4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；NMR(DMSO-d6)8.9(br s,2),8.6(br s,2),7.7-7.2(m,12),6.8-7.7(m,9),6.5(br s,1),4.4(m,1),3.7(s,3),2.8(m,2),1.9(m,2),1.5(m,4)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒NMR(DMSO-d6)8.9(br s,2),6.3-7.7(m,17),4.4(m,1),3.7(s,3),3.1(m,2),1.9(m,2),1.5(m,4)ppm；C、以类似的方式，制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
实施例4式(Ⅰd)的化合物A、向4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒(271mg,0.47mmol)的4∶1甲醇/水混合物(12ml)的溶液中加入K2CO3(193mg,1.4mmol,pH8-9)和亚氨代乙酸乙酯(172mg,1.4mmol)。搅拌1小时后，将混合物过滤，用制备HPLC在C18Dynamax柱上进行纯化，用含0.1％三氟乙酸的20-80％的乙腈水溶液进行梯度洗脱，得到4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-(N-(1-亚氨基乙基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；NMR((DMSO-d6))9.3(br s,1),8.9(br s,3),8.6(br s,2),8.4(br s,2),7.4-7.7(m,9),7.2(d,1),6.8(d,1),4.4(m,1),3.7(s,3),3.2(m,2),2.1(s,3),1.9(m,2),1.5(m,4)ppm。
B、以类似的方式，制备下列化合物4-羟基-3-[(4-(1-羧基-5-(N-(1-亚氨基乙基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒NMR(DMSO-d6)10.3(br s,1),9.4(br s,1),9.0(br s,3),8.7(br s,2),8.5(br s,2),7.0-7.7(m,9),6.3(br s,1),4.4(m,1),4.1(m,2),3.9(m,2),3.3(m,2),3.0(s,3),2.2(s,3),1.8(m,2),1.5(m,4)ppm。
实施例5本实施例说明代表性口服药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，4-羟基-3-[(4-N-甲基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒A．成分 ％重量本发明的化合物20.0％乳糖 79.5％硬脂酸镁 0.5％将上述成分混合，并充入硬壳明胶胶囊中，每一粒胶囊包含100mg，每一粒胶囊大约是一天的剂量。
B．成分 ％重量本发明的化合物 20.0％硬脂酸镁0.9％淀粉8.6％乳糖 79.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.5％将除硬脂酸镁之外的其它成分合并，以水作为造粒液体进行造粒。然后将其干燥，再与硬脂酸镁混合，用适宜的压片机形成药片。
C．成分 重量本发明的化合物0.1g聚乙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨酸酯80 1.0g水至100ml将本发明的化合物溶解于乙二醇、乙二醇400和聚山梨酸酯80中。然后在搅拌下加入足量的水，得到100ml的溶液，将其过滤，装瓶。
D．成分 ％重量本发明的化合物20.0％花生油78.0％司盘60 2.0％将上述成分熔化，混合，装入软塑料胶囊中。
E．成分 ％重量本发明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纤维素 2.0％0.9％盐水 至100ml实施例6本实施例说明代表性的肠胃外给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒成分本发明的化合物0.02g聚乙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g聚山梨酸酯80 1.0g0.9％盐水溶液 至100ml将本发明的化合物溶解于乙二醇、乙二醇400和聚山梨酸酯80中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，得到100ml的静脉内溶液，将其通过0.2μ的膜过滤材料过滤，在无菌条件下包装。
实施例7本实施例说明代表性栓剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒成分 ％重量本发明的化合物 1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴中，将各种成分熔化在一起并混合，将其倒入包含2.5g总重量的模子中。
实施例8
本实施例说明代表性吹入剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，4-羟基-3-[(4-N-甲基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒成分 ％重量本发明微粉化的化合物1.0％微粉化的乳糖 99.0％将两种成分磨碎，混合，包装在备有剂量泵的吹药器中。
实施例9本实施例说明代表性喷雾剂形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，4-羟基-3-[(4-N-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒成分 ％重量本发明的化合物0.005％水 89.995％乙醇 10.000％将本发明的化合物溶解于乙醇中，掺入水。然后将制剂包装在备有剂量泵的喷雾器中。
实施例10本实施例说明代表性气溶胶形式的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，例如，4-羟基-3-[(4-N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒成分 ％重量本发明的化合物 0.10％喷射剂 98.90％油酸 1.00％将本发明的化合物分散于油酸和喷射剂中。然后将形成的混合物倒入备有计量阀的气溶胶容器中。
实施例11(对因子Ⅹa和凝血酶的体外实验)该实验说明了本发明的化合物对因子Ⅹa、凝血酶和组织纤溶酶原激活物的活性。该活性是由酶使对硝基酰苯胺肽裂解的初始速度确定的。裂解产物对硝基苯胺在405nm处有吸收，摩尔消光系数为9920M-1cm-1。
试剂和溶液二甲亚砜(DMSO)(Baker分析级)。
实验缓冲液50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1％聚乙二醇6000,pH7.5。
酶(Enzyme Research Lab.)1．人体因子Ⅹa储液0.281mg/ml(以实验缓冲液为溶剂)，在-80℃下贮藏(工作溶液(2×):106ng/ml或2nM(实验缓冲液为溶剂)，使用前制备)。
2．人体凝血酶储液在-80℃下贮藏(工作溶液(2×):1200ng/ml或40nM实验缓冲液为溶剂的溶液，使用前制备)。
3．人体组织纤溶酶原激活物(tPA)(Two chains,Sigma)储液1mg/ml，在-80℃下贮藏(工作溶液(2×):1361ng/ml(实验缓冲液为溶剂)，使用前制备)。
显色底物(Pharmacia Hepar Inc.):
1．S2222(FⅩa实验)储液6mM(dH2O为溶剂)，在4℃下贮藏(工作溶液(4×):656μM(实验缓冲液为溶剂))。
2．S2302(凝血酶实验)储液10mM(dH2O为溶剂)，在4℃下贮藏(工作溶液(4×):1200μM(实验缓冲液为溶剂))。
3．S2288(tPA实验)储液10mM(dH2O为溶剂)，在4℃下贮藏(工作溶液(4×):1484μM(实验缓冲液为溶剂))。
(所有底物工作溶液在实验的第5天制备)标准抑制剂化合物储液5mM(DMSO为溶剂)，在-20℃下贮藏。
测试化合物(本发明的化合物)储液10mM(DMSO为溶剂)，在-20℃下贮藏。
实验过程实验是在总体积为200μL的96孔微量滴定板中进行。实验组分的最后浓度为50mM TrisHCl，150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1％聚乙二醇6000,pH7.5，存在或不存在标准抑制剂，或测试化合物及酶和底物的浓度如下(1)1nM因子Ⅹa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μMS2302；(3)10nM tPA和371μM S2228。在本实验中，在1-3稀释液中标准抑制剂化合物的浓度通常为5μM-0.021μM。在本实验中，在1-3稀释液中测试化合物的浓度通常为10μM-0.041μM。对于强效力测试化合物，在因子Ⅹa实验中采用的浓度须进一步稀释100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本实验的实验条件下，采用的所有底物浓度等于其Km值。实验在室温下进行。
实验的第一步是制备10mM测试化合物的储液(DMSO作溶剂)(对于因子Xa实验，应将强效力化合物10mM的储液进一步稀释至0.1-0.01mM)，随后，在96深孔板中按照如下所述，采用Biomek 1000 (或Multiprobe 204)对10mM的储液进行一系列的稀释，制备测试化合物工作溶液(4×)(a)用实验缓冲液分两步将10mM的储液1稀释至250∶1至100，和1至2.5，，制得40μM的工作溶液(实验缓冲液作溶剂)；(b)制备另外五份40μM溶液的系列稀释液(1∶3)(各浓度下各600μl)。总共六份测试化合物溶液用于本实验中。按照如上述对测试化合物相同的稀释步骤，制备标准抑制剂化合物(5mM储液)或DMSO(对照)。
实验的第二步是用Biomek或MP204，将50μl的测试化合物工作溶液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，重复进行一次同样的过程。用Biomek或MP204向该溶液中加入100μl的酶工作溶液(2×)。将形成的溶液在室温下培养10分钟。
用Biomek或MP204向该溶液中加入50μl的底物工作溶液(4×)。
在室温下，在THERMOmax板计数器中，以10秒为间隔，测量在405nm处的酶动力学，共测量5分钟。
计算BX化合物的Ki值以头两分钟的读数值为基础计算酶速率，单位为mOD/min。采用EXCEL的扩展页(spread-sheet)，通过拟合数据成对数-对数方程(线性)或Morrison方程(非线性)而确定IC50值。然后，将IC50值除以2得到Ki值。并从Morrison方程顺便计算3nM外的Ki值(因子Ⅹa)。
本发明的化合物在该实验中的测试结果表明，其具有抑制人体因子Ⅹa和人凝血酶的选择能力。
实施例12
(人体凝血酶原酶的体外实验)该实验说明本发明化合物抑制凝血酶原酶的能力。以meizothrombin作为中间体，凝血酶原酶(PTase)可催化激活前凝血酶而产生片断1.2和凝血酶。该实验是一个终点实验。由凝血酶(反应产物之一)的活性或由形成的凝血酶的数量/基于凝血酶标准曲线的时间(nM对mOD/min)来测量凝血酶原酶的活性。为确定本发明化合物的IC50值(PTase)，PTase活性通过凝血酶活性表示(mOD/min)。
材料酶1．人体因子Va(Haematologic Technologies Inc.,Cat#HCVA-0110)工作溶液1.0mg/ml(50％甘油为溶剂)，2mM CaCl2，在-20℃下贮藏。
2．人体因子Ⅹa(Enzyme Research Lab.，Cat#HFⅩa-1011)工作溶液0.281mg/ml(实验缓冲液为溶剂)(无BSA)，在-80℃下贮藏。
3．人体前凝血酶(FⅡ)(Enzyme Research Lab.，Cat#HP1002)工作溶液稀释FⅡ至4.85mg/ml(实验缓冲液为溶剂)(无BSA)，在-80℃下贮藏。
磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC,20％PS)按照下述方法的改进方法制备Barenhola等，Biochemistry(1977),Vol.16,pp.2806-2810。
磷脂酰丝氨酸(Avanti Polar Lipid,Inc.,Cat#840032)10mg/ml(氯仿为溶剂)，从脑纯化得到，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。
磷脂酰胆碱(Avanti Polar Lipid,Inc.,Cat#850457)50mg/ml(氯仿为溶剂)，合成16∶0-18∶1棕榈酰-油酰，在氮气或氩气及-20℃下贮藏。
Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.,Cat#238L,50μmol，在室温下贮藏)工作溶液溶解50μmol于10ml dH2O中。
BSA(Sigma Chem Co.,Cat#A-7888,Fraction V,RIA级)。
实验缓冲液50mM TrisHCl,pH7.5,150mM NaCl,2.5mM CaCl2,0.1％聚乙二醇6000(BDH),0.05％BSA(Sigma,FrV,RIA级)。
对于单板实验，制备下述工作溶液1．凝血酶原酶复合物(a)100μM PCPS(27.5μl的储液(4.36mM)，用实验缓冲液稀释至最终1200μl)。(b)25nM人体因子Ⅹa5.08μl的Ⅴa储液，用实验缓冲液稀释至最终1200μl。(c)5pM的人体因子Ⅹa用实验缓冲液稀释因子Ⅹa储液(0.281mg/ml)1∶1,220,000。制备至少1200μl。
按照PCPS、Ⅴa和Ⅹa的顺序，合并等体积(1100μl)的每一种成分。在室温下静置5-10分钟，立即使用或贮藏在冰中(使用前升温至室温)。
2．6μM人体前凝血酶(FⅡ)用实验缓冲液稀释124μl FⅡ储液(4.85mg/ml)至最终1400μL。
3．20mM EDTA/实验缓冲液0.8ml 0.5M的EDTA(pH8.5)加上19.2ml实验缓冲液。
4．0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA缓冲液0.44ml的SPTH储液(5mM)加上10.56ml的20mM EDTA/实验缓冲液。
5．测试化合物(本发明的化合物)从10mM储液(DMSO)制备工作溶液(5×)，制备一系列1∶3的稀释液。在6种浓度下重复对化合物进行实验。
实验条件和过程凝血酶原酶反应在包含Ptase(20uMPCPS,5nM hFⅤa和1pMhFⅩa)、1.2uM人体因子Ⅱ及各种浓度测试化合物(5μM-0.021μM或更低浓度范围)的最终50μl的混合物中进行。加入PTase开始反应，在室温下培养6分钟。加入EDTA/缓冲液至最终10mM使反应停止。然后，在室温下，在THEROmax微量滴定计数器中，在作为底物的0.1mmSpectrozyme-TH存在下，测量凝血酶(产物)在405nm处的活性，测量5分钟(以10秒为间隔)。反应是在96孔的微量滴定板中进行的。
在实验的第一步中，将10μl的稀释后的测试化合物(5×)或缓冲液加入板中，重复操作一次。然后，将10μl的前凝血酶(hFⅡ)(5×)加入每一个孔中。以后，将30μl的PTase加至每一个孔中，混合约30秒。然后，将滴定板在室温下培养6分钟。
第二步，将50μl的20mM EDTA(实验缓冲液为溶剂)加入每一个孔中以使反应停止。将形成的溶液混合约10秒。再向每一个孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板计数器中，以10秒为间隔，测量凝血酶在405nm处的反应速率，测量5分钟。
计算凝血酶反应速率以mOD/min表示，使用来自5分钟反应的OD读数。采取对数-对数曲线拟合程序计算IC50值。
本发明的化合物进行的该实验表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
实施例13(体内实验)下述实验说明本发明化合物作为抗凝血剂的能力。
将雄性大鼠用戊巴比妥钠麻醉(90mg/kg,i.p.)，准备进行手术。向大鼠的左颈动脉中插入套管以测量血压，并且取血样检测凝块变化(前凝血酶时间(PT)和激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))。在其尾静脉插管以对其供给测试化合物(即本发明的化合物和标准样)，并且进行促凝血酶原激酶灌注。经正中切口开腹，将距肾静脉2-3cm距离的腹大动脉分开。将所有在该腹大动脉上2-3cm段的静脉分支进行结扎。完成手术后，在实验之前将大鼠稳定。将测试化合物以静脉内快速浓注法给药(t=0)。3分钟以后(t=3)，开始5分钟的促凝血酶原激酶灌注。在两分钟灌注后(t=5)，将腹大动脉在近端和远端结扎。将血管复原60分钟，然后，从大鼠上切除，将其切开，小心除去血块(如果存在的话)，称重。使用Wiscoxin配对有正负号的排列检验法对结果进行统计分析。
本发明的化合物当进行该实验时，显示出抑制血液凝集的能力。
以上，参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述，本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化，采用各种等同代换。此外，可以做出各种改进以适应目标特定的情形、材料、事物组成、过程、加工步骤。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。
权利要求
1.一种选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
其中A为-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R13)-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)C(O)R13或-N(H)S(O)2R16；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(NH)N(H)C(O)OR16、-C(NH)N(H)C(O)R13、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氨基、脲基、胍基、-OR13、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(O)N(R13)R14、-R15-C(O)N(R13)R14、-CH(OH)C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-N(R13)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)2R16或-N(R13)C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-4)或-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R8为氢、烷基或卤素；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13或-(R15)S(O)2R16；R10分别独立地为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-C(O)R15-N(R13)R14、-R15-C(O)R13、-R15-C(O)N(R13)N(R13)R14、-R15-C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(R14)、-C(R13)(OR13)C(O)OR14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-C(R13)(OR13)R14、-R15-N(R13)(R14)、-R15-N(R13)C(O)OR16、-R15-N(R13)C(O)OR14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-N(R13)S(O)2R16、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14、-R15-N(R13)-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-N(R13)S(O)R14、-R15OR13、-R15-ON(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-OS(O)2OR13、-R15-P(O)(OR13)R14、-R15-OP(O)(OR13)2、-R15-P(O)(OR13)2、-R15-SR13、-R15-S-R15-C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)R14、-R15-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-SC(O)N(R13)R14、-R15-SC(S)N(R13)R14、-R15-S(O)R13、-R15-S(O)2R16、-R15-S(O)OR13、-R15-S(O)2OR13、-R15-S(O)2N(R13)R14、-R15-S(O)(NR13)R14；或R10分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基(adamantyl)(选择性地被下述取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被下述取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、(单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基；羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
2.根据权利要求1的选自具有下式(Ⅰ)、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求2的化合物，其中A为-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为脲基、胍基、-N(R13)R14、-N(H)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基；R7为-N(R9)-(CR10)(R11))n-R12(其中n为4)；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基；R10分别独立地为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-OP(O)(OR13)2；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR16和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基可选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR16和-OP(O)(OR13)2)。R11彼此独立地为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
4.根据权利要求3的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或OR13；R2为-C(NH)NH2；R3为(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R4为氢；R5和R6彼此独立地为卤素；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1)；R9为氢、烷基、芳基或芳烷基；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-Op(O)(OR13)2；或R10为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR13)2)；或R10为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢或烷基；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基或芳基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为-OR13；R3为(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R5和R6均为氟；R9为氢或烷基；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16或-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13。
6.根据权利要求5的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基-1-甲基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基乙基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-氨基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-胍基戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-(N-(1-亚氨基乙基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(N-(1-羧基-5-(N-(1-亚氨基乙基)氨基)戊基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
7.根据权利要求3的化合物，其中A为-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素或-OR13；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为脲基、胍基、-N(R13)R14、-N(H)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基；R7为-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R10分别独立地为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-OP(O)(OR13)2；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR16和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-SR13、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z1和Z2独立地为-O-；R1为氢或-OR13；R2为-C(NH)NH2；R3为(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R4为氢；R5和R6彼此独立地为卤素；R7为-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-R15-N(R13)R14、-R15SR13、-R15OR13、-R15-S(O)2OR16、-R15-Op(O)(OR13)2；或R10为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代卤素、卤代烷基、羟基或-OP(O)(OR13)2)；或R10为咪唑基烷基或吲哚基烷基；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢或烷基；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基或芳基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1为OR13；R3为(1,2)-咪唑基(选择性地被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被甲基取代)；R5和R6均为氟；R9为氢或烷基；R10为烷基、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)R16或-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14；R11为氢或烷基；R12为-C(O)OR13。
10.根据权利要求8的化合物，其选自4-羟基-3-[(4-(1-乙氧羰基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒；和4-羟基-3-[(4-(1-羧基-3-甲基丁氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基]苄脒。
11.一种用于治疗人体患有的以血栓形成活性为特征的疾病的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的赋形剂
其中A为-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R13)-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)C(O)R13或-N(H)S(O)2R16；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR14、-C(NH)N(H)C(O)OR16、-C(NH)N(H)C(O)R13、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氨基、脲基、胍基、-OR13、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(O)N(R13)R14、-R15-C(O)N(R13)R14、-CH(OH)C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-N(R13)C(O)R13、(1,2)四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14-N(R13)C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)2R16或-N(R13)C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-4)或-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R8为氢、烷基或卤素；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13或-(R15)S(O)2R16；R10分别独立地为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-C(O)R15-N(R13)R14、-R15-C(O)R13、-R15-C(O)N(R13)N(R13)R14、-R15-C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(R14)、-C(R13)(OR13)C(O)OR14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-C(R13)N(R13)(R14)C(O)OR13、-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-C(R13)(OR13)R14、-R15-N(R13)(R14)、-R15-N(R13)C(O)OR16、-R15-N(R13)C(O)OR14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-N(R13)S(O)2R16、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14、-R15-N(R13)-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-N(R13)S(O)R14、-R15OR13、-R15-ON(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-OS(O)2OR13、-R15-P(O)(OR13)R14、-R15-OP(O)(OR13)2、-R15-P(O)(OR13)2、-R15-SR13、-R15-S-R15-C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)R14、-R15-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-SC(O)N(R13)R14、-R15-SC(S)N(R13)R14、-R15-S(O)R13、-R15-S(O)2R16、-R15-S(O)OR13、-R15-S(O)2OR13、-R15-S(O)2N(R13)R14、-R15-S(O)(NR13)R14；或R10分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基(adamantyl)(选择性地被选自下述的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、芳基、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
12.一种用于治疗人体患有的以血栓形成活性为特征的疾病的方法，该方法包含使患者服用治疗有效量的选自具有下式的、为单一立体异构体或其混合物形式的化合物或其药学上可接受的盐
和
其中A为-C(R8)=或-N=；Z1和Z2独立地为-O-、-N(R13)-、-S-或-OCH2-；R1和R4彼此独立地为氢、卤素、烷基、硝基、-OR13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)C(O)R13或-N(H)S(O)2R16；R2为-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(NH)N(H)C(O)OR16、-C(NH)N(H)C(O)R13、-C(NH)N(H)S(O)2R16或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R13；R3为卤素、烷基、卤代烷基、硝基、氨基、脲基、胍基、-OR13、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR13、-C(O)N(R13)R14、-R15-C(O)N(R13)R14、-CH(OH)C(O)N(R13)R14、-N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-N(R13)C(O)R13、(1,2)-四氢嘧啶基(选择性地被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(选择性地被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(选择性地被烷基取代)；R5和R6彼此独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、硝基、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)2R16或-N(R13)C(O)N(R13)CH2C(O)N(R13)R14；R7为-N(R9)-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-4)或-O-(C(R10)(R11))n-R12(其中n为1-6)；R8为氢、烷基或卤素；R9为氢、烷基、芳基、芳烷基、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)R14、-R15-CH(N(R13)R14)C(O)OR13或-(R15)S(O)2R16；R10分别独立地为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)OR13、-R15-C(O)OR13、-R15-C(O)N(R13)R14、-C(O)R15-N(R13)R14、-R15-C(O)R13、-R15-C(O)N(R13)N(R13)R14、-R15-C(R13)(OR13)-R15-N(R13)(R14)、-C(R13)(OR13)C(O)OR14、R15-C(R13)(C(O)OR13)2、-C(R13)N(R13)(R14)C(O)OR13、-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-C(R13)(OR13)R14、-R15-N(R13)(R14)、-R15-N(R13)C(O)OR16、-R15-N(R13)C(O)OR14、-R15-N(R13)C(NR13)R16、-R15-N(R13)S(O)2R16、-R15-N(R13)C(O)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-N(R13)C(NR13)N(R13)N(R13)R14、-R15-N(R13)-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-N(R13)S(O)R14、-R15OR13、-R15-ON(R13)C(NR13)N(R13)R14、-R15-OS(O)2OR13、-R15-P(O)(OR13)R14、-R15-OP(O)(OR13)2、-R15-P(O)(OR13)2、-R15-SR13、-R15-S-R15-C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)R14、-R15-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-R15-N(R13)C(O)R13、-R15-S-S-R15-C(R13)(N(R13)R14)C(O)OR13、-R15-SC(O)N(R13)R14、-R15-SC(S)N(R13)R14、-R15-S(O)R13、-R15-S(O)2R16、-R15-S(O)OR13、-R15-S(O)2OR13、-R15-S(O)2N(R13)R14、-R15-S(O)(NR13)R14；或R10分别为芳基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为芳烷基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-OR13、-SR13、-N(R13)R14、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基(选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为杂环基烷基(其中杂环基选择性地被选自下述的一个或多个取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳烷基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基(adamantyl)(选择性地被选自下述的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；或R10分别为金刚烷基烷基(其中金刚烷基选择性地被选自下述的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-OR13、-SR13、-C(O)OR13、-N(R13)R14、-C(O)N(R13)R14、-S(O)2OR13和-OP(O)(OR13)2)；R11彼此独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；R12为-C(O)OR13或-C(O)N(R13)R14；R13和R14彼此独立地为氢、烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R15为直链或支链的亚烷基；和R16为烷基、芳基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(选择性地被下述基团取代卤素、烷基、芳基、羟基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、单烷氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、单烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
全文摘要
本发明涉及由氨基酸和羟基酸衍生物取代的苄脒衍生物,它可用作抗凝血剂。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物,以及使用该化合物治疗以血栓形成活性为特征的疾病的方法。
文档编号A61P7/02GK1211232SQ97192215
公开日1999年3月17日 申请日期1997年2月7日 优先权日1996年2月12日
发明者莫妮卡·科昌尼, 拉居·莫汉, 迈克尔·M·莫里西, 霍华德·P·额, 卫嘉·恽 申请人:伯莱克斯实验室公司