专利名称：新型头孢烯化合物及其医药用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新型头孢烯化合物及其医药上可接受的盐。
更具体地说，它涉及对幽门螺杆菌(Helicobacter pvlori)有抗微生物活性的新型头孢烯化合物及其盐，涉及含有所述头孢烯化合物或其医药上可接受的盐的医药组合物，和涉及人体与动物中溃疡的预防和/或治疗以及胃癌预防的方法。
背景技术：
目前，酸分泌抑制剂如H2-阻滞剂和质子泵抑制剂，以及粘膜保护因子增强剂，主要用于治疗消化性溃疡如胃溃疡和十二指肠溃疡。虽然H2-阻滞剂和质子泵抑制剂的使用缩短了疗程(治疗期)，但该疾病可能再发生的问题仍有待解决。
幽门螺杆菌(H.pylori)是在人体的胃上皮粘膜层中发现的一种革兰阴性菌，而幽门螺杆菌感染已被发现会诱发胃肠疾病，例如慢性胃炎和消化性溃疡(如胃溃疡和十二指肠溃疡)。关于根除幽门螺杆菌以治疗顽固性溃疡和预防溃疡再发生的有效性的报告数目日益增多。对幽门螺杆菌有抗微生物作用的药物可用于治疗和/或预防胃炎与溃疡，而且有此类药理作用的新药是人们所希望的。
发明公开本发明的一个目的是提供对幽门螺杆菌有抗微生物活性的新型头孢烯化合物及其盐。
头孢烯及其盐可用作抗幽门螺杆菌剂、抗胃炎剂、抗溃疡剂和抗癌剂。头孢烯化合物及其盐可以作为抗幽门螺杆菌剂、抗胃炎剂、抗溃疡剂和抗癌剂与一种酸分泌抑制剂如H2-阻滞剂和一种质子泵抑制剂组合使用。
本发明的一个进一步目的是提供一种医药组合物，可用于预防性和/或治疗性处理人体或动物中由幽门螺杆菌感染引起的疾病，其中作为有效成分包含所述头孢烯化合物或其医药上可接受的盐。
本发明的另一个进一步目的是提供一种治疗方法，可用于预防和/或治疗人体和动物中由幽门螺杆菌感染引起的疾病，例如胃炎、溃疡〔如消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合术溃疡等)等〕、MALT淋巴瘤、非溃疡消化不良和胃癌。
本发明的头孢烯可用如下通式(Ⅰ)表示
式中R1是芳基(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当的取代基可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成环的低级烷基、羟基和卤素；杂环(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基低级链烯基、低级亚烷基(RCH=)、卤素、氨基和受保护的氨基；或氰基(低级)链烯硫基(低级)烷基；R2是杂环基，它有1-3个选自下列的适当取代基酰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、受保护的氨基(低级)烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中该杂环基可以有另外的低级烷基；吡啶基(低级)烷基；可以有芳基(低级)烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；有低级烷基的噻二唑基；可以有1-3个适当取代基的杂环(低级)链烯基；或可以有1-3个适当取代基的杂环硫(低级)烷基；和R3是羧基或受保护的羧基，其条件是1)当R1是芳基(低级)烷基和R2是有低级烷基的噻二唑基时，R3是酰氧(低级)烷氧羰基，2)当R1是有卤素的芳基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基，
3)当R1是氨基噻唑基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基。
该头孢烯化合物(Ⅰ)或其盐可通过下列反应路线说明的方法来制备方法1
方法2
方法3
方法4
式中R1、R2和R3各按如上定义，R4是离去基团，R5是受保护的羧基。
起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)或其盐可通过下列路线说明的方法来制备方法A
方法B
方法C
方法D
式中R1、R2、R3和R4各按如上定义，R6是受保护的氨基。
在本说明书的描述部分给出的、要包括在本发明范围内的本发明的头孢烯化合物(Ⅰ)的各种定义的适用例子详细解释如下术语“低级”意指含1-6个碳原子，较好1-4个碳原子的基团，除非另有规定。
在“芳基(低级)烷基”、“杂环(低级)烷基”、“酰基(低级)烷基”、“羟基(低级)烷基”、“一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基”、“氨基(低级)烷基”、“酰氨基(低级)烷基”、“苯基(低级)烷基”等中的适用的“低级烷基”和“低级烷基”部分可以包括含1-6个碳原子直链或支化基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基，较好是含1-4个碳原子的那些基团。
适用的“卤素”可以包括氯、溴、氟和碘。
适用的“低级链烯基”和“低级链烯基”部分可以包括含2-6个碳原子的直链或支化的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯基，较好是含2-4个碳原子的那些链烯基。
适用的“低级亚烷基”可以包括直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基、亚丁烯基、异亚丙烯、亚戊基、叔亚丁基、亚己基等，其中较好的是(C1-C4)亚烷基，最好的是亚丙基。
在“可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成一个环的低级烷基”中适用的“环”可以是环(C3-C6)烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，其中较好的是环(C3-C4)烷基，最好的是环丙基。
在“芳基(低级)烷基”中适用的“芳基”部分可以包括(C6-C10)芳基，例如苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、莱基和异丙苯基，其中较好的是苯基。
“芳基(低级)烷基”的优选例子可以包括一或二或三芳基(低级)烷基，例如苄基、苯乙基、三苯甲基、α-甲基苄基和萘甲基，其中更优选的是苯基(低级)烷基，最优选的是苄基。
在“芳基(低级)烷基”中的“低级烷基”和“芳基”部分各可以有1-3个适当的取代基，例如可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成一个环的低级烷基、羟基、卤素等。
在“杂环(低级)烷基”、“杂环基”等中的适当的“杂环”部分可以包括含有至少1个杂原子，例如氧、硫、氮等原子的饱和或不饱和单环或多环杂环基团，例如含有1-4个氮原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1,2,4-三唑、1H-1,2,3-三唑、2H-1,2,3-三唑基，等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基，等)，等；含有1-4个氮原子的饱和3-8元(更好是5或6元)的杂单环基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异引哚基、二氢引哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等)，等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如吗啉基、斯德酮基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元(更好是5或6元)的杂单环基，例如噻唑烷基等；含有1-2个硫原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、二氢dithionyl等。
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、4,5,6,7-四氢苯并噻唑基等；含有1个氧原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如呋喃基等；含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和3-8元(更好是5或6元)杂单环基，例如二氢氧硫杂环己二烯基等；含有1-2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)等；含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并氧硫杂环己二烯基等，等。
在“杂环(低级)烷基”中适当的“低级烷基”部分可以参考上述的“低级烷基”其中较好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基。
R1定义中的“杂环(低级)烷基”的优选例子可以包括带有含1-2个硫原子的不饱和3-8元杂单环基的低级烷基，和带有含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元杂单环基的低级烷基，更优选的例子是噻吩基(C1-C4)烷基、噻唑基(C1-C4)烷基和噻二唑基(C1-C4)烷基，最优选的例子是噻吩基甲基、噻唑基甲基和噻二唑基甲基。
R2定义中的“杂环基”的优选例子可以包括含有1-4个氮原子的不饱和3-8元杂单环基，含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元杂单环基和含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，更优选的例子是噻二唑基、噻唑基、三唑基、四唑基和四氢苯并噻唑基。
“酰基(低级)烷基”、“酰氨基(低级)烷基”或“酰氨基”中适当的“酰基”和“酰基”部分可以包括羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、脂族酰基基团和含有1个芳环的酰基基团，后者称为芳族酰基，或杂环的环，称为杂环酰基。
所述酰基的合适例子可说明如下羧基；氨基甲酰基；硫代氨基甲酰基；脂族酰基，例如低级或高级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等)；低级或高级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、庚氧羰基等)；低级或高级烷基磺酰(如甲磺酰、乙磺酰等)；低级或高级烷氧基磺酰(如甲氧磺酰、乙氧磺酰等)，等；一或二(低级)烷氨羰基(如甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、N-乙基-N-丙基氨基羰基等)；芳族酰基，例如芳酰基(如苯甲酰、甲苯酰、萘酰等)；芳(低级)链烷酰〔如苯基(低级)链烷酰(如苯乙酰、苯丙酰、苯丁酰、苯异丁酰、苯戊酰、苯己酰等)、萘基(低级)链烷酰(如萘乙酰、萘丙酰、萘丁酰等)，等〕；芳(低级)链烯酰〔如苯基(低级)链烯酰(如苯丙烯酰、苯丁烯酰、苯基甲基丙烯酰、苯戊烯酰、苯己烯酰等)、萘基(低级)链烯酰(如萘丙烯酰、萘丁烯酰等)，等〕；芳(低级)烷氧羰基〔如苯基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基等)，等〕；芳氧羰基(如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳氧(低级)链烷酰(如苯氧乙酰、苯氧丙酰等)；芳基氨基甲酰(如苯基氨基甲酰等)；芳基硫代氨基甲酰(如苯硫氨基甲酰等)；芳基乙醛酰(如苯乙醛酰、萘乙醛酰等)；芳磺酰(如苯磺酰、对甲苯磺酰等)；或类似的基团；杂环酰基，例如杂环羰基；杂环(低级)链烷酰(如杂环乙酰、杂环丙酰、杂环丁酰、杂环戊酰、杂环己酰等)；杂环(低级)链烯酰(如杂环丙烯酰、杂环丁烯酰、杂环戊烯酰、杂环己烯酰等)；杂环乙醛酰；杂环(低级)烷基氨基甲酰(如杂环甲基氨基甲酰、杂环乙基氨基甲酰、杂环丙基氨基甲酰、杂环己基氨基甲酰等)；或类似的基团；其中术语“杂环羰基”、“杂环(低级)链烷酰”、“杂环(低级)链烯酰”和“杂环乙醛酰”中合适的“杂环”部分可以参考上述的“杂环”部分。
合适的“氰基(低级)链烯硫代(低级)烷基”可以包括氰基乙烯硫基甲基、氰基乙烯硫基乙基、氰基乙烯硫基丙基、3-氰基1-丙烯硫基甲基、3-氰基-1-丙烯硫基乙基、氰基烯丙硫基甲基和氰基烯丙硫基乙基，其中较好的是氰基(C2-C4)链烯硫基(C1-C6)烷基，最好的是氰基乙烯硫基甲基。
“酰基(低级)烷基”中合适的“低级烷基”部分可以参考上述的“低级烷基”，其中较好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基和乙基。
“酰基(低级)烷基”中合适的“酰基”部分可以参考上述的“酰基”，其中较好的是羧基、氨基甲酰、一或二(低级)烷氨羰基、低级烷氧羰基、N-杂环羰基、N-杂环(低级)烷基氨基甲酰和硫代氨基甲酰，最好的是羧基、氨基甲酰、二甲基氨基羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、吗啉代羰基、N-甲基氨基甲酰、N-吡啶基甲基氨基甲酰和硫代氨基甲酰。
“酰基(低级)烷基”的优选例子可以包括酰基(C1-C4)烷基，更优选的例子是羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧异丙基、羧丁基、羧叔丁基、氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基、氨基甲酰丙基、氨基甲酰异丙基、氨基甲酰丁基、氨基甲酰叔丁基、甲氨羰甲基、二甲氨羰甲基、乙氨羰甲基、二乙氨羰乙基、丙氨羰乙基、丁氨羰丙基、乙氧羰甲基、吗啉代羰甲基、吡啶甲基氨基甲酰甲基、甲氧羰乙基和硫代氨基甲酰甲基，最优选的例子是羧甲基、氨基甲酰甲基、二甲氨羰甲基、乙氧羰甲基、吗啉代羰甲基、吡啶甲基氨基甲酰甲基、甲氧羰乙基和硫代氨基甲酰甲基。
“羟基(低级)烷基”中的合适的“低级烷基”部分可以参考上述的“低级烷基”，其中较好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基和乙基。
“羟基(低级)烷基”中优选的例子可以包括羟基(C1-C4)烷基，更优选的例子是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、羟丁基和羟叔丁基，最优选的例子是羟甲基和羟乙基。
“一或二(低级)烷氨(低级)烷基”中的合适的“低级烷基”部分可以参考上述的“低级烷基”，其中较好的是甲基。
“一或二低级烷氨(低级)烷基”中合适的“一或二低级烷氨基”部分可以包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、异丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二异丙基氨基、二戊基氨基、二己基氨基和N-甲基N-乙基氨基，其中较好的是一或二(C1-C4)烷氨基，最好的是二甲基氨基。
“一或二(低级)烷氨(低级)烷基”的优选例子可以包括一或二(C1-C4)烷氨(C1-C4)烷基，更优选的例子是甲基氨基甲基、乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、异丙基氨基丙基、丁基氨基甲基、叔丁基氨基乙基、异丁基氨基丁基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二丙基氨基甲基、二丁基氨基丙基、二异丙基氨基丁基，和N-甲基-N-乙基氨基甲基，最优选的是二甲基氨基甲基。
“氨基(低级)烷基”中合适的“低级烷基”部分可以参考上述的“低级烷基”，其中较好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基。
“氨基(低级)烷基”的优选例子可以包括氨基(C1-C4)烷基，更优选的例子是氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨异丙基、氨丁基和氨叔丁基，最优选的例子是氨甲基。
R2定义中的“受保护的氨基(低级)烷基”中合适的“低级烷基”部分可以参考上述的“低级烷基”，其中较好的是(C1-C4)烷基，最好的是甲基。
“受保护的氨基(低级)烷基”中合适的“受保护的氨基”部分可以包括酰氨基。
上述“酰氨基”中合适的“酰基”部分可以参考上述的“酰基”，其中较好的可以是低级烷基羰基，更好的可以是(C1-C4)烷氧羰基，最好的可以是叔丁氧羰基。
“酰氨基(低级)烷基”的优选例子可以包括低级烷氧羰基氨基(低级)烷基，更优选的例子可以(C1-C4)烷氧羰基氨基(C1-C4)烷基，最优选的例子可以是叔丁氧羰基氨基甲基。
“酰氨基”中合适的“酰基”部分可以参考前述的“酰基”，其中较好的可以包括氨基甲酰和低级链烷酰，最好的可以是氨基甲酰、甲酰和乙酰。
“酰氨基”的较好例子可以包括脲基和低级链烷酰氨基，其中优选的例子可以是脲基和(C1-C4)链烷酰氨基，最优选的例子可以是脲基、甲酰氨基和乙酰氨基。
合适的“有羧基的芳基”可以包括羧苯基、羧萘基、羧蒽基等，其中最优选的是羧苯基。
合适的“吡啶基(低级)烷基”可以包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、吡啶基戊基、吡啶基己基等，其中优选的可以是吡啶基(C1-C4)烷基，最优选的是吡啶基甲基和吡啶基乙基。
合适的“噻二唑基(低级)烷基”可以包括噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、噻二唑基丙基、噻二唑基丁基、噻二唑基戊基、噻二唑基己基等，其中优选的可以是噻二唑基(C1-C4)烷基，最优选的是1,2,3-噻二唑基甲基。
“杂环(低级)链烯基”中合适的“杂环”部分可以参考前述的“杂环”部分，其中优选的可以是含有1-4个氮原子的不饱和3-8元杂环基团，最优选的可以是吡啶基和吡唑基。
“杂环(低级)链烯基”中合适的“低级链烯基”部分可以参考前述的“低级链烯基”部分，其中优选的可以是(C2-C4)链烯基，最优选的是乙烯基。
较好的“杂环(低级)链烯基”部分可以包括带有含1-4个氮原子的不饱和3-8元杂环基的(C2-C4)链烯基，其中优选的可以是吡啶乙烯基和吡唑乙烯基。
“可以有1-3个适当取代基的杂环(低级)链烯”中合适的“适当取代基”可以包括前述的“酰基”，其中优选的可以是芳基(低级)烷羰基，更优选的可以是苯基(C1-C4)烷羰基，最优选的可以是苄基羰基。
“可以有1-3个适当取代基的杂环硫(低级)烷基”中合适的“杂环”部分可以参考前述的“杂环”部分，其中优选的可以是含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元杂环基，最优选的可以是噻唑基。
较好的“杂环硫(低级)烷基”部分可以包括带有含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元杂环基的硫(C1-C4)烷基，其中优选的可以是噻唑基硫甲基。
“可以有1-3个适当取代基的杂环硫(低级)烷基”中合适的“适当取代基”可以包括前述的“酰基(低级)烷基”，其中优选的可以是氨基甲酰(C1-C4)烷基，最优选的可以是氨基甲酰甲基。
合适的“受保护的羧基”可以包括由通常的保护基如酯化羧基等保护的羧基基团，其具体例子可以是取代或未取代的低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、2-(二甲基氨基)乙氧羰基、2-碘乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基)，取代或未取代的芳氧羰基(例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基)，和取代或未取代的芳基(低级)烷氧羰基，例如，可以有硝基取代的一或二或三苯基(低级)烷氧羰基(例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基苄氧羰基)，酰氧基(低级)烷氧羰基(例如叔丁羰氧基甲氧羰基、1-叔丁羰氧基-1-甲基甲氧羰基、1-异丙羰氧基-1-甲基甲氧羰基、1-异丁羰氧基-1-甲基甲氧羰基)。
合适的“离去基团”可以包括取代的低级烷氧基，例如低级烷氧(低级)烷氧基(如甲氧甲氧基)，低级烷氧(低级)烷氧(低级)烷氧基(如甲氧乙氧甲氧基)，取代或未取代的芳基(低级)烷氧基(如苄氧基、硝基苄氧基)；酰氧基，例如低级链烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基)，芳酰氧基(如苯甲酰氧基、芴羰氧基)，低级烷氧羰氧基(如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、异丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、异丁氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、戊氧羰氧基、己氧羰氧基)，取代或未取代的芳基(低级)烷氧羰氧基(如苄氧羰氧基、溴苄氧羰氧基)，芳烃磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，可以有1个或多个适当取代基的烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基)；和三(低级)烷基甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基)。
合适的“受保护的氨基”可以包括酰氨基或由通常的保护基例如可以有适当取代基(如苄基、三苯甲基等)芳(低级)烷基等取代的氨基基团。
上述“酰氨基”中合适的“酰基”部分可以参考前述的“酰基”，其中优选的可以是低级烷酰基，最优选的可以是甲酰基和乙酰基。
较好的“受保护的氨基”可以包括酰氨基，其中优选的可以是低级烷酰氨基，最优选的可以是甲酰氨基和乙酰氨基。
本目的化合物(Ⅰ)的合适的盐是药物上可接受的盐，例如通常的无毒盐，包括有机酸的加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐)，无机酸的加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐)，碱金属盐(如钠盐、钾盐)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐)。
方法1-4及方法A-D中化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)的盐的合适例子可参考对目的化合物(Ⅰ)所列举的那些盐。
具体地说，本发明化合物(Ⅰ)的优选例子如下如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是芳基(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当的取代基可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成环的低级烷基、羟基和卤素；带有含1-2个硫原子的不饱和3-8元杂单环基的低级烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基低级链烯基、低级亚烷基(RCH=)、卤素、氨基和酰氨基；或氰基(低级)链烯硫基(低级)烷基；R2是含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和杂单环基，它有1-3个选自下列的适当取代基酰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、酰氨基(低级)烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中杂单环基可以有另外的低级烷基；吡啶基(低级)烷基；可以有芳基(低级)烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；有低级烷基的噻二唑基；有酰基(低级)烷基的、含1-4个氮原子的不饱和3-8元杂单环基；带有含1-4个氮原子的不饱和3-8元杂单环基的低级链烯基，它可以有酰基；或带有含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8元杂单环基的低级烷硫基，它可以有酰基(低级)烷基；和R3是羧基或受保护的羧基，其条件是1)当R1是芳基(低级)烷基和R2是有低级烷基的噻二唑基时，R3是酰氧(低级)烷氧羰基，2)当R1是有卤素的芳基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基，3)当R1是氨基噻唑基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基，更优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成一个3-6元环的低级烷基、羟基和卤素；噻吩基(低级)烷基，噻唑基(低级)烷基或噻二唑基(低级)烷基，这些基团各自可以有1-3个选自下列的适当取代基低级链烯基、低级亚烷基、卤素、氨基和酰氨基；或氰基(低级)链烯硫基(低级)烷基；R2是噻唑基，它有1-3个选自下列的适当的取代基酰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、酰基、酰氨基和有羧基的苯基，其中该噻唑基可以有另外的低级烷基；噻二唑基，它有1-3个选自下列的适当取代基低级烷基、羟基(低级)烷基、一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基和氨基(低级)烷基；吡啶基(低级)烷基；可以有三苯甲基的吡唑基乙基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；5-甲基-1,3,4-噻二唑基；有酰基(低级)烷基的三唑基；有酰基(低级)烷基的四唑基；带有含1-4个氮原子的不饱和3-8元杂单环基的低级链烯基，它可以有酰基；或带有含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和杂单环基的低级链烯硫基，它可以有酰基(低级)烷基；和R3是羧基或受保护的羧基；更加优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低级)烷基、噻吩基(低级)烷基、噻唑基(低级)烷基或噻二唑基(低级)烷基，R2是噻唑基，它有1个选自下列的适当的取代基羧基(低级)烷基、氨基甲酰(低级)烷基、一或二低级烷氨羰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、氨基甲酰基、吗啉代羰基(低级)烷基、吡啶基(低级)烷氨羰基(低级)烷基、低级烷氧羰基(低级)烷基、硫代氨基甲酰(低级)烷基、脲基和有羧基的苯基，其中该噻唑基可以有另外的低级烷基；噻二唑基，它有1个选自下列的适当的取代基羟基(低级)烷基、二(低级)烷氨(低级)烷基、氨基(低级)烷基、低级烷氧羰氨基(低级)烷基和羧基(低级)烷基；吡啶基(低级)烷基；吡唑基乙基，它可以有三苯甲基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；5-甲基-1,3,4-噻二唑基；三唑基，它有1个选自下列的适当的取代基羧基(低级)烷基和低级烷氧羰基(低级)烷基；四唑基，它有一个羧基(低级)烷基；吡啶基(低级)链烯基；或吡唑基(低级)链烯基，它有1个苄基羰基；和R3是羧基或受保护的羧基；一些再更优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低级)烷基，R2是噻唑基，它有1个选自下列的适当的取代基羧基(低级)烷基、氨基甲酰(低级)烷基、一或二低级烷氨羰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、氨基甲酰基、吗啉代羰基(低级)烷基、吡啶基(低级)烷氨羰基(低级)烷基、低级烷氧羰基(低级)烷基、硫代氨基甲酰(低级)烷基、脲基和有羧基的苯基，其中该噻唑基可以有另外的低级烷基；噻二唑基，它有1个选自下列的适当的取代基羟基(低级)烷基、二(低级)烷氨(低级)烷基、氨基(低级)烷基、低级烷氧羰氨基(低级)烷基和羧基(低级)烷基；吡啶基(低级)烷基；吡唑基乙基，它可以有三苯甲基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；5-甲基-1,3,4-噻二唑基；三唑基，它有1个选自下列的适当的取代基羧基(低级)烷基和低级烷氧羰基(低级)烷基；四唑基，它有一个羧基(低级)烷基；吡啶基(低级)链烯基；或吡唑基(低级)链烯基，它有1个苄基羰基；和R3是羧基，另一些再更优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是噻吩基(低级)烷基，R2是噻唑基，它有1个选自羧基(低级)烷基和氨基甲酰(低级)烷基的适当取代基，或是有羟基(低级)烷基的噻二唑基，和R3是羧基，一些非常优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低级)烷基，R2是有羧基(低级)烷基的噻唑基或有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基，另一些非常优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是噻吩基(低级)烷基，R2是有羧基(低级)烷基的噻唑基或有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基，一些最优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是苯基(低级)烷基，R2是有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基，另一些最优选的是如下定义的化合物(Ⅰ)，其中R1是噻吩基(低级)烷基，R2是有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基。
下面详细说明本发明的头孢烯化合物(Ⅰ)或其盐的制备方法。
方法1化合物(Ⅰ)或其盐可以通过使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应来制备。
化合物(Ⅲ)的适用盐包括碱金属盐(如钠盐、钾盐)。
反应通常在一种碱的存在下进行。碱的适用实例包括有机碱如三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、二甲胺、N-甲基吗啉和吡啶，和无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)和碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)。
反应通常在一种溶剂如水、丙酮、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二甲氧基乙烷、其混合物或任何一种对该反应不产生有害影响的其它溶剂。
反应温度不是决定性的，且反应通常在冷却至加热下进行。
方法2目标化合物(Ⅰb)或其盐可以通过使化合物(Ⅰa)或其盐发生羧基保护基的消除反应来制备。
在本消除反应中，用于羧基保护基消除的所有常用方法，例如水解、还原、用路易斯酸消除等，均是适用的。当该羧基保护基是一种酯时，通过水解或用路易斯酸消除就可以使其消除。水解较好在一种碱或一种酸的存在下进行。
适用的碱包括，例如，无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙)和碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾)；和有机碱如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、以及1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-酮、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1,5-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-5。用一种碱的水解往往是在水或一种亲水有机溶剂或其一种混合溶剂中进行。
适用的酸包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸)和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸)。本水解通常在水或一种有机溶剂或其一种混合溶剂中进行。
反应温度不是决定性的，它可以按照羧基保护基种类和消除方法适当地选择。
用一种路易斯酸进行的消除，对于一种有取代或无取代的芳基(低级)烷基酯的消除是较好的，而且是通过使化合物(Ⅰa)或其盐与一种路易斯酸反应进行的。路易斯酸的实例是三卤化硼(如三氯化硼、三氟化硼)、四卤化钛(如四氯化钛、四溴化钛)、四卤化锡(如四氯化锡、四溴化锡)、卤化铝(如氯化铝、溴化铝)和三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)。这种消除反应较好地是在阳离子捕获剂(如茴香醚、苯酚)的存在下进行，而且通常在一种溶剂如硝基链烷(如硝基甲烷、硝基乙烷)、亚烷基卤(如二氯甲烷、二氯乙烷)、二乙醚、二硫化碳或任何一种对该反应不产生有害影响的其它溶剂中进行。这些溶剂可以单独使用，也可以彼此混合时使用。
还原消除较好地能为消除卤(低级)烷基(如2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基)酯和芳基(低级)烷基(如苄基)酯等保护基而进行。
适用于消除反应的还原包括使用一种金属(如锌、锌汞齐)或一种铬化合物盐(如氯化亚铬、乙酸亚铬)与一种有机酸或无机酸(如乙酸、丙酸、盐酸)的组合进行的还原，和在一种常用金属催化剂(如钯炭、阮内镍)存在下的常用催化还原。
反应温度不是决定性的，反应通常在冷却下、常温或温热下进行。
方法3化合物(Ⅰ)或其盐可以通过使化合物(Ⅳ)或其氨基上的活泼衍生物或其盐与化合物(Ⅴ)或其羧基上的活泼衍生物或其盐反应来制备。
化合物(Ⅴ)羧基上的适用活泼衍生物包括酰卤、酸酐、活化酰胺和活化酯。这类活泼衍生物的适用实例可以是一种酰氯；一种叠氮化物；与如下一种酸生成的混合酸酐有取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸)，二烷基亚磷酸，亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(如甲磺酸)、脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸)，或芳香族羧酸(如苯甲酸)；一种对称酸酐；与咪唑、4位取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑生成的一种活化酰胺；一种活化酯(如氰甲酯、甲氧甲酯、二甲胺基甲[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰苯酯、苯基偶氮苯酯、苯硫酯、对硝基苯硫酯、对羟甲苯硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯)或与一种N-羟基化合物(如N,N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N～羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑)生成的酯。这些活泼衍生物可以按照要使用的化合物(Ⅴ)的种类从它们当中任意选择。
化合物(Ⅴ)及其活泼衍生物的适用盐包括碱盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐)，碱土金属盐(如钙盐、镁盐)，铵盐，和有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐)。
化合物(Ⅳ)氨基上的适用活泼衍生物包括化合物(Ⅳ)与一种羰基化合物如醛或酮反应生成的席夫碱型亚胺或其互变异构烯胺型异构体；化合物(Ⅳ)与甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反应生成的甲硅烷基衍生物；和化合物(Ⅳ)与三氯化磷或光气反应生成的衍生物。
反应通常是在一种溶剂例如水、醇(如甲醇、乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何一种对该反应不产生有害影响的其它溶剂中进行。这些常用溶剂也可以与水混合使用。
在这个反应中，当化合物(Ⅴ)以游离酸形式或其盐形式使用时，反应较好在如下的一种常用缩合剂存在下进行N,N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙胺基环己基)碳化二亚胺；N,N′-二乙基碳化二亚胺；N,N ′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺；N,N′-羰基二(2-甲基咪唑)；五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺；二苯基烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；氧氯化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰叠氮；亚硫酰氯；草酰氯；卤甲酸低级烷酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯)；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或由N,N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、氧氯化磷或草酰氯反应制备的所谓Vilsmeier试剂。
此反应也可以在一种无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉或N,N-二(低级)烷基苄胺的存在下进行。
反应温度不是决定性的，反应通常在冷却或温热下进行。
方法4目标化合物(Ⅰa)或其盐可以通过使化合物(Ⅰb)或其盐发生羧基保护反应来制备。
这个反应可以按照一种常用方式如实例中所描述的方式或其类似方式进行。
以下详细解释起始化合物(Ⅱ)和(Ⅳ)或其盐的制备方法。
方法A化合物(Ⅶ)或其盐可以通过使化合物(Ⅵ)或其盐在一种酸的存在下发生氨基保护基消除来制备。
适用的酸包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸)和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸)。
反应通常在一种溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇)、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氢呋喃或其混合物或任何一种对该反应不产生有害影响的其它溶剂中进行。
反应温度不是决定性的，反应通常在冷却至加热下进行。
方法B化合物(Ⅱ)或其盐可以通过使化合物(Ⅶ)或其氨基上的活泼衍生物或其盐与化合物(Ⅴ)或其羧基上的活泼衍生物或其盐反应来制备。
这个反应可以以实质上与方法3相同的方法进行，因此，这个反应的反应方式和反应条件(如活泼衍生物、缩合剂、溶剂、反应温度)要参照方法3中所解释的那些。
方法C化合物(Ⅷ)或其盐可以通过使化合物(Ⅵ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应来制备。
这个反应可以以实质上与方法1相同的方法进行，因此，这个反应的反应方式和反应条件(如碱、溶剂、反应温度)要参照方法1中所解释的那些。
方法D化合物(Ⅳ)或其盐可以通过使化合物(Ⅷ)或其盐在一种酸的存在下发生氨基保护基的消除来制备。
这个反应可以以实质上与方法A相同的方法进行，因此，这个反应的反应方式和反应条件(如酸、溶剂、反应温度)要参照方法A中所解释的那些。
起始化合物(Ⅵ)可以用诸如日本专利公报No.52-83492中所公开的那种已知方法制备。
以上方法得到的化合物可以用一种常用方法如粉碎、重结晶、柱色谱法或再沉淀等进行分离和纯化。
要注意的是，每一种目标化合物(Ⅰ)都可以包括一种或多种立体异构体，例如由于不对称碳原子或双键而出现的光学异构体和几何异构体，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐包括溶剂合物〔例如包围化合物(如水合物等)〕。
头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐既包括其结晶形式也包括其非结晶形式。
头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐即使在像胃液这样的强酸中也是稳定的。
头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐对幽门螺杆菌(Hpylori)具有抗微生物活性，可用于预防和/或治疗胃炎、溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合术溃疡)、MALT淋巴瘤和非溃疡消化不良以及预防胃癌。头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可以与酸分泌抑制剂例如H2-阻滞剂(如西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)等)或质子泵抑制剂(如奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑等)组合给药，用于预防和/或治疗慢性胃炎、消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合术溃疡)、MALT淋巴瘤和非溃疡消化不良以及预防胃癌。
头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐，当与酸分泌抑制剂例如H2-阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)或质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑等)一起给药时，能特别有效地预防和/或治疗由幽门螺杆菌感染引起的疾病，例如胃炎、溃疡〔如消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合术溃疡等)等〕、MALT淋巴瘤、非溃疡消化不良和胃癌。
具体地说，由于头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐具有对幽门螺杆菌的选择性抗微生物活性，因而它们能选择性地作用于幽门螺杆菌，对其它有用的肠杆菌不产生有害影响。因此，头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐能很好地用于根治幽门螺杆菌，而且可用于治疗溃疡和/或预防溃疡再发生。头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可以与一种酸分泌抑制剂例如H2-阻滞剂(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等)或质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑等)组合给药，用于治疗溃疡和/或预防溃疡再发生。
为了治疗目的，本发明的化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可以以其原样使用，也可以以医药制剂形式使用，其中含有所述化合物之一作为有效成分，并掺合了适合于经口或非经肠给药的药物上可接受载体，例如有机或无机的固体或液体赋形剂。这些医药制剂可以是胶囊剂、片剂、糖锭剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮液剂或乳液剂。如果希望，在这些制剂中也可以包括辅助性物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂及其它常用添加剂如乳糖、涎酸、硬脂酸镁、白土、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、卵磷脂、花生油、橄榄油、可可脂和乙二醇。
虽然化合物(Ⅰ)的剂量将因患者的年龄和症状而异，但平均单一剂量为约0.1mg、1mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg化合物(Ⅰ)就可以有效地治疗溃疡。一般地说，每天的给药量可以在0.1mg/人～约2,000mg/人之间。
当化合物(Ⅰ)与酸分泌抑制剂组合使用时，化合物(Ⅰ)与酸分泌抑制剂的重量比在下列范围内化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制剂=0.01/1～100/1；较好的范围是化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制剂=1/1～100/1；更好的范围是化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制剂=2.5/1～50/1；另一个较好的范围是化合物(Ⅰ)/酸分泌抑制剂=0.1/1～10/1。
按照本发明，提供了下列方面。
(1)一种产品，其中包含头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐和酸分泌抑制剂，可作为一种组合制剂而供同时、分别或依次用于预防和/或治疗幽门螺杆菌感染引起的疾病。
(2)头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐，可与一种酸分泌抑制剂一起用于幽门螺杆菌感染引起的疾病的辅助治疗。
(3)头孢烯化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐和一种酸分泌抑制剂的用途，可供制造药剂，以同时、分别或依次用于预防和/或治疗幽门螺杆菌感染引起的疾病。
(4)一种产品，其中包含头孢烯化合物(Ⅰ)和一种酸分泌抑制剂，可供同时、分别或依次用作一种药剂。
(5)一种医药组合物，其中包含头孢烯化合物(Ⅰ)和一种酸分泌抑制剂，而且也可以包含医药上可接受的载体或赋形剂。
(6)一种医药组合物，其特征在于该组合物只适用于经口给药，而且包含作为有效成分的头孢烯化合物(Ⅰ)及其医药上可接受的盐和一种酸分泌抑制剂。
(7)一种产品，其中包含a)头孢烯化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐，和b)一种酸分泌抑制剂，其重量比为a)/b)=0.01/1～100/1。
(8)幽门螺杆菌感染引起的疾病的抑制治疗方法，包括对需要所述抑制治疗的患者给药一有效量的头孢烯化合物(Ⅰ)。
(9)以上(8)的方法，其中头孢烯化合物(Ⅰ)是与一种酸分泌抑制剂组合对所述患者给药的，头孢烯化合物(Ⅰ)与酸分泌抑制剂的重量比范围为0.01/1～100/1。
(10)感染了幽门螺杆菌的动物的兽医治疗方法，包括对需要所述治疗的动物给药一有效量的头孢烯化合物(Ⅰ)。
(11)以上(10)的方法，其中头孢烯化合物(Ⅰ)是与一种酸分泌抑制剂组合对所述动物给药的，头孢烯化合物(Ⅰ)与酸分泌抑制剂的重量比范围为0.01/1～100/1。
为了说明目标化合物(Ⅰ)的有用性，以下显示了化合物(Ⅰ)的代表性化合物的药理学试验数据。
试验1(对幽门螺杆菌的抗微生物活性)试验方法对幽门螺杆菌的离体抗微生物活性是用以下所述的两倍琼脂盘稀释法测定的。
幽门螺杆菌在含有3％马血清和2％淀粉的布鲁氏琼脂盘上在37℃、在10％CO2下培养3天，并悬浮在一种布鲁氏肉汤中，使之达到McFarland No.1的浊度。这种悬浮液接种于含有不同等级试验化合物浓度、补加了7％马血的布鲁氏琼脂上，最低抑制浓度(MIC)是在10％CO2下在37℃培养3天之后用μg/ml表示的。
试验化合物7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸·三氟乙酸盐试验结果MIC(μg/ml)
试验2(小鼠模型的治疗效果)试验方法使1.5ml近似108cfu/ml H pylori FP 1757经口感染于已禁食过夜的4周大雄性ICR小鼠(Nippon SLC，日本浜松市)。感染后4天，对该小鼠经口给药试验化合物，剂量为0.32mg/kg/次，每天两次，共4天。试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素中，向小鼠给药。该小鼠在最终给药后两周宰杀，刮取胃粘膜，并将其匀化于1ml 0.1M磷酸盐缓冲的食盐水中。将0.1ml等分试样接种于含有3％马血清、2％淀粉和抗生素的布鲁氏琼脂盘上。所有盘都在37℃在10％CO2下培养4或5天。对盘上生长的菌落进行计数，评估治疗效果。
试验化合物7β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯4-羧酸(实例72的化合物)。
试验结果
试验3(亚急性毒性)试验方法悬浮在0.5％甲基纤维素中的试验化合物对雄性大鼠经口给药，剂量为100或32mg/kg/天，共进行2周。
试验化合物7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(实例14的化合物)。
试验结果
为了更详细地说明本发明，兹给出下列制备和实例。
制备1在室温下往2-巯基-4-噻唑乙酸乙酯(203mg)的1,4-二噁烷(1.0ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(2.0ml)。在同样的温度下搅拌2小时后，将该溶液倒入到乙酸乙酯和水的混合物中，并用1N盐酸调节至pH 8.0。分离出的水溶液用1N盐酸调节至pH 3.0，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发后给出2-巯基-4-噻唑乙酸(120mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.31(1H,brs),3.54(2H,s),6.72(1H,s),12.8(1H,brs)制备2在室温下往2-巯基-4-噻唑乙酸乙酯(203mg)在氨水溶液(25％)(1.0ml)中的混合物中加入氯化铵(5.3mg)。在同样的温度下搅拌8小时后，将该溶液倒入到四氢呋喃和饱和氯化钠溶液的混合物中，并用1N盐酸调节至pH 3.0，然后用四氢呋喃萃取2次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发后给出2-巯基-4-噻唑乙酰胺(171mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.36(2H,s),6.65(1H,s),7.08(1H,brs),7.47(1H,brs),13.07(1H,brs)APCI-MASS(m/z):175(M+H)+制备3
在-10℃往氢化钠(24mg)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0ml)的混合物中加入二乙胺(54mg)的四氢呋喃(320μl)溶液。在室温下搅拌1小时后，在室温下将2-巯基-4-噻唑乙酸乙酯(203mg)加入到该混合物中。在室温下搅拌3小时后，将混合物倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)提纯后给出N,N-二甲基-2-巯基-4-噻唑乙酰胺(72mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.84(3H,s),3.00(3H,s),3.62(2H,s),6.63(1H,s),13.0(1H,brs)APCI-MASS(m/z):203(M+H)+制备4在冰冷却下往2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸乙酯(217mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入氢化铝锂(38mg)。在60℃搅拌2小时后，将该混合物倒入到四氢呋喃和水的混合物中，并用1N盐酸调节至pH 3.0。分离出的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液己烷/乙酸乙酯=2/3)提纯后给出5-(2-羟乙基)-2-巯基-4-甲基噻唑(89mg)。
NMR(DMS0-d6,δ):2.05(3H,s),2.59(2H,t,J=6.1Hz),3.48(2H,dt,J=6.1和5.2Hz),4.84(1H,t,J=5.2Hz),12.9(1H,brs)APCI-MASS(m/z):176(M+H)+制备5按照类似于制备4的方式制得了4-(2-羟乙基)-2-巯基-4-甲基噻唑。
NMR(DMSO-d6,δ):2.59(2H,t,J=5.9Hz),3.61(2H,dt,J=6.3和5.2Hz),4.77(1H,t,J=5.2Hz),6.59(1H,s),13.1(1H,brs)APCI-MASS(m/z):162(M+H)+按照类似于制备1的方式制得了下列化合物(制备6和7)。制备64-(2-羧乙基)-2-巯基噻唑NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.8(4H,m),6.58(1H,s),12.27(1H,brs),13.13(1H,brs)制备74-(羧甲基)-2-巯基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑NMR(DMSO-d6,δ):1.4-2.1(4H,m),2.3-2.6(3H,m),2.7-2.9(1H,m),2.8-3.1(1H,m),12.87(1H,brs)APCI-MASS(m/z):230(M+H)+制备8按照类似于制备2的方式制得了如下化合物4-(2-氨基甲酰乙基)-2-巯基噻唑NMR(DMSO-d6,δ):2.3-2.6(2H,m),2.66(2H,t,J=7.2Hz),6.51(1H,s),6.87(1H,brs),7.36(1H,brs),13.11(1H,brs)制备9在冰冷却下往二硫代氨基甲酸铵
(1.10g)的水(10ml)溶液中加入溴代丙酮酸乙酯(1.95g)和乙醇(5ml)。在室温下搅拌1小时后，将该混合物倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤2次、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷)提纯后给出4-乙氧羰基-2-巯基噻唑(1.21g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.25(3H,t,J=7.1Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),10.97(1H,s)APCI-MASS(m/z):190(M+H)+
制备10按照类似于制备9的方式制得了如下化合物。
4-乙氧羰基甲基-2-巯基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。
NMR(DMSO-d6,δ):1.1-1.3(3H,m),1.4-2.0(4H,m),2.3-2.6(3H,m),2.7-2.9(1H,m),2.9-3.1(1H,m),4.0-4.2(2H,m),12.9(1H,m)APCI-MASS(m/z):258(M+H)+制备11在室温下往4-乙氧羰基-2-巯基噻唑(150mg)在氨水溶液(25％)(0.8ml)中的混合物中加入氯化铵(4.2mg)。在同样的温度下搅拌8小时后，将该溶液倒入到四氢呋喃和饱和氯化钠溶液的混合物中，并用1N盐酸调节至pH 3.0。分离出的四氢呋喃溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液氯仿/甲醇)提纯后给出4-氨基甲酰-2-巯基噻唑(70mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):7.40(1H,s),7.4 5(1H,brs),7.62(1H,brs)APCI-MASS(m/z):161(M+H)+制备12在室温下往乙酰丙酸(19.0g)的甲醇(328ml)溶液中加入溴(26.2g)。在室温下搅拌4小时后并回流1小时后，将甲醇蒸发掉，残留物倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥及减压蒸发。将残留物进行蒸馏(70-75℃/l mmHg)给出5-溴乙酰丙酸甲酯(15.0g)。
NMR(CDCl3,δ):2.66(2H,t,J=6.1Hz),2.96(2H,t,J=6.1Hz),3.69(3H,s),3.9 6(2H,s)制备13在室温下往5-溴乙酰丙酸甲酯(1.22g)、水(5.2ml)和乙醇(2.6ml)的混合物中加入二硫代氨基甲酸铵(642mg)。在室温下搅拌2小时后,过滤收集所形成的结晶，先后分别用水与乙醇的冷混合物和二异丙醚(×2)洗涤，给出4-(2-甲氧羰基乙基)-2-巯基噻唑(0.61g)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.6-2.8(4H,m),3.60(3H,s),6.59(1H,s),13.15(1H,brs)APCI-MASS(m/z):204(M+H)+制备14往2-甲酰氨基-4-羧甲基噻唑(2.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.58g)，然后在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.5g)并在同样的温度下搅拌过夜。反应混合物在减压下蒸发，然后进行硅胶柱色谱(SiO2=200ml，氯仿∶甲醇∶乙酸=20∶1∶0.1)提纯，给出2个级分。级分1(TLC的上游色谱斑)用硅胶柱色谱(SiO2=200ml，甲醇∶氯仿=2∶8)提纯，然后将洗出液进行减压蒸发。残留物溶解在水和乙酸乙酯的混合物中，用饱和碳酸氢钠调节至pH 8.7，然后用乙酸乙酯洗涤2次。水层用1N盐酸调节至pH 3.0，用乙酸乙酯萃取2次，用硫酸镁干燥，及减压蒸发后给出白色固体，该白色固体从乙酸乙酯和正己烷中沉淀，给出白色粉末状5-氯-甲酰氨基-4-羧甲基噻唑(694mg,29.3％)。
另一方面，级分2(TLC的下游斑)经减压蒸发及从氯仿和甲醇及异丙醚沉淀后给出5-氯-2-甲酰氨基噻唑-4-基-(R,S)-氯甲基羧酸(870mg,39.4％)。(上游斑)NMR(DMSO-d6,δ):3.60(2H,s),8.51(1H,s),12.54(1H,brs)APCI-MASS(m/z):221(M+H)+(下游斑)NMR(DMSO-d6,δ):5.28(1H,s),8.50(1H,s)APCI-MASS(m/z):255(M+H)+制备15在35℃往5-氨基-2-巯基噻唑(6.61g)在水(34ml)和乙酸(17ml)中的混合物中加入氰化钠(6.50g)的水(55ml)溶液。在同样的温度下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水、四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中，并用1N盐酸调节至pH 3.0。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷)提纯后给出5-脲基-2-巯基噻唑(577mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):4.25(2H,s),7.45(1H,s),10.63(1H,brs),13.36(1H,brs)制备16在室温下往2-巯基噻唑-4-基-乙酰胺(174mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入Lawesson试剂(202mg)。在室温下搅拌过夜后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯)提纯后给出2-巯基噻唑-4-基-硫代乙酰胺(188mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.73(2H,s),6.68(1H,s),9.33(1H,brs),9.69(1H,brs),13.11(1H,brs)APCI-MASS(m/z):191(M+H)+制备17在冰冷却下往2-环己酮乙酸乙酯(1.0g)的二甲氧基乙烷(15ml)溶液中加入溴(911mg)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层依次用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷)提纯后给出2-溴-6-环己酮乙酸乙酯(258mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.2-1.3(3H,m),1.3-1.9(2H,m),2.0-2.4(5H,m),2.6-2.9(1H,m),3.6-3.9(1H,m),4.1-4.3(2H,m),4.3-4.5(1H,m)APCI-MASS(m/z):263(M+H)+
制备18在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(9.0g)在二氯甲烷(27ml)和茴香醚(9ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(18ml)。混合物在同样的温度下搅拌1小时。反应混合物倒入到二异丙醚(380ml)中。过滤收集沉淀物，干燥后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸(7.55g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.83和4.00(2H,ABq,J=18Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,dd,J=5和8Hz),7.1-7.4(5H,m),9.24(1H,d,J=8Hz)制备19在室温下在搅拌下往4-(溴乙酰基)苯甲酸乙酯(2g)、水(15ml)和乙醇(14ml)的混合物中加入二硫代氨基甲酸铵(813mg)。在同样的温度下继续搅拌1小时，然后过滤收集所生成的结晶。将该结晶加入到水(15ml)和乙醇(15ml)的混合物中，该混合物在搅拌下回流1.5小时。在10℃继续搅拌30分钟后给出结晶，过滤收集该结晶，干燥后给出4-(2-巯基噻唑-4-基)苯甲酸乙酯(1.15g)。
IR(KBr):1699,1608,1587,1456,1290cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.3 4(3H,t,J=7.1Hz),4.33(2H,q,J=7.1Hz),7.53(1H,s),7.96(4H,dd,J=8.6和20.6Hz),13.8(1H,s)APCI-MASS(m/z):266(M+H)+制备20按照类似于制备1的方式制得了如下面化合物。
4-(2-巯基噻唑-4-基)苯甲酸IR(KBr):1685,1608,1556,1477,1403,1249cm-1NMR(DMSO-d6,δ):7.51(1H,s),7.94(4H,dd,J=8.6和22.1Hz),13.77(1H,s)APCI-MASS(m/z):238(M+H)+
实例1在-10℃往2-巯基-4-噻唑乙酸(105mg)在四氢呋喃(1.1ml)和二甲氧基乙烷(1.1ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(119mg)，该溶液在同样的温度下搅拌20分钟。另一方面，在-15℃将7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(267mg)在四氢呋喃(1.3ml)和二甲氧基乙烷(1.3ml)中的溶液加入到上述溶液中。在冰冷却下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水、乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中，然后用1N盐酸调节至pH 3.0。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/甲醇=8/1)提纯后给出7β-(2苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾盐(108mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.8(6H,m),5.16(1H,d,J=3.9Hz),5.52(1H,dd,J=3.9和7.7Hz),6.87(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.61(1H,s),9.32(1H,d,J=7.7Hz)FAB-MASS(m/z):696(M+H)+按照类似于制备1的方式制得了下列化合物(实例2-9)。
实例27β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,dd,J=13.9和17.3Hz),3.57(2H,s),3.54和3.76(2H,ABq,J=17.7Hz),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.01(1H,brs),7.2-7.5(16H,m),7.56(1H,s),9.26(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):657(M+H)+实例37β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾盐
NMR(DMSO-d6,δ):2.2 7(3H,s),3.4-3.9(6H,m),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.96(1H,s),7.1-7.5(15H,m),9.26(1H,d,J=8.4Hz)实例47β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-N,N-二甲基-氨基甲酰基甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.83(3H,s),3.03(3H,s),3.53(2H,d,J=3.8Hz),3.54和3.75(2H,ABq,J=17.4Hz),3.84(2H,s),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.55(1H,s),9.2 6(1H,d,J=8.4Hz)实例57β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.61和3.89(2H,ABq,J=17.8Hz),4.84(2H,s),5.28(1H,d,J=5.0Hz),5.87(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.30(1H,brs),6.98(1H,s),7.2-7.5(15H,m),9.30(1H,d,J=8.4Hz)实例67β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕3-(5-羟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(CDCl3,δ):3.44和3.70(2H,ABq,J=17.9Hz),3.66(2H,s),4.98(2H,s),5.00(1H,d,J=5.0Hz),5.88(1H,dd,J=5.0和9.1Hz),6.76(1H,d,J=9.1Hz),6.96(1H,s),6.9-7.4(14H,m)
实例77β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(5-羟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(CDCl3,δ):3.43和3.68(2H,ABq,J=18.1Hz),3.85(2H,s),5.00(2H,s),5.01(1H,d,J=5.1Hz),5.89(1H,dd,J=5.1和9.1Hz),6.86(1H,d,J=9.1Hz),6.9-7.0(3H,m),7.1-7.4(12H,m)实例87β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.86(2H,t,J=6.7Hz),3.4-3.9(6H,m),4.69(1H,t,J=5.3Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(16H,m),9.27(1H,d,J=8.4Hz)实例97β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.29(3H,s),2.86(2H,t,J=6.1Hz),3.4-3.8(6H,m),4.92(1H,t,J=5.2Hz),5.25(1H,d,J=4.9Hz),5.80(1H,d,J=4.9和8.3Hz),6.95(1H,s),7.2-7.6(15H,m),9.25(1H,d,J=8.4Hz)实例10在-10℃往2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酰胺(489mg)在四氢呋喃(4.9ml)和二甲氧基乙烷(4.9ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(224mg)，该溶液在室温下搅拌20分钟。另一方面，在-15℃将7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.16g)在四氢呋喃(5.8ml)和二甲氧基乙烷(5.8ml)中的溶液加入到上述溶液中。在冰冷却下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。过滤收集所生成的结晶，用水和乙酸乙酯洗涤后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基甲酰基甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(355mg)。滤液的乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所生成的结晶，用乙酸乙酯洗涤后给出第二份目的化合物的结晶(494mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),3.52(2H,d,J=3.2Hz),3.53和3.75(2H,ABq,J=17.7Hz),3.62(2H,s),5.26(1H,d,J=4.9Hz),5.81(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.96(1H,s),7.17(1H,brs),7.2-7.5(15H,m),7.64(1H,brs),9.28(1H,d,J=8.4Hz)实例11在冰冷却温度下在搅拌下往(5-N,N-二甲基氨基甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑(364mg)在四氢呋喃(7ml)和1,2-二甲氧基乙烷(7ml)的混合物中的溶液中加入叔丁醇钾(194mg)，该混合物在同样的温度下搅拌30分钟。在同样的温度下往所得溶液中加入7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.0g)，混合物在同样温度下搅拌4小时。反应混合物倒入到1N-盐酸(1.64ml)、水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷=3/1)提纯后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-N,N-二甲基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(310mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.23(6H,s),3.53(2H,m),3.63和3.93(2H,ABq,J=18Hz),3.83(2H,m),5.28(1H,d,J=5Hz),5.88(1H,dd,J=5和8Hz),6.99(1H,s),7.2-7.4(15H,m),9.30(1H,d,J=8Hz)实例12在-9℃在搅拌下往(5-叔丁氧羰基氨基乙基-2-巯基-1,3,4-噻二唑(580mg)在四氢呋喃(3ml)和1,2-二甲氧基乙烷(3ml)的混合物中的溶液中加入叔丁醇(239mg)，该混合物在-9～-5℃搅拌30分钟。在-8℃往所得溶液中加入7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.23g)在四氢呋喃(6ml)和1,2-二甲氧基乙烷(6ml)的混合物中的溶液，然后在-5～-0℃将该混合物搅拌3.5小时。反应混合物倒入到冰水(50ml)的乙酸乙酯(50ml)的混合物中。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙醚研制后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.82g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.5(2H,m),3.57和3.89(2H,ABq,J=18Hz),4.47(2H,d,J=5Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.8 6(1H,dd,J=5和8Hz),6.99(1H,s),7.2-7.4(15H,m),7.83(1H,m),9.28(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):730.2(M+)实例13在15℃往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾盐(1.10g)、茴香醚(1.10ml)和二氯甲烷(3.30ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.20ml)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液倒入到二异丙醚中。过滤收集所形成的沉淀物，并将其加入到四氢呋喃和水的混合物中，然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH 7.2。分离出的水溶液用1N盐酸调节至pH 3.0后用四氢呋喃萃取。该四氢呋喃溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所生成的结晶，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(595mg)。
IR(KBr):1776,1710,1654,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),3.52(2H,dd,J=14和17.6Hz),3.74(2H,s),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.59(1H,s),9.19(1H,d,
J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):492(M+H)+按照类似于实例13的方式制得了下列化合物(实例14-21)。
实例147β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3440,3284,1776,1664,1539,1357cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,dd,J=13.9和17.8Hz),3.55(2H,s),3.50和3.74(2H,ABq,J=17.6Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.99(1H,brs),7.1-7.4(5H,m),7.43(1H,brs),7.53(1H,s),9.21(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):4 91(M+H)+实例157β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1718,1657,1539,1367cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.26(3H,s),3.52(2H,dd,J=13.8和17.7Hz),3.48和3.72(2H,ABq,J=17.6Hz),3.83(2H,s),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.1-7.4(5H,m),9.22(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):506(M+H)+实例167β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-N,N-二甲基氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3286,1776,1655,1541,1365cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.84(3H,s),3.04(3H,s),3.52(2H,s),3.48和3.73(2H,ABq,J=17.6Hz),3.83(2H,s),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.52(1H,s),9.21(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):519(M+H)+
实例177β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1784,1662,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=4.2Hz),3.55和3.87(2H,ABq,J=17.7Hz),4.83(2H,s),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.79(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.29(1H,brs),7.2-7.4(5H,m),9.24(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):465.0(M+H)+实例187β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(5-羟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1689,1652,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,s),3.56和3.88(2H,ABq,J=17.6Hz),4.83(2H,s),5.24(1H,d,J=5.0Hz),5.80(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.30(1H,brs),7.0-7.5(3H,m),9.21(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):470.9(M+H)+实例197β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(5-羟甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1689,1 652,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.56和3.88(2H,ABq,J=17.7Hz),3.76(2H,s),4.83(2H,s),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.80(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.30(1H,brs),6.9-7.0(2H,m),7.36(1H,dd,J=1.6和4.9Hz),9.28(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):470.9(M+H)+
实例207β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羟乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1699,1656,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.84(2H,t,J=6.7Hz),3.3-3.8(6H,m),4.67(1H,brs),5.21(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.45(1H,s),9.22(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):477.9(M+H)+实例217β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1778,1655,1541cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),2.86(2H,t,J=6.1Hz),3.4-3.8(6H,m),4.91(1H,brs),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.72(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.1-7.4(5H,m),9.21(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):492.1(M+H)+实例22在15℃往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基甲酰甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.80g)、茴香醚(0.80ml)和二氯甲烷(2.40ml)的混合物中加入三氟乙酸(1.60ml)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液倒入到二异丙醚中。过滤收集所形成的沉淀物，并将其加入到四氢呋喃和水的混合物中，然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH 7.5。分离出的水溶液用乙酸乙酯洗涤后用1N盐酸调节至pH 3.0。过滤收集所生成的结晶并用水洗涤，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基甲酰甲基-4-甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(445mg)。
IR(KBr):3423,3298,1778,1660,1540,1365cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.28(3H,s),3.52(2H,dd,J=13.6
和17.5Hz),3.48和3.71(2H,ABq,J=17.5Hz),3.61(2H,s),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.14(1H,brs),7.1-7.4(5H,m),7.62(1H,brs),9.24(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):505(M+H)+实例23在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-N,N-二甲基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(290mg)在二氯甲烷(0.9ml)和茴香醚(0.47ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.6ml)。该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入到二异丙醚(30ml)中，过滤收集所形成的沉淀物，将其真空干燥。将该沉淀物溶解在碳酸氢钠水溶液(10ml)、四氢呋喃(10ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物中。用1N盐酸将该混合物调节至pH 2.0。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用乙酸乙酯研制得到7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-N,N-二甲基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(150mg)。
IR(液体石蜡)3300-3200,1770,1720,1660,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.79(6H,s),3.4-3.6(2H,m),3.61和3.91(2H,ABq,J=18Hz),4.78(2H,brs),5.24(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),9.26(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):492(M+)实例24在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-叔丁氧羰基氨基甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(683mg)在二氯甲烷(2.1ml)和茴香醚(0.7ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(1.4ml)。该混合物在同样的温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。反应混合物倒入到二异丙醚(70ml)中。过滤收集沉淀物，干燥后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐(525mg)。
IR(液体石蜡):1770,1660,1530,1200cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(2H,m),3.49和3.87(2H,ABq,J=17Hz),4.56(2H,s),5.21(1H,d,J=5Hz),5.76(1H,dd,J=5和8Hz),7.27(5H,m),9.22(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):464.0(M+H)+按照类似于实例13的方式制得了下列化合物(实例25-27)。
实例257β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-甲氧羰基乙基)-噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1782,1728,1693,1662,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.70(2H,t,J=7.1Hz),2.97(2H,t,J=7.4Hz),3.52(2H,d,J=3.6Hz),3.59(3H,s),3.47和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=8.3Hz),7.2-7.4(5H,m),7.46(1H,s),9.18(1H,d,J=8.3Hz)FAB MASS(m/z):520(M+H)+实例267β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1778,1699,1660,1535cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.52(2H,d,J=4.3Hz),3.47和3.74(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.44(1H,s),9.21(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):506(M+H)+
实例277β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-脲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1772,1664,1527cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.53和3.81(2H,ABq,J=17.5Hz),4.30(2H,s),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.75(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),7.1-7.4(5H,m),7.99(1H,s),9.21(1H,d,J=8.4Hz),10.73(1H,s)FAB-MASS(m/z):4 91(M+H)+按照类似于实例22的方式制得了下列化合物(实例28-37)。
实例287β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(N-甲基-氨基甲酰甲基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1658,1652,1538cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.59(3H,d,J=4.6Hz),3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.56(2H,s),3.49和3.74(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.52(1H,s),7.89(1H,m),9.20(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):505(M+H)+实例297β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-吗啉代羰基甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1776,1683,1654,1540cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(10H,m),3.48和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),3.86(2H,s),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.76(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.54(1H,s),9.19(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):561(M+H)+
实例307β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-〔N-(2-哌啶基甲基)氨基甲酰甲基〕噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1774,1660,1618,1539cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=3.8Hz),3.50和3.74(2H,ABq,J=17.5Hz),3.70(2H,s),4.39(2H,d,J=5.9Hz),5.17(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(7H,m),7.58(1H,s),7.74(1H,dt,J=1.8和7.7Hz),8.50(1H,d,J=4.0Hz),8.61(1H,t,J=6.0Hz),9.20(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):582(M+H)+实例317β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1780,1662,1581,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,d,J=4.5Hz),3.60和3.93(2H,ABq,J=17.6Hz),5.22(1H,d,J=5.0Hz),5.78(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),7.2-7.4(5H,m),7.65(1H,brs),7.81(1H,brs),8.31(1H,s),9.23(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):477(M+H)+实例327β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1774,1683,1660,1531cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.3-2.5(2H,m),2.90(2H,t,J=7.7Hz),3.52(2H,d,J=4.2Hz),3.46和3.73(2H,ABq,J=17.5Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),6.77(1H,brs),7.1-7.3(6H,m),7.40(1H,s),9.19(1H,d,J=8.3Hz)
FAB-MASS(m/z):505(M+H)+实例337β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(液体石蜡):1760,1660,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.55(2H,s),3.55(2H,s),3.51和3.75(2H,ABq,J=1 7.7Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),6.9-7.1(2H,m),7.2 5(1H,m),7.4-7.6(3H,m),9.18(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):497(M+H)+实例347β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(液体石蜡)1770,1690,1650,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.54(2H,s),3.47和3.75(2H,ABq,J=17.5Hz),5.21(1H,d,J=4.9Hz),5.74(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.44(1H,s),7.4-7.5(1H,m),9.16(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):512(M+H)+实例357β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1765,1660,1530cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.55(2H,s),3.76(2H,s),3.48和3.75(2H,ABq,J=17.5Hz),5.21(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),6.9-7.0(2H,m),6.99(1H,brs),7.36(1H,dd,J=1.5和
4.8Hz),7.44(1H,brs),7.52(1H,s),9.24(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):497(M-H)+实例367β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(液体石蜡):1765,1680,1650,1520cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.4Hz),2.93(2H,t,J=7.4Hz),3.5-3.9(4H,m),5.22(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.8-7.0(2H,m),7.3-7.5(2H,m),9.23(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):512(M-H)+实例377β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1774,1704,1652,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,s),3.74(2H,s),3.47和3.75(2H,ABq,J=17.7Hz),5.20(1H,d,J=4.9Hz),5.75(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.4-7.5(1H,m),7.59(1H,s),9.19(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):4 98(M+H)+实例38在-10℃往4-氨基甲酰-2-巯基噻唑(450mg)在四氢呋喃(27ml)和二甲氧基乙烷(27ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(242mg),该溶液在同样的温度下搅拌20分钟。另一方面,在-15℃往上述溶液中加入7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.25g)在四氢呋喃(12.5ml)和二甲氧基乙烷(12.5ml)中的溶液。在冰冷却下搅拌2小时后,将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱液乙酸乙酯/正己烷)提纯后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(0.86g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,d,J=4.0Hz),3.66和3.94(2H,ABq,J=17.6Hz),5.27(1H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.98(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.64(1H,brs),7.78(1H,brs),8.32(1H,s),9.26(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):643(M+H)+按照类似于实例38的方式制得了下列化合物(实例39-43)。
实例397β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕-硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾盐NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.6(2H,m),2.8-3.0(2H,m),3.56(2H,s),3.52和3.77(2H,ABq,J=17.3Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.96(1H,s),7.1-7.5(16H,m),9.24(1H,d,J=8.4Hz)实例407β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-脲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=3.8Hz),3.57和3.85(2H,ABq,J=17.7Hz),4.32(2H,s),5.28(1H,d,J=5.0Hz),5.83(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),7.00(1H,s),7.1-7.5(15H,m),8.01(1H,s),9.25(1H,d,J=8.4Hz),10.75(1H,brs)实例417β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-硫代氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,d,J=3.4Hz),3.54和3.76(2H,ABq,J=17.9Hz),3.98(2H,s),5.24(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.61(1H,s),9.26(1H,d,J=8.4Hz),9.33(1H,brs),9.63(1H,brs)APCI-MASS(m/z):673(M+H)+实例427β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾盐NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.7(2H,m),2.8-3.0(2H,m),3.5-3.8(4H,m),5.27(1H,d,J=5.0Hz),5.83(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),6.9-7.0(3H,m),7.2-7.5(12H,m),9.28(1H,d,J=8.3Hz)实例437β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾盐NMR(DMSO-d6,δ):3.54(2H,s),3.74(2H,s),3.52和3.75(2H,ABq,J=17.3Hz),5.27(1H,d,J=4.9Hz),5.83(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.9-7.1(2H,m),7.2-7.7(13H,m),9.23(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):664(M+H)+实例44在15℃往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-硫代氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.46g)、茴香醚(1.46ml)和二氯甲烷(4.38ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.92ml)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液倒入到二异丙醚中。过滤收集所生成的沉淀物，将其加入到四氢呋喃、乙酸乙酯和水的混合物中，然后用碳酸氢钠水溶液调节至pH 7.5。分离出的水溶液用乙酸乙酯洗涤、用1N盐酸调节至pH 3.0。然后用四氢呋喃萃取。所得四氢呋喃溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经制备性HPLC(洗脱液pH 3缓冲液/乙腈)提纯后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-硫代氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(62mg)。
IR(KBr):1774,1660,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.52(2H,d,J=3.9Hz),3.49和3.74(2H,ABq,J=17.6Hz),3.97(2H,s),5.17(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),7.58(1H,s),9.21(1H,d,J=8.3Hz),9.32(1H,brs),9.60(1H,brs)FAB-MASS(m/z):507(M+H)+按照类似于实例44的方式制得了下列化合物(实例45和46)。
实例457β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸〔R,S两种，极性〕IR(KBr):1784,1693,1666,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.3-2.1(4H,m),2.1-2.5(1H,m),2.6-2.9(3H,m),3.0-3.3(1H,m),3.52(2H,d,J=4.1Hz),3.40和3.72(2H,ABq,J=17.6Hz),5.19(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),9.19(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):546(M+H)+实例467β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸〔R,S两种，极性较小〕IR(KBr):1781,1712,1670,1533cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.4-2.1(4H,m),2.1-2.5(1H,m),2.6-2.9(3H,m),3.0-3.3(1H,m),3.52(2H,d,J=4.0Hz),3.40和3.75(2H,ABq,J=17.6Hz),5.19
(1H,d,J=4.9Hz),5.73(1H,dd,J=4.9和8.3Hz),7.1-7.4(5H,m),9.18(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):546(M+H)+实例47在-10℃往2-(2-巯基噻唑-4-基)乙酰胺(895mg)在四氢呋喃(10.7ml)和二甲氧基乙烷(10.7ml)中溶液中加入叔丁醇钾(480mg)，该溶液在同样的温度下搅拌20分钟。另一方面，在-15℃将7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-甲磺酰氧基-3头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.5g)的四氢呋喃(35ml)溶液加入到上述溶液中。在冰冷却下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所形成的结晶，得到7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.64g)。
IR(KBr):1784,1666,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.55(2H,s),3.57(2H,s),3.54和3.74(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.97(1H,s),7.0-7.1(2H,m),7.2-7.5(13H,m),7.56(1H,s),9.22(1H,d,J=8.4Hz)APCI-MASS(m/z):663(M+H)+按照类似于实例47的方式制得了下列化合物(实例48-51)。
实例487β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.45(2H,s),3.53(2H,d,J=3.8Hz),5.2 0(1H,d,J=4.7Hz),5.71(1H,dd,J=4.7和8.3Hz),6.31(2H,brs),6.87(1H,s),6.93(1H,s),7.2-7.6(15H,m),9.13(1H,d,J=8.3Hz)
实例497β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.4-2.5(2H,m),2.92(2H,t,J=7.9Hz),3.53(2H,d,J=3.3Hz),3.52和3.76(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.82(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.78(1H,brs),6.97(1H,s),7.2-7.5(17H,m),9.24(1H,d,J=8.4Hz)实例507β-(2-苯基乙酰氨基)3-〔4-(2-甲氧羰基乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.71(2H,t,J=7.3Hz),2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,d,J=3.6Hz),3.58(3H,s),3.54和3.76(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=4.9Hz),5.82(1H,dd,J=4.9和8.4Hz),6.96(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.48(1H,s),9.24(1H,d,J=8.4Hz)实例517β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯IR(KBr):1780,1666,1537cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.57(2H,s),3.76(2H,s),3.52和3.78(2H,ABq,J=17.5Hz),5.27(1H,d,J=5.0Hz),5.83(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),6.9-7.1(4H,m),7.2-7.5(12H,m),7.55(1H,s),9.28(1H,d,J=8.3Hz)APCI-MASS(m/z):663(M+H)+实例52在冰冷却下将氧氯化磷(473μl)滴加到N,N-二甲基甲酰胺(388μl)和乙酸乙酯(1ml)的混合物中。在同样的温度下搅拌10分钟后，使混合物冷却直到出现沉淀为止。往该悬浮液中加入四氢呋喃(17ml)。该悬浮液在同样的温度下搅拌30分钟。往该悬浮液中加入2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸(1.0g)。混合物在同样的温度下搅拌30分钟，得到一种活化的酸溶液。另一方面，往7β-氨基-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(1.16g)的四氢呋喃(17ml)溶液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(3.7g)。该悬浮液在20-40℃搅拌40分钟后给出透明溶液。在-20℃往该溶液中加入上面制备的活化酸溶液。混合物在-20℃～5℃搅拌40分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯(100ml)、碳酸氢钠(1.59g)和水(100ml)的混合物中。往分离出的水溶液中加入乙酸乙酯(100ml)。混合物用1N盐酸调节至pH 2。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙基醚调制后给出7β-[2-[5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(1.17g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.50(9H,s),2.72(3H,s),3.54和3.8 6(2H,ABq,J=17Hz),3.70和3.79(2H,ABq,J=15Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,dd,J=5和8Hz),9.22(1H,d,J=8Hz),12.29(1H,brs)FAB-MASS(m/z):572.0按照类似于实例52的方式制得了下列化合物(实例53-56)。
实例537β-[2-(5-氯-2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.54 和3.85(2H,ABq,J=17Hz),3.60(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,dd,J=5Hz和8Hz),8.49(1H,s),9.20(1H,d,J=8Hz),12.52(1H,brs)实例547β-(1-苯基-1-环丙烷羧酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):1.0-1.2(2H,m),1.3-1.5(2H,m),2.72(3H,s),3.51和3.79(2H,ABq,J=17Hz),5.18(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.4(5H,m),7.74(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):475.1实例557β-[(Z)2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4基)-2-戊烯酰氧基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):1.02(3H,t,J=6Hz),2.2-2.4(2H,m),2.72(3H,s),3.54和3.83(2H,ABq,J=17Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,dd,J=5和8Hz),6.53(1H,t,J=7Hz),7.04(1H,s),8.87(1H,d,J=8Hz),11.57(1H,s)实例567β-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.56(2H,ABq,J=12Hz),3.82和4.09(2H,ABq,J=18Hz),5.20(1H,d,J=5Hz),5.77(1H,dd,J=5和8Hz),6.75(1H,d,J=11Hz),6.82(1H,d,J=11Hz),6.93(1H,s),7.1-7.5(15H,m),7.7-7.8(1H,m),8.4-8.5(1H,m),8.60(1H,m),9.21(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):638.1实例57在冰冷却温度下在搅拌下往4-羧甲基-2-巯基噻唑(719mg)在四氢呋喃(14ml)和1,2-二甲氧基乙烷(14ml)的混合物中的溶液中加入叔丁醇钾(769mg)，混合物在同样的温度下搅拌1小时。在同样的温度下将7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)在四氢呋喃(10ml)和1,2二甲氧基乙烷(10ml)的混合物中的溶液加入到所得到的钾盐混合物中，该混合物在-5～0℃搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)的混合物中。混合物用1N-氢氧化钠溶液调节至pH 7.0。分离出的有机层用0.1N盐酸及饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙基醚和乙酸乙酯(2∶1)的混合物研制后给出7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(687mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.57和3.79(2H,ABq,J=18Hz),3.7-3.8(4H,m),5.2 7(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,dd,J=5和8Hz),6.9-7.0(1H,m),6.93(1H,s),6.97(1H,s),7.2-7.4(11H,m),7.61(1H,s),9.27(1H,d,J=8Hz)按照类似于实例57的方式制得了下列化合物(实例58-62)。
实例587β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(乙氧羰基甲基-1,2,4-三唑5基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):1.18(3H,t,J=7Hz),3.41和3.57(2H,ABq,J=17Hz),3.92(2H,sb),3.92(2H,brs),4.11(2H,ABq,J=7Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.93(1H,s),7.2-7.6(15H,m),9.17(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):670.1实例597β-(2-苯基乙酰氨基)-3(3羧甲基-1,2,4-三唑-5基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.6(4H,m),3.78(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.93(1H,s),7.2-7.5(5H,m),12.8(1H,brs),
14.1(1H,brs)FAB-MASS(m/z):642.0实例607β-(2-苯基乙酰氨基)3-(2-羧甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.7(4H,m),4.24(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.87(1H,dd,J=5和8Hz),6.95(1H,s),7.2-7.5(15H,m),9.29(1H,d,J=5Hz)FAB-MASS(m/z):658.6实例617β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑2基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.44(2H,t,J=7Hz),2.91(2H,t,J=7Hz),3.52和3.78(2H,ABq,J=14Hz),3.76(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.8 6(1H,dd,J=5和8Hz),6.81(1H,brs),6.9-7.0(3H,m),7.2-7.5(13H,m),9.29(1H,d,J=5Hz)FAB-MASS(m/z):676.9实例627β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-氨基甲酰乙基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.44(2H,t,J=7Hz),2.92(2H,t,J=7Hz),3.55(2H,s),3.51和3.77(2H,ABq,J=14Hz),5.22(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,dd,J=5和8Hz),6.81(1H,brs),6.97(1H,s),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.5(14H,m),9.23(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):676.8实例63在冰冷却下往3-苯甲酰基硫甲基吡啶(950mg)的二甲氧基甲烷(8ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液。混合物在5-8℃搅拌30分钟。在-65℃用5分钟的时间将该混合物滴加到7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯在二甲氧基乙烷(10m1)和N,N-二甲基甲酰胺(8m1)中的溶液中。混合物在-65℃搅拌60分钟。往反应混合物中加入冷却了的缓冲溶液(pH4,100ml)和乙酸乙酯(100ml)，用1N氢氧化钠溶液调节至pH 6.7。分离出的有机层用水(100×3)和饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙基醚研制后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(3-吡啶基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.83g)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.51和3.59(2H,ABq,J=14Hz),3.93和3.83(2H,ABq,J=18Hz),4.15和4.23(2H,ABq,J=14Hz),5.16(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),6.85(1H,s),7.2-7.4(14H,m),7.4-7.5(2H,m),7.6-7.7(1H,m),8.4-8.5(2H,m),9.18(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):608.1按照类似于实例63的方式制得了下列化合物(实例64-69)。
实例647β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙基硫]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.59和3.51(2H,ABq,J=14Hz),3.81(2H,brs),5.12(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,dd,J=5和8Hz),6.85(1H,s),7.0-7.6(32H,m),9.16(1H,d,J=8Hz)实例657β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.79和3.89(2H,ABq,J=17Hz),4.66(2H,s),5.18
(1H,d,J=5Hz),5.71(1H,dd,J=5和8Hz),6.87(1H,s),7.2-7.5(15H,m),8.81(1H,s),9.18(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):615.0实例667β(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(3-吡啶基)乙基硫]-3头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.7-2.9(2H,m),3.1-3.2(2H,m),3.51和3.60(2H,ABq,J=14Hz),3.87(2H,s),5.16(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),6.88(1H,s),7.2-7.7(17H,m),8.4-8.5(2H,m),9.16(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):622.1实例677β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-头孢烯-4羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.77(2H,s),3.81和3.91(2H,ABq,J=14Hz),4.66(2H,s),5.20(1H,d,J=5Hz),5.72(1H,dd,J=5和8Hz),6.8-7.0(3H,m),7.2-7.5(11H,m),8.81(1H,s),9.20(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):620.9实例687β-(2-苯基乙酰氨基)3-(4-氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫甲基硫3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.9(8H,m),5.26(1H,d,J=5Hz),5.8 3(1H,dd,J=5和8Hz),6.97(1H,s),7.02(1H,brs),7.2-7.6(16H,m),7.56(1H,s),9.20(1H,d,J=8Hz)
实例697β-[(Z)-2-(2-氰基乙烯基硫)乙酰氨基]-3[2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙基硫]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯NMR(DMSO-d6,δ):2.5-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.75(2H,s),3.82(2H,brs),5.16(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,dd,J=5和8Hz),5.73(1H,d,J=10Hz),6.86(1H,s),6.9-7.6(27H,m),7.68(1H,d,J=10Hz),9.25(1H,d,J=8Hz)实例70在冰冷却下往7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.2g)在二氯甲烷(3.6ml)和茴香醚(12ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(2.4ml)。混合物在同样的温度下搅拌45分钟。反应混合物倒入到二异丙基醚(80ml)中，过滤收集所生成的沉淀物，并将其真空干燥。将该沉淀物溶解在碳酸氢钠水溶液(40ml)、四氢呋喃(20ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中。往分离出的水溶液中加入乙酸乙酯(40ml)和四氢呋喃(20ml)。混合物用1N盐酸调节至pH 1.8。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用乙酸乙酯研制，给出7β-[2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(490mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.43和3.85(2H,ABq,J=17Hz),3.60(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.80(1H,dd,J=5和8Hz),6.95(1H,s),8.45(1H,s),9.11(1H,d,J=8Hz),12.22(1H,brs)FAB-MASS(m/z):499.0按照类似于实例70的方式制得了下列化合物(实例71-80)。
实例717β-[2-(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸
NMR(DMSO-d6,δ):2.11(3H,s),2.72(3H,s),3.44和3.84(2H,ABq,J=17Hz),3.58(2H,s),5.22(1H,d,J=5Hz),5.79(1H,dd,J=5和8Hz),6.86(1H,s),9.09(1H,d,J=8Hz),12.09(1H,s)FAB-MASS(m/z):513实例727β-[2-(2噻吩基)乙酰氨基]-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(液体石蜡):3300,1780,1695,1640,1530,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.7～3.8(4H,m),5.21(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.9-7.0(1H,m),6.92(1H,s),7.3-7.4(1H,m),7.59(1H,s),9.23(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):498.0实例737β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-乙氧羰基甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):1.19(3H,t,J=7Hz),3.3-3.6(4H,m),3.90(2H,br s),4.12(2H,q,J=7Hz),5.16(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),9.12(1H,d,J=8Hz),13.7(1H,brs),14.3(1H,brs)FAB-MASS(m/z):504.0实例747β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸FAB-MASS(m/z):454.0实例757β-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.56(2H,ABq,J=14Hz),3.73和4.07(2H,AB,J=18Hz),5.15(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,dd,J=5和8Hz),6.78(1H,d,J=11Hz),6.8(1H,d,J=11Hz),7.0-7.2(2H,m),7.2-7.4(2H,m),7.4-7.5(1H,m),7.8-7.9(1H,m),8.4-8.5(1H,m),8.65(1H,m),9.17(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):472.1实例767β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(3-吡啶基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3284,3057,3032,1784,1757,1666,1606,1537,1379,1348,1242cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.49和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.79(2H,s),4.13和4.21(2H,ABq,J=12Hz),5.08(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,dd,J=5和8Hz),7.1-7.4(5H,m),7.3-7.5(1H,m),7.7-7.9(1H,m),8.4-8.6(2H,m),9.15(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):441.9实例777β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-氨基甲酰乙基)-噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3405,3280,1774,1689,1664,1535,1433,1412,1365,1282,1242cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.43(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.47和3.75(2H,ABq,J=17Hz),3.76(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.80(1H,brs),6.9-7.0(2H,m),7.3-7.4(3H,m),9.25(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):510.8
实例787β-[2-(3-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-氨基甲酰乙基)-噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3406,3294,1772,1657,1535,1365,1242cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.43(2H,t,J=7Hz),2.90(2H,t,J=7Hz),3.47和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.54(2H,s),5.22(1H,d,J=5Hz),5.75(1H,dd,J=5和8Hz),6.80(1H,brs),7.0-7.1(1H,m),7.2-7.3(1H,m),7.34(1H,brs),7.4-7.5(2H,m),9.18(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):510.8实例797β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3440,3890,3340,1770,1680,1535,1360,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.76(2H,s),4.67(2H,s),5.10(1H,d,J=5Hz),5.63(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(SH,m),8.85(1H,s),9.16(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):448.9实例807β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(E)-2-(1-苄基羰基吡唑-4-基)乙烯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸IR(液体石蜡)3250,1760,1690,1650,1520,1230cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.49和3.59(2H,ABq,J=14Hz),3.70和3.96(2H,ABq,J=17Hz),4.45(2H,s),5.15(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5和8Hz),6.73(1H,d,J=15Hz),7.16(1H,d,J=15Hz),7.2-7.4(10H,m),8.20(1H,s),8.53(1H,s),9.14(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):561.3
实例81在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(3-羧甲基-1,2,4-三唑-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(370mg)在二氯甲烷(1.2ml)和茴香醚(0.4ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.8ml)。混合物在室温下搅拌50分钟。反应混合物倒入到二异丙醚(30ml)中，过滤所生成的沉淀物，并进行真空干燥。将沉淀物溶解在碳酸氢钠水溶液(58mg/30ml)、四氢呋喃(10ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。往分离出的水层中加入四氢呋喃(10ml)和乙酸乙酯(30ml)，用1N盐酸调节至pH 2.0。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用异丙醚研制，给出粗产物(190mg)。将该粗产物(175mg)溶解在碳酸氢钠水溶液(62mg/10mg)的混合物中，用高压液相色谱(HPLC)(R-ODS-C-15,YMC-包)提纯，用20％乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 3.0)洗脱。洗出的溶液进行真空浓缩。往所得到的溶液中添加四氢呋喃(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，用1N盐酸调节至pH 2.2。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用异丙醚研制，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(25.7mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.6(4H,m),3.81(2H,brs),5.16(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,dd,J=5和8Hz),7.1-7.3(5H,m),9.12(1H,d,J=8Hz),14.2(1H,brs)FAB-MASS(m/z):476.0按照类似于实例81的方式制得了下列化合物(实例82-84)。
实例827β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1-羧甲基-1,2,3,4-四唑-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.7(4H,m),5.19(1H,d,J=5Hz),5.40和5.51(2H,AB,J=18Hz),5.74(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),9.13(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):476.9
实例837β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-羧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):3.48和3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.54和3.87(2H,ABq,J=18Hz),4.24(2H,s),5.23(1H,d,J=5Hz),5.29(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(1H,m),9.24(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):492.8实例847β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(1,2,3-噻二唑-5-基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3380,1770,1680,1540,1510,1370,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.76(2H,brs),3.76(2H,br s),4.62(2H,s),5.12(1H,d,J=5Hz),5.64(1H,dd,J=5和8Hz),6.9-7.0(2H,m),7.3-7.4(1H,m),8.85(1H,s),9.17(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):454.57实例85在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔2-(1-三苯甲基吡唑-4-基)乙基硫代〕-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(930mg)在二氯甲烷(3ml)和茴香醚(1ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倒入到二异苯基醚(100ml)中。过滤收集沉淀物。在沉淀物中加入90％甲酸(4ml)，然后在室温下搅拌15分钟。反应混合物倒入到乙酸乙酯(100ml)和冰水(50ml)的混合物中。在分离出的有机层中加入缓冲溶液(pH 6.86,100ml)，用碳酸氢钠调节至pH 7。在分离出的水层中加入乙酸乙酯(60ml)和四氢呋喃(30ml)，然后用1N盐酸调节至pH 2.5。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙基醚研制，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔2-(吡唑-4-基)乙基硫〕-3-头孢烯-4-羧酸(275mg)。
IR(KBr):3400,3270,1780,1660,1540,1360,1290,1240cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.6-2.7(2H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),3.49和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.72和3.81(2H,ABq,J=17Hz),5.1O(1H,d,J=5Hz),5.60(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.3(5H,m),7.47(2H,s),9.14(1H,d,J=8Hz),13.0(1H,brs)按照类似于实例85的方式制得了如下化合物。
实例867β-[(Z)-2(2氰基乙烯基硫代)乙酰氨基]-3-[2-(吡唑-4-基)乙基硫]-3-头孢烯-4-羧酸NMR(DMSO-d6,δ):2.6-2.7(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.70和3.82(2H,ABq,J=18Hz),3.74(2H,s),5.14(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,dd,J=5和8Hz),5.7 3(1H,d,J=10Hz),7.47(2H,s),7.67(1H,d,J=10Hz),9.23(1H,d,J=8Hz),13.0(1H,brs)FAB-MASS(m/z):451.9实例87往7β-[2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(800mg)的二氯甲烷(2.4ml)溶液中加入三氟乙酸(10.4ml)。混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物倒入到二异丙基醚(150ml)中。过滤收集沉淀物，并将其干燥。将该沉淀物溶解在碳酸氢钠水溶液(212mg/30ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中。所得溶液用乙酸乙酯(30ml)洗涤。往水层中加入四氢呋喃(15ml)和乙酸乙酯(45ml)的混合物，用1N盐酸调节至pH 2。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤、和硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙基醚研制，给出7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(490mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.81(3H,s),3.59and3.67(2H,ABq,J=17Hz),3.61和3.93(2H,ABq,J=15Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.88(1H,dd,J=5和8Hz),7.97(2H,brs),9.22(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):471.9按照类似于实例87的方式制得了如下化合物。
实例887β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):3410,3110,2970,1780,1620,1520,1400,1320,1260,1200cm-1NMR(DMSO-d6,δ):1.01(3H,t,J=7Hz),2.34(2H,dq,J=7和7Hz),3.53和3.83(2H,ABq,J=18Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.86(1H,dd,J=5和8Hz),6.49(1H,s),6.56(1H,t,J=7Hz),7.13(2H,brs),9.13(1H,d,J=8Hz)实例89往7β-氨基-3-(吡唑-4-基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸(625mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入单三甲基甲硅烷基乙酰胺(2.625g)和三甲基甲硅烷基氯(0.05ml)，然后在回流下将该溶液搅拌1小时，得到一种含有甲硅烷基化头孢烯的溶液(溶液1)。往R-(-)-扁桃酸(304mg)、N,N-二甲基氨基吡啶(催化量)和吡啶(0.33ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯(0.52ml)，在室温下搅拌1小时。在0℃往该溶液中依次加入N,N二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(0.18ml)，在同样的温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。在0℃将溶液1加入到所得到的溶液中，并在0℃搅拌2小时。往所得到的溶液中加入柠檬酸(423mg)的甲醇(50ml)溶液，混合物在0℃搅拌30分钟。
用水(100ml)终止反应。用碳酸氢钠调节至pH 7.2-7.5，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。水层用1N盐酸调节至pH 3.0，然后用乙酸乙酯和四氢呋喃(10∶1)的混合物萃取(3次)。合并的萃取物用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物用乙酸乙酯和二乙基醚进行结晶，用制备HPLC提纯，(柱，YMC P-ODS-15C和Gard Gel，流动相磷酸盐缓冲液(pH 6.0)∶乙腈=85∶15)。
得到的洗出液用1N盐酸调节至pH 3.0后用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物(10∶1)萃取3次。合并的萃取物用盐水洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物从氯仿、甲醇和异丙醚中沉淀出来，给出粉末状7β-[(R)-2-羟基-2-苯基乙酰氨基]-3-(吡唑-4-基)甲基硫3-头孢烯-4-羧酸(60.5mg)。
IR(KBr):1770,1680cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.76(3H,s),4.01(2H,s),5.06-5.11(2H,m),5.59(1H,dd,J=4.7和8.8Hz),6.15(1H,d,J=5.5Hz),7.20-7.47(5H,m),7.55(2H,s),8.77(1H,d,J=8.9Hz)FAB-MASS(m/z):447(M+H)+按照类似于实例89的方式制得了如下化合物。
实例907β-[(S)-2-羟基-2-苯基乙酰氨基]-3-(吡唑-4-基)甲基硫-3-头孢烯-4-羧酸IR(KBr):1770,1678cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.80(2H,s),4.02(2H,s),5.04-5.10(2H,m),5.54(1H,dd,J=4.6和8.7Hz),7.20-7.46(5H,m),7.56(2H,s),8.67(1H,d,J=8.7Hz)FAB-MASS(m/z):447(M+H)+实例91在室温下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.0g)在二氯甲烷(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(247mg)、WSC·HCl(349mg)和2M甲胺四氢呋喃溶液(0.91ml)。在室温下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(3次)、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所生成的结晶，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(N甲基氨基甲酰甲基)噻唑-2-基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(186mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.59(3H,d,J=4.6Hz),3.53(2H,d,J=3.7Hz),3.58(2H,s),3.48和3.77(2H,ABq,J=17.7Hz),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.5Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.55(1H,s),7.92(1H,m),9.24(1H,d,J=8.5Hz)实例92在室温下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(500mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(123mg)、WSC·HCl(175mg)和吗啉(79mg)。在室温下搅拌2.5小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸氢钠水溶液调节至pH7.0。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(3次)、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物经硅胶柱色谱(洗脱剂乙酸乙酯/正己烷)提纯后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-吗啉代羰基甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(147mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(10H,m),3.48和3.76(2H,ABq,J=17.3Hz),3.87(2H,s),5.25(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.5Hz),6.97(1H,s),7.2-7.5(15H,m),7.57(1H,s),9.23(1H,d,J=8.5Hz)实例93在室温下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(500mg)在二氯甲烷(10ml)和N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(123mg)、WSC·HCl(175mg)和2-氨基乙基吡啶(99mg)。在室温下搅拌3小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸氢钠水溶液调节至pH 7.0。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤(3次)、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所生成的结晶，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-[N-(2-吡啶甲基)氨基甲酰甲基]噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(178mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,d,J=3.8Hz),3.54和3.78(2H,ABq,J=17.5Hz),3.72(2H,s),4.39(2H,d,J=5.9Hz),5.23(1H,d,J=5.0Hz),5.81(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.94(1H,s),7.2-7.5(17H,m),7.61(1H,s),7.71(1H,dt,J=1.8和7.7Hz),8.48(1H,d,J=4.0Hz),8.67(1H,t,J=6.0Hz),9.26(1H,d,J=8.4Hz)实例94在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.47g)和二氯甲烷(4.41ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.94ml)和茴香醚(1.47ml)。在室温下搅拌1小时后，将该溶液倒入到二异丙基醚中。过滤收集所生成的沉淀物，并将其加入到四氢呋喃、乙酸乙酯和水的混合物中，用碳酸氢钠水溶液调节至pH 7.2。分离出的水层用乙酸乙酯洗涤，用1N盐酸调节至pH 3.0，然后用四氢呋喃萃取。所得四氢呋喃溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物在HP-20上进行柱色谱(洗脱剂20％异丙醇-水)提纯。
目的级分在减压下蒸发。往水层中加入乙酸乙酯，混合物用1N盐酸调节至pH 2.8。萃取的乙酸乙酯溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所形成的结晶，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-氨基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(194mg)。
IR(KBr):1774,1678,1656,1515cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.41(2H,s),3.51(2H,d,J=3.8Hz),5.13(1H,d,J=4.7Hz),5.62(1H,dd,J=4.7和8.3Hz),6.84(1H,s),7.1-7.4(7H,m),
9.09(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):449(M+H)+实例95在-10℃往4-羧甲基-2-巯基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑(780mg)在四氢呋喃(11.7ml)和二甲氧基乙烷(11.7ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(667mg)。所得溶液在同样的温度下搅拌20分钟。另一方面，在-15℃将7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(164g)在四氢呋喃(8.2ml)和二甲氧基乙烷(8.2ml)中的溶液加入到上面的溶液中。在冰冷却下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾(2.02g)。
NMR(DMSO-d6,δ):1.4-2.1(4H,m),2.1-2.5(1H,m),2.6-2.8(2H,m),2.8-3.0(1H,m),3.0-3.3(1H,m),3.4-3.8(4H,m),5.1-5.4(1H,m),5.7-5.9(1H,m),6.8-7.0(1H,m),7.1-7.5(15H,m),9.2-9.3(1H,m)FAB-MASS(m/z):750(M+H)+实例96在-10℃往4-(2-羧乙基)-2-巯基噻唑(972mg)在四氢呋喃(14.6ml)和二甲氧基乙烷(14.6ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(960mg)，所得混合物在同样的温度下搅拌20分钟。另一方面，在-15℃将7β-[2-(3-噻吩基)乙酰氨基]-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-二苯甲基酯(2.5g)的四氢呋喃(35ml)溶液加入到上面的混合物中。在冰冷却下搅拌2小时后，将该溶液倒入到水和乙酸乙酯的混合物中。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入二异丙基醚，过滤收集所生成的沉淀物，给出7β-[2-(3-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾(2.69g)
NMR(DMSO-d6,δ):2.61(2H,t,J=7.7Hz),2.89(2H,t,J=7.8Hz),3.57(2H,s),3.50和3.77(2H,ABq,J=17.7Hz),5.27(1H,d,J=4.9Hz),5.82(1H,dd,J=4.9和7.7Hz),6.97(1H,s),7.1-7.6(14H,m),9.21(1H,d,J=7.7Hz)FAB-MASS(m/z):716(M+H)+实例97往7β-氨基-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基硫]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(500mg)的四氢呋喃(12.5ml)溶液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(550mg)，然后在室温下搅拌20分钟。在-20℃用2分钟的时间往该溶液中滴加上述的苯基乙酰基氯溶液(146μl)。混合物在-20～-15℃搅拌50分钟。往反应混合物中加入水(50ml)、乙酸乙酯(50ml)和四氢呋喃(15ml)。分离出有机层、用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用乙酸乙酯研制后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(Z)-2-(3-吡啶基)乙烯基硫]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(532mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.50和3.59(2H,ABq,J=14Hz),3.82和4.10(2H,ABq,J=18Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5和8Hz),6.76(1H,d,J=11Hz),6.81(1H,d,J=11Hz),6.94(1H,s),7.2-7.5(16H,m),7.7-7.8(1H,m),8.4-8.5(1H,m),8.59(1H,m),9.22(1H,d,J=8Hz)APCI-MASS(m/z):620(M+)实例98往7β-氨基-3-[(E)-2-(4-吡唑基)乙烯基硫]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(515mg)的四氢呋喃(12.5ml)溶液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(550mg)，然后在室温下搅拌15分钟。在-20℃用2分钟的时间往该溶液中滴加上述的苯基乙酰基氯溶液(146μl)。混合物在-20～-15℃搅拌1小时。往反应混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离有机层、用缓冲溶液(pH7)和饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱(洗脱剂二氯甲烷∶乙酸乙酯=9∶1)提纯后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[(E)-2-(1-苄基羰基吡唑-4-基)乙烯基硫]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(93.4mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.51和3.60(2H,ABq,J=14Hz),3.80和3.99(2H,ABq,J=18Hz),4.45(2H,s),5.21(1H,d,J=5Hz),5.72(1H,dd,J=5和8Hz),6.74(1H,d,J=15Hz),6.90(1H,s),7.18(1H,d,J=15Hz),7.2-7.6(15H,m),8.20(1H,s),8.55(1H,s),9.19(1H,d,J=8Hz)APCI-MASS(m/z):609(M+)实例99在-25℃在搅拌下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(2.0g)在四氢呋喃(20ml)、二甲氧基乙烷(20ml)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中的溶液中加入1-羧甲基-5-巯基-1,2,3,4-四唑二钾盐(608mg)。混合物在-25～-15℃搅拌30分钟，然后在-15～-8℃搅拌2小时。在搅拌下将该反应混合物加入到乙酸乙酯(100ml)和冰水(100ml)的混合物中。在分离出的水溶液中加入乙酸乙酯(150ml)。混合物用1N盐酸调节至pH1.8。分离出有机层，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用异丙醚研制后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(1-羧甲基-1,2,3,4-四唑-5-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(412mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.3-3.7(4H,m),5.2-5.5(2H,m),5.24(1H,d,J=5Hz),5.83(1H,dd,J=5和8Hz),6.95(1H,s),7.2-7.5(15H,m),9.19(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):643.1实例100在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(3-吡啶基)乙硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(632mg)在二氯甲烷(1.8ml)和茴香醚(0.6ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(1.2ml)。混合物在同样的温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入到二异丙基醚中(60ml)，过滤收集所生成的沉淀物及真空干燥。将该沉淀物溶解在碳酸氢钠水溶液(188mg/50ml)、四氢呋喃(20ml)和乙酸乙酯(40ml)的混合物中。往分离出的水层中加入四氢呋喃(20ml)和乙酸乙酯(40ml)、用1N盐酸调节至pH 3.0。过滤收集所生成的沉淀物、用水、乙酸乙酯和正己烷洗涤、干燥后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[2-(3-吡啶基)乙硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(366mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.7-2.9(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.49和3.58(2H,ABq,J=14Hz),3.75和3.85(2H,ABq,J=17Hz),5.11(1H,d,J=5Hz),5.62(1H,d,J=5和8Hz),7.2-7.4(6H,m),7.6-7.8(1H,m),8.4-8.5(2H,m),9.13(1H,d,J=8Hz)FAB-MASS(m/z):456.0实例101在冰冷却下往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(125mg)在二氯甲烷(0.4ml)和茴香醚(0.125ml)的混合物中的溶液中加入三氟乙酸(0.25ml)。混合物在同样的温度下搅拌1小时。反应混合物倒入到二异丙基醚(50ml)中,过滤收集所生成的沉淀物，得到7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代甲硫基]-3-头孢烯-4-羧酸(89.0mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(6H,m),3.40和3.76(2H,ABq,J=18Hz),5.20(1H,d,J=5Hz),5.74(1H,dd,J=5和8Hz),6.99(1H,brs),7.1-7.3(5H,m),7.44(1H,brs),7.53(1H,s),9.22(1H,d,J=8Hz)实例102往由7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代]3-头孢烯-4-羧酸(1.84g)、水(18ml)和丙酮(10ml)组成的悬浮液中加入乙酸钠(924mg)，并使之溶解。该溶液在环境温度下搅拌1小时。过滤收集所生成的沉淀物、用丙酮洗涤及真空干燥，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(氨基甲酰甲基噻唑-2-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸钠(890mg)。
IR(液体石蜡):3250,1750,1650,1605,1530,1350,1260cm-1NMR(D2O,δ):3.40和3.76(2H,ABq,J=17Hz),3.6-3.8(4H,m),5.19(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,d,J=5Hz),7.3-7.5(6H,m)FAB-MASS(m/z):512.6实例103往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(羧甲基噻唑-2-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸(950mg)在四氢呋喃(37ml)和甲醇(20ml)中的溶液中加入乙酸钠(317mg)的甲醇(20ml)溶液。该混合物在环境温度下搅拌20分钟。过滤收集所生成的沉淀物，依次用甲醇和正己烷洗涤，经真空干燥后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(羧甲基噻唑-2-基)硫代]-3-头孢烯-4-羧酸钠(0.77g)。
IR(KBr):3400,3330,1770,1710,1650,1600,1580,1530,1390,1350,1260,1220cm-1NMR(D2O,δ):3.42和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.6-3.8(4H,m),5.19(1H,d,J=SHz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.3-7.5(6H,m)FAB-MASS(m/z):535.9实例104在-20℃在搅拌下往2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(142mg)的二甲氧基乙烷(3ml)溶液中加入叔丁醇钾(120mg)，混合物在-20～-10℃搅拌30分钟，给出钾盐溶液。另一方面，往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸(500mg)在二甲氧基乙烷(4ml)和二氯甲烷(7.5ml)中的悬浮液中加入N-三甲基甲硅烷基乙酰胺(562mg)。该悬浮液在室温下搅拌30分钟。在-20℃往该混合物中加入上面制备的钾盐，所得混合物在20℃～-10℃搅拌30分钟，然后在0～5℃搅拌1.5小时。将该混合物倒入到冰-水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中。分离出有机层，加水(20ml)。用1N氢氧化钠溶液将该混合物调节至pH6.8。分离出水层，真空蒸发除去有机溶剂。所得残留物用高压液相色谱(HPLC)(R-ODS-C-15,YMC-包)提纯，用27％乙腈-磷酸盐缓冲液(pH 3.0)洗脱。所得溶液用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取物进行真空浓缩。残留物用乙腈(60ml)和水(20ml)溶解。溶液进行真空浓缩。残留物用水研制后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(262mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.48和3.57(2H,ABq,J=14Hz),3.53和3.85(2H,ABq,J=18Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5和8Hz),7.2-7.4(5H,m),9.23(1H,d,J=8Hz)实例105在冰冷却下往7β(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(492mg)的N,N-二甲基乙酰胺(4ml)溶液中加入碳酸铯，在同样的温度下搅拌1.5小时。往该混合物中加入新戊酸碘甲酯(297mg)，在同样的温度下搅拌1小时。往该混合物中加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。分离出有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用二乙基醚研制后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯(492mg)。
NMR(CDCl3,δ):1.21(9H,s),2.78(3H,s),3.46和3.75(2H,ABq,J=18Hz),3.60和3.69(2H,ABq,J=16Hz),5.01(1H,d,J=5Hz),5.8-6.0(3H,m),6.12(1H,d,J=9Hz),7.2-7.4(5H,m)FAB-MASS(m/z):563.0
实例106在冰冷却下往7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氨基]-3(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.0g)在四氢呋喃(15ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入乙酰氯(245μl)和吡啶(254μl)。该混合物在同样的温度下搅拌4小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯(70ml)和冰水(50ml)的混合物中。分离出有机层、用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥及真空浓缩。残留物用乙酸乙酯研制后给出7β-[2(2-乙酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(675mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.11(3H,s),2.71(3H,s),3.58和3.87(2H,ABq,J=17Hz),3.59(2H,s),5.28(1H,d,J=5Hz),5.87(1H,dd,J=5和8Hz),6.87(1H,s),6.97(1H,s),7.2-7.4(10H,m),9.14(1H,d,J=8Hz),12.09(1H,s)FAB-MASS(m/z):679.1实例107往由7β-[2-(5-氯-2-甲酰氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(380mg)、甲醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)组成的悬浮液中加入浓盐酸(153μl)。该混合物在35℃搅拌5小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯(20ml)和冰水(50ml)的混合物中。往该水溶液中加入乙酸乙酯(20ml)。混合物用1N氢氧化钠溶液调节至pH 7。往分离出的水溶液中加入乙酸乙酯(20ml)。混合物用1N盐酸调节至pH 2。过滤收集沉淀物、用乙酸乙酯洗涤，经干燥后给出7β-[2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(188mg)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.72(3H,s),3.38(2H,s),3.53和3.85(2H,ABq,J=18Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.78(1H,dd,J=5和8Hz),7.16(2H,brs),9.06(1H,d,J=8Hz)
实例108在-10℃往4-(2-巯基噻唑-4-基)苯甲酸(980ml)在四氢呋喃(13.7ml)和二甲氧基乙烷(13.7ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(642mg)，该溶液在同样的温度下搅拌20分钟。另一方面，在-15℃将7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.8g)的四氢呋喃(20ml)溶液加入到上面的溶液中。在冰冷却下搅拌2.5小时后，将该溶液倒入到水(70ml)和乙酸乙酯(70ml)的混合物中，然后用1N盐酸调节至pH 7.0。分离出的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。残留物进行硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(4.5∶1)洗脱。将含有目的化合物的级分合并并进行真空蒸发，给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(4-羧苯基)噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾(465mg)。
IR(KBr):1787,1739,1685,1409,1375,1224cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.56(2H,brs),3.68和3.92(2H,ABq,J=17.7Hz),5.30(1H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),6.98(1H,s),7.15-7.50(15H,m),7.85-8.15(4H,m),8.30(1H,s),9.28(1H,d,J=8.3Hz)实例109在15℃往含有7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(4-羧苯基)噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯钾(450mg)、茴香醚(0.45ml)和二氯甲烷(1.35ml)的混合物中加入三氟乙酸(0.9ml)。在室温下搅拌1.5小时后，将该溶液倒入到二异丙基醚中。过滤收集所生成的沉淀物，并将其加入到四氢呋喃(10ml)和水(15ml)的混合物中，该溶液用碳酸氢钠水溶液调节至pH 7.2。分离出的水溶液用1N盐酸调节至pH 3.0，然后用四氢呋喃萃取。所得四氢呋喃溶液用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥及减压蒸发。在残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集所形成的粉末，经真空干燥后给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-[4-(4-羧苯基)噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸(75mg)。
IR(KBr):1776,1685,1660,1610,1351,1247cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.53(2H,dd,J=13.9和18.6Hz),3.62和3.90(2H,ABq,J=17.7Hz),5.26(1H,d,J=5.0Hz),5.77(1H,dd,J=5.0和8.3Hz),7.15-7.35(5H,m),8.04(4H,dd,J=8.7和13.3Hz),8.40(1H,s),9.23(1H,d,J=8.3Hz)FAB-MASS(m/z):554(M+H)+按照类似于实例103的方式制得了如下化合物。
实例1107β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸钠IR(KBr):1778,1658,1527,1388,1249cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.50-2.65(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.26和3.70(2H,ABq,J=16.8Hz),3.76(2H,s),5.08(1H,d,J=4.97Hz),5.56(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.85-7.00(2H,m),7.24(1H,s),7.30-7.40(1H,m),9.17(1H,d,J=8.4Hz)实例111往7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸(100mg)的水(50ml)溶液中加入0.1mol/1-氢氧化钠溶液(3.9ml)。该溶液经冻干后给出7β-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-3-[4-(2-羧乙基)噻唑-2-基]硫-3-头孢烯-4-羧酸二钠(108.3mg)。
IR(KBr):1766,1662,1612,1552,1348,1238cm-1NMR(DMSO-d6,δ):2.10-2.30(2H,m),2.70-2.90(2H,m),3.27和3.70(2H,ABq,J=16.8Hz),3.76(2H,s),5.08(1H,d,J=5.0Hz),5.56(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),6.90-7.0(2H,m),7.15(1H,s),7.30-7.40(1H,m),9.20(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):534(M+H)+
实例112往7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸(100mg)的水(50ml)溶液中加入0.1mol/l氢氧化钠溶液(4.06ml)。将该溶液冻干。在搅拌下在30℃将上面制得的粉末溶解在甲醇(0.5ml)和丙酮(1.3ml)的混合物中。在室温下继续搅拌2小时给出结晶，将其过滤收集，经干燥给出7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-羧甲基噻唑-2-基)硫-3-头孢烯-4-羧酸二钠(69.1mg)。
IR(KBr):1753,1656,1623,1535,1390,1261cm-1NMR(DMSO-d6,δ):3.25和3.71(2H,ABq,J=17.0Hz),3.53(2H,dd,J=14和17.0Hz),3.65(2H,s),5.05(1H,d,J=5.0Hz),5.54(1H,dd,J=5.0和8.4Hz),7.05-7.35(5H,m),7.37(1H,s),9.15(1H,d,J=8.4Hz)FAB-MASS(m/z):536(M+H)+
权利要求
1．如下通式所示的头孢烯化合物或其盐
式中R1是芳基(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成环的低级烷基、羟基和卤素；杂环(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基低级链烯基、低级亚烷基(RCH=)、卤素、氨基和受保护的氨基；或氰基(低级)链烯硫基(低级)烷基；R2是杂环基，它有1-3个选自下列的适当取代基酰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、受保护的氨基(低级)烷基、酰基、酰氨基和有羧基的芳基，其中该杂环基可以有另外的低级烷基；吡啶基(低级)烷基；可以有芳基(低级)烷基的吡唑基乙基；噻二唑基(低级)烷基；5-氨基噻唑基；有低级烷基的噻二唑基；可以有1-3个适当取代基的杂环(低级)链烯基；或可以有1-3个适当取代基的杂环硫(低级)烷基；和R3是羧基或受保护的羧基，其条件是1)当R1是芳基(低级)烷基和R2是有低级烷基的噻二唑基时，R3是酰氧(低级)烷氧羰基，2)当R1是有卤素的芳基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基，3)当R1是氨基噻唑基(低级)烷基时，R2不是有低级烷基的噻二唑基。
2．权利要求1的化合物，其中R1是苯基(低级)烷基，它可以有1-3个选自下列的适当取代基可以与所述低级烷基所连接的碳原子一起形成一个3-6元环的低级烷基、羟基和卤素；噻吩基(低级)烷基，噻唑基(低级)烷基或噻二唑基(低级)烷基，这些基团各自可以有1-3个选自下列的适当取代基低级链烯基、低级亚烷基、卤素、氨基和酰氨基；或氰基(低级)链烯硫基(低级)烷基；R2是噻唑基，它有1-3个选自下列的适当取代基酰基(低级)烷基、羟基(低级)烷基、酰基、酰氨基和有羧基的苯基，其中该噻唑基可以有另外的低级烷基；噻二唑基，它有1-3个选自下列的适当取代基低级烷基、羟基(低级)烷基、一或二(低级)烷基氨基(低级)烷基、氨基(低级)烷基、酰氨基(低级)烷基和酰基(低级)烷基；有酰基(低级)烷基的4,5,6,7-四氢苯并噻唑基；吡啶基(低级)烷基；可以有三苯基(低级)烷基的吡唑基乙基；噻二唑(低级)烷基；5-氨基噻唑基；有酰基(低级)烷基的三唑基；有酰基(低级)烷基的四唑基；吡啶基(低级)链烯基；可以有酰基的吡唑基(低级)链烯基；或可以有酰基(低级)烷基的噻唑基(低级)烷硫基，及R3是羧基或受保护的羧基，其条件是1)当R1是苯基(低级)烷基，和R2是有低级烷基的噻二唑基时，则R3是酰氧基(低级)烷氧羰基，2)当R1是有卤素的苯基(低级)烷基时，则R2不是有低级烷基的噻二唑基，3)当R1是氨基噻唑基(低级)烷基时，则R2不是有低级烷基的噻二唑基。
3．权利要求2的化合物，其中R1是苯基(低级)烷基或噻吩基(低级)烷基，R2是有羧基(低级)烷基的噻唑基、有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，或有N,N-二(低级)烷基氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基。
4．权利要求3的化合物，其中R1是苯基(低级)烷基，R2是有羧基(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基。
5．权利要求3的化合物，其中R1是苯基(低级)烷基，R2是有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基。
6．权利要求3的化合物，其中R1是噻吩基(低级)烷基，R2是有羧基(低级)烷基的噻唑基或有氨基甲酰(低级)烷基的噻唑基，和R3是羧基。
7．权利要求4的化合物，该化合物是7β-(2-苯基乙酰氨基)-3(4-羧甲基噻唑基)硫-3-头孢烯-4-羧酸。
8．权利要求5的化合物，该化合物是7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-(4-氨基甲酰甲基噻唑基)硫-3-头孢烯-4-羧酸。
9．权利要求6的化合物，该化合物是7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕-3-(4-羧甲基噻唑基)硫-3-头孢烯-4-羧酸，7β-〔2-(2-噻吩基)乙酰氨基〕-3-〔4-(2-羧乙基)噻唑基〕硫-3-头孢烯-4-羧酸，或7β-〔2-(3-噻吩基)乙酰氨基〕3-(4-氨基甲酰甲基噻唑基)硫-3-头孢烯-4-羧酸。
10．权利要求1的化合物或其盐的制备方法，该方法包括(ⅰ)使式(Ⅱ)的化合物或其盐
式中R1和R3各如权利要求1中所定义，R4是离去基团，与式(Ⅲ)的化合物或其盐反应，HS-R2(Ⅲ)式中R2如权利要求1中所定义，或(ⅱ)使式(Ⅰa)的化合物或其盐
式中R1和R2各如权利要求1中所定义，R5是受保护的羧基，进行羧基保护基的消除反应，得到式(Ⅰb)的化合物或其盐
式中R1和R2如权利要求1中所定义，或(ⅲ)使式(Ⅳ)的化合物
式中R2和R3各如权利要求1中所定义，或其氨基上的反应衍生物或其盐与式(Ⅴ)的化合物或其羧基上的反应衍生物或其盐反应，R1-COOH(Ⅴ)式中R1如权利要求1所定义，或(ⅳ)使式(Ⅰb)的化合物
式中R1和R2各如权利要求1中所定义，或其羧基上的反应衍生物或其盐进行羧基的保护反应，生成式(Ⅰa)的化合物或其盐
式中R1和R2各如权利要求1所述，R2如上所定义。
11．一种药物组合物，该组合物含有作为活性成分的、与药物上可接受的载体或赋形剂掺混在一起的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
12．权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐用于制药的用途。
13．用作药物的权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐。
14．由幽门螺杆菌感染而引起的疾病的预防性和/或治疗性的治疗方法，该方法包括对人体或动物体施用一种权利要求1的头孢烯化合物或其药物上可接受的盐。
15．一种用于预防和/或治疗由幽门螺杆菌感染引起的疾病、供同时、单独或顺序使用、呈合剂形式的产品，该产品含有权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐和一种酸分泌抑制剂。
16．与一种酸分泌抑制剂一起用于辅助治疗由幽门螺杆菌感染而引起的疾病的权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐。
17．权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐和一种酸分泌抑制剂用于制造供同时、单独或顺序使用的、用于预防和/或治疗由幽门螺杆菌感染而引起的疾病的药物的用途。
18．一种含有权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)和一种酸分泌抑制剂，供同时、单独或顺序使用、作为药物的产品。
19．一种药物组合物，其中含有权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)和一种酸分泌抑制剂以及任选的药物上可接受的载体或赋形剂。
20．一种含有下列成分的产品a)权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)或其药物上可接受的盐，和b)一种酸分泌抑制剂，其中a)与b)的重量比为0.01/1-100/1。
21．一种治疗或抑制由幽门螺杆菌感染而引起的疾病的方法，该方法包括对需要所述治疗或抑制的患者施用一有效量的权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)。
22．权利要求21的方法，其中权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)是与一种酸分泌抑制剂组合在一起对所述患者施用的，其中权利要求1的头孢烯化合物(Ⅰ)与酸分泌抑制剂的重量比在0.01/1-100/1的范围内。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)所代表的新型头孢烯化合物,其中每个符号均如说明书中所定义的,或其盐,此类化合物对幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)有抗微生物活性,而且可用作抗幽门螺杆菌剂、抗胃炎剂、抗溃疡剂和抗癌剂。
文档编号A61P31/04GK1210539SQ9719219
公开日1999年3月10日 申请日期1997年2月5日 优先权日1996年2月12日
发明者吉田芳树, 奥田真也, 佐佐木弘, 松田启二, 高杉寿 申请人:藤泽药品工业株式会社