专利名称：含有丁卡因的能被水活化的粘性基质的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及适用于麻醉完整人体皮肤的药物组合物。具体地讲，本发明涉及含有丁卡因(对氨基苯甲酸2-二甲基氨基乙基酯)的成膜组合物。
含有丁卡因的局部组合物可有效地局部麻醉完整、健康的皮肤是本领域已知的。局部麻醉药必须以基本不带电荷的、亲脂的形式施用于皮肤表面，从而可以透过皮肤的外层亲脂屏障即角质层，以到达皮肤结构下部的疼痛受体并使其脱敏。
英国专利GB2163956公开了水凝胶组合物，其中含有以游离碱形式分散的丁卡因。在这些条件下，丁卡因碱的熔点从约41℃降低至约30℃。因此，当施用于人体皮肤(其温度通常为32℃)上时，该组合物发生相变，由固体转变为油状的液体药物分散体。该相变是所述组合物作用机理的组成部分，参见Woolfson，A.D.和McCafferty，D.F.“经皮局部麻醉丁卡因相变系统的药物释放特性。”国际药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)，第94卷，第75-80页(1993)。
此类丁卡因凝胶组合物可以对完整的健康皮肤产生足够的局部麻醉作用，使皮肤对针刺和其他小的表面外科手术操作不敏感。该组合物在使用的方便性和对活性成分化学降解的敏感性方面存在以下缺点(1)由于所公开的组合物是水凝胶，因此需要将其涂布在施用部位的完整皮肤的表面。这就造成每次施用时涂覆的皮肤面积有所不同。
(2)该凝胶在皮肤上的涂布方法是不方便的，并且弄得很脏。
(3)该凝胶不便于使用者自己使用，特别是当需要大面积涂覆时，例如，在麻醉将在随后用于拼合皮肤移植而采集的皮肤时。
(4)将凝胶施用于皮肤上的部位后，必须另外用合适的敷料覆盖该凝胶组合物。这就导致在治疗过程中无法对皮肤进行观察，并且该凝胶有可能从覆盖的敷料旁边渗透出来，粘在衣服或皮肤的其他部位上。
国际专利申请PCT/GB92/00170公开了另一种含有丁卡因并且适于在完整健康的皮肤上经皮麻醉使用的凝胶组合物。所述组合物据称通过使用盐组分，比GB 2163956所公开的组合物的稳定性增强了，由于使用盐组分，丁卡因碱在水凝胶赋形剂中的溶解性降低了，同时药物的溶液组分的碱性水解速度降低了。通过由丁卡因的盐即盐酸丁卡因就地产生其游离碱，药物分散体的pH值还优选保持低于8。
美国专利1108837公开了由可溶于水的成膜化合物或组合物制成的膜状材料，其中掺有局部麻醉剂，最通常是利多卡因，但是也结合使用酯类局部麻醉剂如丁卡因。所述成膜化合物或组合物将溶液形式的局部麻醉剂保持在所形成的基质中，或者以极细的或胶态的分散体形式存在。膜状局部麻醉组合物作为使用注射针头浸入活性局部麻醉成分的或选方案，构成该发明的一个方面。没有提示表明所述组合物可以经皮麻醉完整的皮肤，该发明的组合物用于粘膜上皮或破损的皮肤，在那里没有角质层屏障。该发明的另一方面公开了所述成膜化合物应是水溶性的，活性成分的释放取决于最初的膜状材料的溶解。
英国专利申请9219079.2公开了单位剂量的丁卡因膜组合物，该组合物适用于在完整的人体皮肤上产生经皮麻醉作用。该公开包括了含有丁卡因的亲水凝胶，该凝胶干燥后成膜状。该膜必需被彻底地直接润湿，以使丁卡因发生相变。
适用于使不粘附或低粘附的膜固定在人体皮肤上的粘合剂是本领域已知的。这些粘合剂是压敏型的。可以用常规方法，通过使弹性体与提高粘性的树脂混合，或者通过使用固有压敏的聚合物如聚丙烯酸酯和聚乙烯基醚粘合剂，产生压敏粘合剂。压敏粘合剂的缺点是，在基质和/或环境潮湿的情况下该粘合剂失去或大大减少粘合作用。在这些情况下失去粘合性是由于粘合剂吸湿并膨胀。结果，膜从皮肤表面脱落。此外，在皮肤和压敏粘合剂之间水成为有效的润滑剂，妨碍了完全粘结强度的形成，并导致粘结立即或迅速失效。本领域已知的常规压敏粘合剂的性质可见于Satas，D.编压敏粘合剂技术手册，Van NostrandReinhold，New York，1982。因此，对于本领域专业人员来说显而易见，必须含有水以使固液相变发生从而释放药物的丁卡因经皮麻醉组合物，基本上与出于使丁卡因组合物固定在完整、健康的人体皮肤上的目的考虑使用该压敏粘合剂是不相容的。
可被水活化的粘合剂在本领域早已是已知的。这些所谓的“湿润-粘贴”粘合剂或生物粘合剂已经用于制备新的药物释放系统。各种实例可见于Park等，(1987)生物粘合水凝胶，发表在Peppas编《药物与药学中的水凝胶》，第III卷，CRC Press，Boca Raton，Florida，以及Duchene等，给药用的生物粘合剂体系的药学与生物医学，《药物研究与工业药学》，第14卷，第283-318页(1988)。
药物释放用的生物粘合膜在本领域早已是已知的。这种载药膜主要计划用于湿的粘膜上皮而不是完整健康的皮肤上。在这种情况下，粘合方法包括与粘蛋白覆盖层相互反应。粘贴皮肤时，由于不存在粘蛋白，因此粘合方法大不相同。与压敏粘合剂相比，通常生物粘合剂的缺点是必须用水活化。当贴在皮肤上的组合物从皮肤上揭去时，常常留下难看的粘性残留物。由于该组合物的微粘度很高，它们会使药物的释放延迟。
在Mantelle的国际专利申请PCT/US 92/01730中公开了用于预防皮肤疼痛的含有活性药物，包括局部麻醉剂的生物粘合剂组合物。该组合物需要在药物中掺入非水溶剂，这样所述的药物就不会以结晶形式存在了。此外，据说对于局部麻醉剂，在组合物中优选包括局部麻醉剂的水溶性盐和非水溶性游离碱。这一教导与Woolfson，A.D.和McCafferty，D.F.在“经皮局部麻醉丁卡因相变系统的药物释放特性”，国际药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)，第94卷，第75-80页(1993)中所述的经皮局部麻醉用的丁卡因相变系统的已知独特作用方式相反。该系统的必备条件是，不含有除水之外的任何溶剂，并且丁卡因基本上以固体结晶分散体的形式存在于含水基质中以利于固体至液体的相变。在下文中，“湿润-粘贴”粘合剂或生物粘合剂将被称作可被水活化的粘合剂。
丁卡因的常规先有技术制剂还可能存在以下缺点，即它们不能被制成单位剂量组合物，因此在每次给药时活性成分的用量是不同的。从患者的依从性和患者的安全方面考虑，单位剂量组合物所提供的益处是本领域已知的。
因此，本发明的一个新的方面提供了一种丁卡因组合物，其中丁卡因基本上以结晶游离碱的形式存在并分散于可被水活化的粘性基质中。
在可被水活化的粘性基质用水活化之前，本发明组合物本身一般是不粘附的。这种组合物通常为基本上干燥的膜或者基本上干燥的膜状形式。术语基本上干燥是指充分干燥以使丁卡因在水存在下进行的相变不发生。
本发明的组合物通常直接粘附在湿润的完整健康人体皮肤上，并且能够在所处理的部位产生有效的经皮麻醉作用。可被水活化的粘性基质优选是非水溶性的。在使用时，无论是患者的皮肤还是本发明的丁卡因组合物本身(或者二者兼有)，在施用该组合物之前都可以是湿润的。
本发明的另一方面是，所述丁卡因组合物在使用前可以被皮肤上存在的水活化，这种活化作用引起丁卡因发生相变(该相变是药物释放以及随后产生有效的临床作用所必需的)，同时使膜组合物产生足够的粘附作用使其可牢固地贴在所需的完整、健康的皮肤上。或者，可以在施用在皮肤上之前将该组合物本身润湿。
本发明的再一方面是，所述丁卡因组合物含有至少一种成膜的、可被水活化的粘性聚合物。该水可活化的粘性聚合物的浓度应该低于造成药物从水活化组合物中释放延迟的浓度。组合物还含有一种或多种基本上不被水活化的粘性聚合物组分。使用基本上不被水活化的粘性聚合物组分的目的在于加强膜的完整性而不影响药物的释放或粘附，能够在制造涂层的过程中使水可活化的粘合剂层定位，并且有助于丁卡因组合物在使用时完全湿润，这样就可以同时活化粘附与药物释放机制。
由于所述丁卡因组合物的水活化粘附作用，该组合物可以保持牢固地定位于皮肤上，并且能够容易地从皮肤上揭去，这样揭掉之后在粘贴部位只留下最少量的、可用水洗去并且麻醉可接受的残留物。
本发明的再一方面是，所述丁卡因组合物带有不透水的裱背层。该不透水的裱背层与丁卡因组合物连结在一起，形成完整的经皮麻醉贴剂给药系统。所述裱背层的目的尤其是，在临床使用过程中，使用该系统将水活化的丁卡因组合物与环境隔离，并且防止丁卡因组合物干燥。因此，所述裱背层必须是丁卡因不能透过的，以确保在贮藏过程中分散在水可活化的粘性基质中的有效量的丁卡因不因逐渐转移到裱背层中而减少。
本发明还有一个方面是，所述裱背层可以层压在丁卡因组合物上。例如，可以借助中间传递粘合剂将裱背层和丁卡因组合物层压在一起。所述中间传递粘合剂可以是压敏粘合剂。所述传递粘合剂不与皮肤接触，但是构成整个贴剂结构的组成部分。
本发明再一个方面是，所述结合的经皮麻醉贴剂组合物具有很好的柔韧性，并且基本上是薄的或者是超薄的，这样该组合物就容易适用于不规则的皮肤表面。而且，该贴剂可以制成各种形状/大小的膜，并且可以在使用之前切成例如眼部或耳朵周围适用的形状。
对于本领域专业人员显而易见，本发明包括其性质适合本发明具体需要的一系列水可活化的粘性聚合物，以及其性质也适合本发明需要的一系列基本上水不可活化的粘性聚合物。同样显而易见的是，本发明还包括使用本领域已知的膜改性组分，例如可药用增塑剂。
本发明特别优选的水可活化粘性聚合物是马来酸酐与甲基乙烯基醚共聚物，由Gaf公司提供，商品名为Gantrez(商标)的各种级别的产品。本发明特别优选的基本上水不可活化的粘性聚合物成分是羟乙基纤维素或羧甲基纤维素钠，例如交联羧甲基纤维素钠。特别优选的可药用增塑剂是甘油。
因此，本发明提供一种丁卡因组合物，其中，丁卡因为结晶的游离碱形式并分散在含有马来酸酐和甲基乙烯基醚共聚物以及羟乙基纤维素的基质中。
本发明的组合物可以含有1-5％(w/w)，优选1.5-2.5％(w/w)基本上能被水活化的粘性聚合物组分。该组合物还可以含有1-5％(w/w)，优选1.5-2.5％(w/w)不能被水活化的粘性聚合物组分。另外，该组合物还可选择性地含有0.5-2％(w/w)的可药用增塑剂。该组合物还可以含有0.5-5％(w/w)，但优选1-2.5％(w/w)的丁卡因碱。对于本领域专业人员显而易见的是，最终的膜样组合物的pH应能使足够量的丁卡因以游离碱的形式存在，以便有效地透过皮肤屏障结构。
本发明的另一方面提供生产前述丁卡因组合物的方法，该方法包括将能被水活化的粘性聚合物水分散液的pH调到7以上；将丁卡因游离碱加到缓冲的分散液中；干燥丁卡因组合物。
本发明还提供丁卡因，例如丁卡因游离碱，在生产前述丁卡因组合物中的用途。
本发明还提供一种经皮麻醉的方法，该方法包括润湿前述的丁卡因组合物或贴剂，随后将该组合物或贴剂贴到患者的皮肤上。
或者，经皮麻醉的方法可以包括，先润湿患者的皮肤，然后将前述丁卡因组合物或贴剂贴到患者皮肤上润湿部位。
还应理解，公开本发明的前述组分仅是为了说明本发明，而决不是要限制其范围。
现在参考附
图1来说明本发明的实施方案，图1是本发明贴剂的横截面图。还应理解，所给的实施例是为了说明本发明的性质，而决不是从材料组分和生产技术方面限制本发明的范围。
就图1而言，贴剂(2)含有涂覆有干燥的前述丁卡因凝胶膜(3)的释放衬(1)。干燥膜(3)上裱有金属箔带裱被层(5)，在该裱被层(5)的干燥膜(3)侧可选择性地带有药用转移粘合剂。裱被层(5)延伸到干燥膜(3)的边缘(7)以外以提供剥离条(6)。
实施例1步骤1制备凝胶将Gantrez AN-139共聚物加到足量的预热水(95-99℃)中以得到2％(w/w)的最终聚合物浓度。将水以足够大的速度搅拌，从而形成快速旋转的旋涡，然后将共聚物缓慢筛入旋涡中以便润湿并分散粉末。利用水浴或其它适宜的加热方法来保持温度。
将保持在95-99℃的浆液进行高速搅拌直至完全溶解，表现为粘度降低并且外观从乳白色变成透明。室温缓慢搅拌下补充因蒸发损失的所有水分。
所得Gantrez AN-139溶液的pH接近1.5。上述反应需约20分钟完成。
将溶液冷却至室温，然后在连续搅拌下缓慢滴加30％氢氧化钠将pH调到9(3.1ml/100g溶液)。
迅速搅拌溶液，同时将羟乙基纤维素(Natrosol 250 HHX-Pharm，来自Aqualon)以足够量缓慢加入，直至达到完全溶解，最终浓度达到1.5％(w/w)。然后加入足量甘油以达到1％(w/w)的终浓度。
然后将丁卡因碱(足以得到1％(w/w)的终浓度)加到溶液中，缓慢加热反应容器使其熔融到溶液中。当丁卡因碱完全溶解后，充分搅拌溶液，然后冷却至室温得到可浇注的凝胶。
步骤2膜形成制做由玻璃板组成的模具，该玻璃板上放置释放表面向上的释放衬。适宜释放衬的实例是可从3M公司购买到的9747型氟化无纺聚酯。将其用水微湿以便促使该衬粘在玻璃板上。
用厚度为3mm的塑料样板围成一个区域(例如12cm×4cm(即得到4块贴剂，每块4cm×3cm))。将样板用胶粘在玻璃板上。
然后将步骤1的凝胶(10g)注入模具的中心，均匀铺开并将其全部置于真空下以除去气泡。将脱气的凝胶在环境条件下于空气中干燥，或者在干燥管道中于60℃在移动气流中干燥。
另一种方法是，可将凝胶在干燥前直接刮涂或辊涂在释放衬上。对于本领域技术人员显而易见的是，可以应用分批或连续的方法来制备膜。形成的膜层具有足够的完整性，以便从释放衬上剥离并随需要重新缠绕。该层的厚度在30-300μm之间，但优选50-100μm。
该膜的分析结果Gantrez 37％w/wNatravol27％w/w甘油18％w/w丁卡因 18％w/w步骤3贴剂制做将步骤1的干燥丁卡因膜粘到适宜的转移粘合剂如丙烯酸酯材料上，所述丙烯酸酯材料可从3M公司作为Co-Tran PharmaceuticalGrade Transfer Adhesive No.9871以片材形式购买到。或者，可将转移粘合剂刮涂或辊涂在裱被层上或所述膜本身的一侧。
均匀粘附后，除去转移粘合剂上剩余的释放层并粘上金属箔裱被层。适宜裱被层的例子是可从3M公司作为Scotchpak 1109型购买到的金属化无纺聚酯箔。可以适当留出通常为5mm宽的未涂覆的裱被层条作为剥离条。
根据所需的临床应用，可将贴剂切成任何适宜的尺寸，并可用不透药物的内衬将其单独包装在可热密封的箔片中。
实施例2按照Woolfson，A.D.，McCafferty，D.F.，McClelland，K.H.&Boston，V.的点刺方法(经皮局麻制剂的浓度-反应分析，英国麻醉杂志，61卷，589-592页，1988)，将根据实施例1制备的完整的、可被水活化的丁卡因贴剂进行经皮麻醉效力的试验。18名年龄在19到33岁的成年自愿者将贴剂贴到事先润湿的前臂肘窝处或其附近的健康、完整皮肤上。每一个体均贴30分钟，然后撕掉，画出并评估治疗部位的麻醉情况。所有自愿者均报告对点刺攻击全麻，平均起效时间为44分钟，标准偏差6.7分钟。
权利要求
1.一种丁卡因组合物，其中丁卡因基本上是结晶游离碱的形式并被分散在能被水活化的粘性基质中。
2.根据权利要求1的丁卡因组合物，其中能被水活化的粘性基质含有至少一种成膜粘性聚合物。
3.根据权利要求2的丁卡因组合物，其中所述粘性聚合物的浓度低于可延缓药物从水活化的组合物中释放的浓度。
4.根据权利要求2的丁卡因组合物，其中成膜聚合物还包括一种或多种基本上不能被水活化的粘性聚合物组分。
5.根据权利要求1的丁卡因组合物，该组合物带有不透水的裱被层。
6.根据权利要求5的丁卡因组合物，其中不透水裱被层被层压在丁卡因组合物上。
7.根据权利要求6的丁卡因组合物，其中通过中间转移粘合剂将丁卡因组合物和裱被层层压在一起。
8.根据权利要求7的丁卡因组合物，其中所述中间转移粘合剂是压敏性粘合剂。
9.根据权利要求2的丁卡因组合物，其中成膜粘性聚合物是马来酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物。
10.根据权利要求4的丁卡因组合物，其中不能被水活化的聚合物组分选自羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求1的丁卡因组合物，该组合物含有增塑剂。
12.根据权利要求11的丁卡因组合物，其中所述增塑剂是甘油。
13.根据权利要求1的丁卡因组合物，其中所述丁卡因碱的含量为0.5％-5％(w/w)。
14.生产权利要求1的丁卡因组合物的方法，该方法包括将能被水活化的粘性聚合物水分散液的pH调到7以上；将丁卡因游离碱加到缓冲的分散液中；干燥丁卡因组合物。
15.根据前述权利要求中任一项的丁卡因组合物，其中所述能被水活化的粘性基质含有马来酸酐和甲基乙烯基醚共聚物以及羟乙基纤维素。
16.一种经皮麻醉的方法，该方法包括润湿权利要求1的丁卡因组合物，随后将该组合物贴到患者的皮肤上，或者，润湿患者的皮肤并将该组合物贴到润湿部位上。
17.丁卡因在生产权利要求1的丁卡因组合物中的用途。
全文摘要
描述了含有游离碱形式的丁卡因和能被水活化的粘性基质的丁卡因组合物及其制备与使用方法。
文档编号A61K47/30GK1193909SQ9619649
公开日1998年9月23日 申请日期1996年7月3日 优先权日1995年7月6日
发明者D·麦卡费尔泰, A·D·乌尔夫森 申请人:史密夫及内修公开有限公司