专利名称：用氧化氮释放剂治疗阳痿的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种治疗男性阳萎的方法，更具体地，涉及使用某种氧化氮释放剂治疗阳萎。本发明也涉及包括本方法中使用的氧化氮释放剂的氧化氮释放装置。
本发明背景据估计，单是在美国就有1-2千万男人患有中等到严重形式的勃起功能障碍，另有1千万男人存在尿道功能障碍也是一个值得注意的问题。
阴茎的勃起和消退牵涉到一个直接神经活化和来自内皮的收缩和松弛因素相结合的相互作用的复杂过程。神经递质和血管活性调节剂的变化已作了描述。其中氧化氮在产生勃起中似乎起主要作用。
虽然据信阴茎的勃起起始于阴茎海绵小体的非肾上腺素—非胆碱能神经的NO的合成和释放，但阴茎海绵体的光滑的肌肉松弛是阴茎勃起的主要因素之一(Kimura等人.，Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi84(9)1660-1664(1993)；Rajfer等人.，N.Engl，J.Med.326(2)90-94(1992)；Knispel等人.，Urol，Res.20(4)253-257(1992)；Burnett等人.，Science 257(5068)401-403(1992)；and Mills等人.，Biol.Reprod.46(3)342-348(1992)，在测定有性交能力的成年男人阴茎勃起过程中，其外周的和阴茎海绵体的血液中NO代谢物即亚硝酸盐和硝酸盐的血清水平是否有增加的研究证明在勃起过程中和勃起后的瞬间亚硝酸盐和硝酸盐的水平没有明显改变(Moriel等人.，Urology 42(5)551-553(1993))。然而，阴茎海绵小体组织中氧的生理浓度被认为是通过调节NO的合成而调节阴茎勃起的(Kim等人.，J.Clin.Invest.91(2)437-442(1993))。进一步假设阴茎海绵小体的松弛最初是由于非肾上腺素—非胆碱能神经的氧化氮的合成和释放，在阴茎勃起的第一阶段由于阴茎海绵小体中血小板捕集的结果，通过产生NO使阴茎海绵小体的松弛得以放大和维持(Alberti等人.，Minerva.Urol.Nefrol.45(2)49-54(1993))。
当前对于勃起功能障碍的适用的治疗包括向阴茎直接针注血管舒张药；用真空压缩装置(VCD)以压缩环固定，吸引血液进入阴茎；外科植入以使阴茎强直；口服药剂如育素宾，仅仅小部分病人似乎显示有益的作用；心理治疗有长时间的益处但数据少；血管外科，仅在很少数病人中适用。所有这六种治疗方法均有明显的弊端。事实上，这些治疗方法是如此局限以致于不到10％的勃起功能障碍病人采纳上述这六种治疗方法之一。此外，这些治疗中的每一种以非常高的比例中断治疗，其原因是其本身完全没有涉及到治疗。因此，仍然需要有一种治疗阳萎的有效方法。
利用氧化氮研究例如由糖尿病和静脉泄漏引起的阴茎功能障碍和阴茎勃起的一种方法。McGuffey论述了氧化氮治疗阳萎的潜在用途(Am.pharm.NS 33(7)20(1993))。
然而纯的氧化氮是一种高度反应性的气体，其在水介质中的溶解度有限(WHO Task Group on Environmental Health Criteria for Oxides ofNitrogen，Oxides of Nitrogen.Environmental Health Griteria 4(WorldHealth OrganizationGeneva，1977))。因此，氧化氮难以在没有过早的分解的情况下被可靠地引入大多数生物系统。
开发了许多化合物，其能以一种药理上有用的方式释放氧化氮。这样的一些化合物包括借助被代谢释放氧化氮的化合物，以及在水溶液中自动释放氧化氮的化合物。
借助被代谢释放氧化氮的化合物包括广泛地使用的硝基血管舒张剂三硝酸甘油酯，硝普酸钠(SNP)(Ignarro等人.，J.Pharmacol.Exp，Ther.，218.739-749(1981)；Ignarro，Annu.Rev Pharmacol Toxicol.，30，535-560(1990)；Kruszyna等人.，Toxicol.，Appl.Pharmacol.，91，429-438(1987)；Wilcox等人.，Chem.Res.Toxicol.，3，71-76(1990)，除了活化时释放氧化氮外，这些化合物相对地稳定。虽然这个特点在某些应用场合中是一个优点，但它也可能是值得注意的不利因素。例如，随着相关酶/辅助因子系统的耗尽而出现三硝酸甘油酯的耐受性(Ignarro等人.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，25，171-191(1985)；Kuhn等人.，J.Cardiovasc.Pharmacol，14(Suppl.11)，S47-S54(1989))。另外，延长硝普酸钠给药导致氰化物的代谢产生，从而引起中毒(Smith等人.，“APotpourri of Biologically Reactive Intermediates”in Biological ReactiveIntermediates IV.Molecular and Cellular Effects and Their Impact onHuman Health(Witmer等人.，eds.)，Advances in Experimental Medicineand Biology Volume 283(Plenum PressNew York，1991)，pp.365-369)。已经报道S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)在溶液中释放氧化氮，并有效地抑制DNA的合成(Garg等人.，Biochem.and Biophys.Res.Comm.171，474-479(1990)。
将SNP给予灵长目动物以研究勃起的生理和药理(Hellstrom等人.，J.Urol.151(601723-1727(1994))。向阴茎海绵体内注射SNP诱导的勃起与阴茎海绵体的压力和阴茎的长度呈剂量—依存关系。
将NO供体linsidomine chlorohydrate或已知的3-吗啉代斯德酮亚胺或SIN-1给予30个由于静脉泄漏引起的勃起功能障碍的病人(Wegner等人.，Urology 42(4)409-411(1993)，其中2/3被治疗的功能障碍病人的效力低于前列腺素E1(PGE1)。同时发现在处于松弛状态的家兔离体阴茎海绵小体上SIN-1的效力低于SNP(Holmquist等人.，J.Urol.150(4)1310-1315(1993))。Stief等人对63个病人进行的研究获得了SIN-1的更有希望的结果(J.Urol.148(5)1437-1440(1992))。然而，采用氧使SIN-1活化，则产生NO和超氧化物离子，两者能互相结合产生强氧化剂ONOO-。产生这种有毒性的副产物有可能限制斯德酮亚胺药物的使用。
Drago描述了许多氧化氮—亲核试剂复合物(ACS Adv.Chem.Ser.36，143-149(1962)。也可参见Longhi and Drago，Inorg，Chem.，2，85(1963)。其中有些复合物，如已知的NONOates，受热时促进氧化氮的水解(Maragos等人.，J.Med.Chem.，34，3242-3247(1991))。
这些化合物含有阴离子N2O2-基团或其衍生物。其中许多化合物已经证明在药理上特别有希望，因为它们不象SNP和硝酸甘油，它们释放NO而无须首先活化。当前另有一些其它系列的药物即S-亚氨基硫醇系列能自动释放纯的NO，其结构为R-S-N＝O(Stamler等人.，Proc.Natl Acad Sci.U S.A.，89，444-448(1992))；然而反应在动力学上是复杂的并且难以控制(Morley等人.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，21，670-676 (1993))，这些化合物的广泛的氧化还原反应活性(McAninly等人.，J.Chem Soc.，Chem.Comm.，1758-1759(1993))和代谢作用(Kowaluk等人.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，255，1256-1264(1990))已有文献证明。另外，S-亚硝基硫醇类化合物中氮的氧化态为+3，而不是氧化氮中的+2。虽然R-S-N＝O化合物中R基团改变时提供了改变其化学性质并因此改变药理性质的手段，但NONOate系列在该方面尤其具有多面性。已经制备了具有2秒-20小时的重现性半衰期的NONOate。这类化合物能被O-烷基化以提供自发的NO发生剂，其半衰期为一周或更长，或提供药物前体，其直至氧取代物被代谢除去才能释放NO。通过二个氧原子，NONOate的功能团能配位至金属中心；NONOate还能被接到天然产物上，如接到精胺(人精液的一种组分)和肽类上；它能与固体聚合物基质结合以提供NO源。含有多于1个亲核试剂残基的化合物(例如聚胺，精胺)能结合到多于一个的NONOate基团上，从而提供具有双相或多相NO释放速率的单一NONOate分子。通过提供这样一个广泛变化的NO释放速率，物理形式和触发NO释放到机体特定部位的可能策略，NONOate构成一个最有利的化合物系列，基于这些化合物作出开发NO供体药物的尝试。
在水溶液中释放氧化氮的氧化氮/亲核试剂复合物(NONOates)公开于美国专利No.4,954,526、5,039,705、5,155,137、5,185,376、5,208,233、5,212,204、5,250,550、5,366,977、和5,389,675，该复合物为有用的心血管剂(还可参见Maragos等人.，J.Med.Chem.，34，3242-3247(1991))。
尽管氧化氮/亲核试剂复合物的前途在文献中已有描述，其药理应用由于其分布遍及介质的倾向而受到限制，除了其作用选择性的倾向外，这样一种分布在许多应用中有很大的优点。然而，氧化氮/亲核试剂复合物能被引入聚合物，通过使NO在给定的部位以可控的和可预定的有效剂量集中地、局部地释放以克服其局限性。这给阴茎功能障碍的治疗技术以极大的优越性。
本发明提供了一种治疗雄性动物阳萎的方法，克服了上述当前治疗方法的缺点，本发明的方法是通过应用作为氧化氮释放剂的NONOates的多聚物形式，药物组合物，和包括该组合物和聚合物的各种释放装置。相应地，本发明还提供使用本发明方法的释放装置。本发明的这些和另一些的目标和优点以及附加的发明特征，在本文提供的本发明的描述中将是显而易见的。
发明概述本发明提供一种治疗雄性动物包括人在内的阳萎的方法。该方法包括给予氧化氮释放剂，该释放剂能够提供诱导阴茎勃起的一定量的氧化氮给雄性动物，该释放剂包括氧化氮释放性[N2O2]功能团。氧化氮释放剂可以是包含氧化氮释放性[N2O2]功能团的一种化合物，该化合物可以是一种聚合物，这种聚合物在其上结合有氧化氮释放性[N2O2]功能团，或者是一种释放装置，例如包含这样一种化合物或聚合物的尿道贯通剂，阴茎植入物，皮肤膏药或阴茎套。根据本发明的方法，氧化氮释放剂提供引起阴茎勃起的足够量的NO给阳萎雄性动物的阴茎。
根据本发明，释放装置能用聚合物形式的氧化氮释放剂涂布或制造，释放装置能使可控制的和可预定的NO释放到阴茎，以这样一种方式实现对阳萎的有效治疗剂量。释放装置能被生物降解。本发明提供了包含氧化氮释放剂的释放装置。
附图的简单描述
图1为尿道贯通治疗装置外形部件分解图，用于向尿道释放氧化氮释放剂。
图2为体压mmHg/剂量(μg/200μl)曲线图。
图3为阴茎长度/剂量(μg/200μl)曲线图。
本发明的详细说明书本发明提供了一种治疗雄性动物，包括人的阳萎的方法。该方法涉及给予雄性动物尤其是人的氧化氮释放剂。氧化氮释放剂可以是包括氧化氮释放性[N2O2]功能团的一种化合物或与氧化氮释放性[N2O2]功能团结合的一种聚合物或一种释放装置，例如，含有这种化合物或聚合物的尿道贯通剂，阴茎植入物，皮肤膏药或阴茎套。“结合到一种聚合物上”意指与[N2O2]功能团联合，部分联合，与[N2O2]功能团结合或[N2O2]功能团无论是物理上或化学上包含在聚合物基质中。N2O2-功能团的物理联合或结合到聚合物上可以通过聚合物与氧化氮/亲核试剂复合物的共沉淀以及N2O2-基团共价结合到聚合物而达到。N2O2-功能团化学结合到聚合物上可以通过氧化氮/亲核试剂加合物的亲核试剂部分共价结合到聚合物上，使得附加到亲核试剂残基上的N2O2-基团形成聚合物本身的一部分，即附加在聚合物骨架中或附加到聚合物骨架的侧基上。其中氧化氮释放性N2O2-官能团的方式是与之联合，部分联合，或与之结合或包含在其中，即“结合”到聚合物上对本发明来说是无关紧要的，在这里注重的是所有联合和结合的方式。
释放装置可以是以聚合物形式的氧化氮释放剂涂布或制造，实现NO以阳萎的有效治疗剂量可控制地，能预定地释放到阴茎。“氧化氮释放装置”是指其中包括氧化氮释放剂的许多能够具体形式，例如尿道贯通剂、植入物、药物泵，导液管，自身粘贴装置，脂质体，微粒，溶液、微球。小珠，园盘，或以下要更充分描述的其它药物组合物。释放装置可以生物降解。
氧化氮释放剂提供足够量引起阴茎勃起的NO给阳萎的雄性动物。诱导阴茎勃起足够量的测定如下面关于剂量的描述，容易测定具体动物是否患有阳萎。具体动物是否处于阳萎危险能由本领域的技术人员通过考虑已知的危险因素而估定。例如糖尿病或静脉泄漏可能是男人阳萎的危险因素。
本发明也提供了各种不同的用于本发明方法中的氧化氮释放装置，下面将作更充分的描述。
氧化氮释放性[N2O2]功能团是X-[N(O)NO]或[N(O)NO]-X，其中X为结合到-[N(O)NO]或[N(O)NO]-功能团的有机或无机部分。含有[N2O2]功能团的化合物能被结合成为聚合物的一部分。[N2O2]基团能通过X部分被共价结合到聚合物中。向聚合物中引入N2O2-功能团能使NO局部地释放到阴茎。“局部释放”指进入或紧挨阴茎海绵小体。局部释放提高氧化氮释放性[N2O2]功能团作用的选择性。如果接在聚合物上的[N2O2]功能团是局部性的，那么其释放NO的效果将集中在与其接触的组织。如果聚合物是可溶性的，作用的选择性仍然是存在的，例如，通过将对靶组织特异的抗体进行附着或衍生化。类似地，[N2O2]功能团附加到小肽上，摹拟重要受体之配体的识别序列，从而提供局部的、集中的NO释放，其本来附着至能够与核酸中靶序列定位-特异性相互作用的低聚核苷酸上。
另外，向聚合物中引入[N2O2]功能团能降低氧化氮/亲核试剂加合物相对快地释放NO的倾向。这就通过[N2O2]功能团延长了NO的释放，使有效给药达到阴茎勃起，同时给药频率可能相伴地降低。
尽管不受任何专门理论的限制，但据信本发明中聚合物-氧化氮/亲核试剂附加物的组成中，氧化氮释放的长寿归因于组合物的物理结构和静电效应。因此我们相信，如果聚合物是一种不溶于水的固体，颗粒表面附近的N2O2-基应能快速释放，而那些深埋的N2O2-基受到空间屏蔽，需要更多的时间和/或能量才能使氧化氮以其自身的方式进入介质。不料，已经发现在N2O2-功能团邻近增加正电荷也导致氧化氮产生的半衰期的增加。这个半衰期延迟的机制可以简单地归因于静电排斥作用，即在N2O2-基团邻近增加H+-排斥性正电荷，抑制了正电H+离子对N2O2-功能团的进攻，而降低其H+-催化分解的速率。例如，通过将氨基接到聚合物载体，当与氧化氮反应时，能形成氧化氮—释放性N2O2-功能团，当用氧化氮进行非消耗处理时，能产生部分转化的结构，在暴露于水后，其含有大量包围N2O2-基团的正电氨中心，静电抑制能引起氧化氮从氧化氮释放性N2O2-功能团中丢失的H+离子途径。
氧化氮释放性[N2O2]功能团通常被结合到聚合物上，当与水环境接触时就能在水环境中自发地释放NO，即它们不需要通过氧化还原反应或静电转移而活化，例如对三硝酸甘油酯和SNP来说是需要的。本发明上下文中使用的一些氧化氮/亲核试剂复合物确实需要通过特殊的方法活化，但是这种活化仅仅是当需要使氧化氮释放性X-X-[N(O)NO]-基团在阴茎或阴茎海绵小体邻近游离时才有必要。作为一个例子，阴离子[N(O)NO]-功能团与保护基的共价结合提供了延缓NO释放的方法，直到分子到达阴茎，在其中细胞/组织能代谢去除保护基。本发明的聚合物结合的氧化氮释放性组合物能在水溶液中释放NO，这样的一种聚合物优选在生理条件下释放NO。
氧化氮释放性[N2O2]功能团优选地为氧化氮/亲核试剂加合物，即NO和亲核试剂的复合物，最优选地为含有负离子部分X-[N(O)NO]的氧化氮/亲核试剂复合物，其中X为任何合适的亲核试剂残基。亲核试剂残基优选地为一种伯胺(例如X＝(CH3)2CHNH，像在(CH3)2CHNH[N(O)NO]Na中)，一种仲胺(例如X＝(CH3CH2)2N，如在(CH3CH2)2N[N(O)NO]Na中)，一种多胺(例如X＝精胺，如在两性离子H2N(CH2)3-NH2+(CH2)4N[N(O)NO]-(CH2)3NH2中，X＝(乙氨基)乙胺，如在两性离子CH3CH2N[N(O)NO]-CH2CH2NH3+中或X＝3-(正丙氨基)丙胺，如在两性离子CH3CH2CH2N-[N(O)NO]-CH2CH2CH2NH3+中)，或为氧化物(即X＝O-如在NaO[N(O)NO]Na中)或其衍生物。这样的氧化氮/亲核试剂复合物是稳定的固体，并且能以生理上有用的形式及可预定的速率释放NO。
亲核试剂残基优选地不是一种例如亚硫酸盐的残基(例如X＝SO3-，如在NH4O3S[N(O)NO]NH4中)的基团，即使该复合物是一种稳定的化合物，因为它能在水的环境中仅在粗糙的非生理条件下释放NO。
其它适合的氧化氮/亲核试剂复合物包括具有以下化学式的复合物
其中J为有机或无机部分，包括，例如，通过碳原子不是连接到N2O2基团的氮上的基团，M+x为药学上能被接受的阳离子，此处x为阳离子的化合价，a为1或2，b和c为导致中性化合物的最小的整数，优选使得化合物不是丙氨菌素或制多巴素的盐，如美国专利NO 5,212,204所描述的，该文献在此引入作为参考。
其中b和d相同或不同，可以是0或1，R1，R2，R3，R4和R5相同或不同，可以是氢，C3-8环烷基，C1-12的直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧羰基，x，y和z相同或不同，并且是2-12的整数，如美国专利NO 5,155,137所述，该文献在此引入作为参考。
其中B为
R6和R7相同或不同，可以是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f为0-12的整数，其条件是当B为取代的哌嗪部分
时，则f为2-12的整数，如美国专利5,250,550所描述，该文献在此引入作为参考。
其中R8为氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9为氢或C1-12直链或支链烷基，g为2-6的整数，如美国专利No.5,250,550所描述，该文献在此引入作为参考；
其中R1和R2独立地选自直链或支链C1-C12烷基和苄基，优选地在α-碳上没有支链存在，或R1，R2与其所连接的氮原子一起形成杂环基团，优选地为吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)或吗啉代，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合价；如美国专利NOs.5,039,705和5,208,233和1993年2月12时提交的美国专利申请系列No.80/017,270所述，所述文献在此引入作为参考；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M为药学上能被接受的金属，或当x至少为2时，M为两种不同的药学上能被接受的金属的混合物，L为不同于(R1R2-N-N2O2)的配体，结合到至少一种金属上、R1和R2各为有机部分，并且可以相同或不同(优选其中M为铜，x＝1，L为甲醇，y＝1，R1或R2中的至少一个不是乙基)，x为1-10的整数，x′为金属M的正常(formal)氧化态，并且是1-6的整数，y为1-18的整数，此处y至少为2，配体L可以相同或不同，z为1-20的整数，K为药学上能被接受的抗衡离子，使化合物达到必要的中性程度，如美国专利5,389,675所描述，该文献在此引入作为参考；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R为C2-8低级烷基，苯基，苄基或C3-8环烷基，该R基团中的任何一个可以被1-3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素，羟基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X为药学上能被接受的阳离子、药学上能被接受的金属中心，或为药学上能被接受的有机基团，这些有机基团选自C1-8低级烷基，-C(O)CH3，-C(O)NH2，y为1-3的整数，其与X的化合价一致，如美国专利No.4,954,526所描述，该文献在此引入作为参考；
其中R1和R2独立地选自C1-12直链烷基，C1-12烷氧基或酰氧基取代的直链烷基，C2-12羟基或卤素取代的直链烷基，C3-12支链烷基，C3-12羟基，卤素，烷氧基或酰氧基取代的支链烷基，C3-12直链烯基和C3-12支链烯基，其为未被取代的或被羟基，烷氧基，酰氧基，卤素或苄基取代，或R1和R2与其所连接的氮原子起形成杂环基团，优选地为吡啶烷子基，哌啶子基，哌嗪子基或吗啉代，R3为选自C1-12直链和C3-12支链烷基，其为未取代的或被羟基、卤素、酰氧基或烷氧基取代；C2-12直链或C3-12支链烯基，其为未取代的或被卤素、烷氧基、酰氧基或羟基取代；C1-12未取代或取代的酰基，磺酰基和甲酰胺基(carboxamido)；或R3为式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基团，其中n为2-8的整数，R1和R2如上述所定义；优选地R1，R2和R3不含有卤素或羟基取代基在杂原子上的α位，如美国专利5,366,997所描述。
本发明上下文中能采用大范围的聚合物，只是被选的聚合物必须是生物学上能接受的。适合于本发明的聚合物以聚烯烃为例加以说明，如聚苯乙烯，聚丙烯，聚乙烯，聚四氟乙烯，聚偏二氟乙烯，聚偏氯乙烯，聚乙烯亚胺，及其衍生物，聚醚类，例如聚乙二醇，聚酯类如聚(丙交酯/乙交酯)；聚酰胺类如尼龙，聚氨酚酯，Starburstdendimers生物聚合物，如肽类或蛋白质(如抗体)，核酸(如低聚核苷酸)及其类似物。
适用于本发明的聚合物的物理和结构特征不是很关键性的，而是取决于给药途径和给药频率。聚合物能被生物降解。
氧化氮释放剂能以多种形式的释放装置给药，任何释放装置应该在其释放之前适当保护NO的完整性，控制NO的释放使其能以有效治疗阳萎的某种释放速率、释放量和释放位置。例如对局部给药的或局部释放给药的释放装置包括，但不局限于，阴茎植入物，药物泵，药物释放导管(压力装置，离子电渗疗法装置，尿道贯通装置)，自身-粘贴装置，脂质体，微粒，微球，小珠，阴茎套，皮肤膏药，圆盘或其它装置。局部给药或局部释放的优点包括能使NO在靶位较快地达到有效浓度，用较小的剂量、实现较全身给药或全身释放更小的毒副反应。对局部释放的全身给药装置包括但不局限于溶液，混悬液，乳剂，胶囊，香囊，片剂，皮肤(局部的)膏药，锭剂，气溶胶，脂质体，微粒，微球，小珠，前体药物，组织特异性抗体，小肽，如上所述，该小肽摹拟配体识别序列，和序列特异性低聚核苷酸。聚合物本身在结构上可足够以释放装置的形式使用。另一方面，聚合物能够被结合到或涂布到其它基质、底物或其类似物上，或能做成微胶囊或其类似物。
包括上述化合物的氧化氮释放性[N2O2]功能团，能以多种不同的方式被结合到聚合物载体上。例如，上述化合物能通过将这类化合物与聚合物共沉淀的方法被结合到聚合物上。共沉淀包括，例如，通过将聚合物和氧化氮/亲核试剂化合物两者溶解，然后蒸发除去溶剂。含有[N2O2]基团的单体也能溶解于熔化了的聚合物，当温度下降时聚合物固化，在此介质中会有相当均匀的[N2O2]功能基的分布。功能团能被附着到聚合物骨架中的一个原子上，或能被附着到聚合物骨架的一个基团上，或能简单地被陷入聚合物基质中。当[N2O2]功能团处在聚合物骨架中时，该聚合物在其骨架中包括一些位点，其能与NO反应以结合NO，供将来释放。例如，当聚合物是聚乙烯亚胺时，聚合物包含亲核性的氮原子，其与NO反应，在其骨架中的氮的位点上形成[N2O2]功能基，当[N2O2]功能基是聚合物骨架中的一个侧基时，该聚合物含有，或衍生有能与NO反应以形成[N2O2]功能团的合适的亲核残基。含有适合的亲核残基的聚合物或被适当衍生化的聚合物与NO的反应提供一种聚合物结合的氧化氮释放性[N2O2]功能团。
本领域的技术人员将懂得用本发明中氧化氮释放剂给予雄性动物(包括男人)的合适方法，虽然不止一种途径能被用于给予一种特殊化合物或聚合物，一种特定途径能提供比另一种途径更即时和更有效的结果。药学上能被接受的载体的选择将部分地根据特定的药物组合物以及给药的特定方法。因此，用于本发明的药物组合物的合适配方有着广泛的变化。
适合于口服给药的制剂包括(a)液体溶液剂，如有效量的聚合物结合的、溶解于水或盐等稀释剂中的组合物，(b)胶囊、香囊或片剂，其含有预定量的活性成分，如固体或颗粒，(c)悬浮剂，悬在适当的液体中，(d)合适的乳化剂。片剂包含一种或更多种的乳糖、甘露醇、谷物淀粉，马钤薯淀粉，微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，滑石粉，硬脂酸镁，硬脂酸以及其它辅形剂、着色剂，稀释剂、缓冲剂，润湿剂、防腐剂。调味剂和药学上合适的载体。糖锭包含通常以蔗糖，阿拉伯胶或西黄蓍胶调味的活性成分，锭剂的活性成分包含在其惰性基质如明胶、甘油或蔗糖、胶和阿拉伯胶乳以及本领域技术人员熟知的类似载体中。
适合于非肠道给药的剂型包括水的和非水的、等渗的无菌注射液，这种剂型可以含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂以及溶质，这些物质应能与接受者的血液形成等渗，水和非水的无菌悬浮液含有混悬剂，助溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。制剂可以以单位剂量或多剂量的密封的容器存在，如安瓿和小药瓶，也可以在冷冻-干燥(冻干粉的形式)的条件下贮藏，仅需在使用以前用灭菌载体如水稀释立即注射。即时注射的溶液或悬浮液可以用灭菌粉，灭菌颗粒和灭菌片制备。
尿道贯通给药虽然不是主要的，但是优选的。术语“尿道贯通”用来指将药物释放到尿道，这样，药物接触和通过尿道壁。正如标题是“阴茎功能障碍的治疗”共同未决的美国专利申请系列号No.07/514,397(发表在国际性的WO91/16021)作了阐明(该文献公开内容在此引入作为参考)，尿道贯通给药能以不同的方式进行，例如，药物能通过可弯管、挤压瓶，泵或气溶胶喷雾引入尿道。药物可以包含在包衣片、药丸或栓剂中以使其在尿道被吸收，溶解或浸润。在某些具体实施方案中，药物被涂布在阴茎插入器的外表面。尿道贯通给药的优选药物释放装置如图1所示。
在图1中，10一般性地表示尿道贯通药物释放装置，该装置包括插入器11，插入器具有一个容易抓住的扇形体12，扇形体12对面有一个对称的凹形表面13和14，适合于用2个手指抓住，药物被装在长柄15中，其尺寸与尿道大小相当。经向活塞16的顶端，可滑动地插入长柄15中间的径向孔，为了使药物挤入尿道，将长柄15插入尿道，将活塞16的末端压向扇形体12，此时插入器11能移动。使用前及贮藏期间，该装置用长帽17罩着，长帽与靠近长柄15的法兰盘18恰好适当贴紧，长帽17安上一系列平行的隆骨19，以便于抓住长帽并从插入器中移出。
虽然图1所示的构造为优选的构造，但其它的插入器/容器的构造也能被采用，本发明中使用的尿道贯通给药的原理是将预定量的药物以预定的深度从插入器引入尿道。这种装置的另一个例子也在WO91/16021中进行了描述和阐明(在此引入作为上文参考)。该装置既可在灭菌条件下制造，因此排除了制造后消毒的需要，又能在非消毒的条件下制造，然后进一步通过适当的技术，例如辐射消毒。该装置的制造也可通过典型的塑料成形和涂布工艺进行，这些方法是本领域的技术人员熟知的，包括模塑法，热成形，浸渍涂布及其类似技术。
药物也可以局部透皮给药或采用其它有效的给药方式。正如本领域技术人员熟知的，透皮给药涉及到药剂经皮释放进入病人的全身循环。见透皮药物释放Developmental Issues and Research Initiatives，Hadgraft and Guy(eds.)，Marcel Dekker，Inc.，(1989)；控制药物释放基础和应用，Robinson and Lee(eds.)，Marcel Dekker，Inc.，(1987)；和药物的透皮释放，Vols.1-3，Kydonieus and Berner(eds.)，CRC Press(1987)。
这里描述本方法中使用的不同类型的透皮膏药。例如，单纯的粘胶膏药，用衬垫材料和丙烯酸酯粘胶剂制成。配制粘贴层，使得使用药物、载体或强化剂包含于其中。另外，可以用水凝胶基质膏药，其中药物，水和典型地亲水的聚合物用于形成的水凝胶基质，然后将这种基质加到透皮膏药的衬垫物与粘胶层之间。本领域技术人员会理解到，其它结构类型的膏药也能用，包括液体贮液囊膏药，泡沫基质膏药及其类似物。见美国专利Nos.3,598,122，4,649,075和5,120,544，在此引入其公开内容作为参考。
其它组分也能引入这种透皮膏药中。例如，组合物和/或透皮膏药可以用一种或多种防腐剂或抑菌剂，如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，氯甲酚，苯扎氯铵等制成。
本发明上下文中关于给予动物特别是人的给药剂量应在合理的时间内能充分地对男人的阴茎勃起起效为依据。这个剂量将通过被使用的特定的氧化氮释放剂的强度，被使用的释放装置的类型，给药途径，被治疗动物的状况和体重，给药时间的选择等确定。而根据性交确定给药的频率，给药时间的长短等。剂量的大小也将根据受试动物当时的情况，动物的性格，以及伴随特定组合物或释放装置而产生的有害毒副反应的程度确定。一种合适的剂量，例如，大约为0.002mg～100mg的氧化氮，给予的剂量可以是急性地或慢性地，优选急性地。
下面的例子进一步阐明本发明，但不局限于这个范围。
实施例1该实施例阐明通过其单体形式与聚合物共沉淀的方法，制备聚合物结合的氧化氮/亲核试剂复合物。
取1g聚合物[来自Medisorb的聚(丙交酯/乙交酯，50∶50)溶解于2ml的四氢呋喃，向该溶液中添加300mg的DETA/NO，[H2N(CH2)]N-N2O2H，两性离子，混合物在氩气氛下搅拌，慢慢地除去溶剂直至混合物稠至搅不动。然后将混合物置于一个真空烘箱(约1mm)，保持在30℃5小时以除去残余的溶剂，最后将混合物置于刻板上以2万磅的压力140°F压榨5分钟，即制成1×1，厚44密耳的薄膜。采用Maragos等人.，(J.Med.Chem..34，3242-3247(1991))描述的化学发光程序，该聚合物用酪处理后氧化氮的回收率为每毫克固体中含8nmol的NO。
实施例2该实施例说明聚合物结合的氧化氮/亲核试剂加合物的制备，其中N2O2-功能团被直接结合到聚合物骨架的一个原子上。
将10.0g聚乙烯亚胺与硅胶(Aldrich)制成的匀浆在150ml的乙腈中在5个大气压或75-80磅的NO压力下搅拌3天。结果得到橙色的固体，将其过滤，用乙腈洗，再用乙醚洗，真空干燥6小时。采用实施例I中的化学发光程序鉴定，经测定，聚合物用酸处理后，NO回收率为3nmol/mg。
实施例3该实施例阐明含有氧化氮释放性N2O2-基团的聚合物的制备，通过伯胺与衍生化的聚苯乙烯反应的方法，所述基团连接到聚合物骨架上的亲核试剂残基上。
氨基苯乙烯聚合物的制备方法是，将3.0克氯甲基化的聚苯乙烯(1％二乙烯基苯，1.09mEq的氯/克；200～400目；Polysciences，Inc.，Warrington，PA)于20ml的正丙基-1，3-丙二胺中在油浴中温热到60℃周期性搅拌5天，然后将聚合物过滤，反复用水洗，然后用甲醇洗，最后用二氯甲烷洗，真空干燥24小时。元素分析表明该物质含2.21％的氮，表明大约80％的氯已被丙基丙二胺基取代。
将1.0克氨基聚苯乙烯聚合物置于50ml的乙腈中，在Parr装置中5个大气压的NO下间歇地振摇3天。将产物过滤，真空干燥，得0.84克的有色乳脂状聚合物。元素分析(C87.32；-H8.00；N2.45)表明在这些条件下大约三分之一的氨基侧链接到N2O2-基团上。
采用Maragos等人(vide supra)的化学发光程序证明氧化氮能从上述含有N2O2-基团的聚合物中回收。
实施例4本实施例阐明用两种不同的制备方法制备基于聚乙二醇的NO释放性聚合物。在此两种方法中均通过单体形式的氧化氮/亲核试剂化合物与聚合物共沉淀的方法，生成聚合物结合的氧化氮/亲核试剂复合物。
在第一个方法中，将20mg的1，1-二乙基-2羟基-2-亚硝基肼的钠盐(DEA/NO)和2.5g聚乙二醇-1450(Union Carbide)溶解于25ml的甲醇中。将该均匀的溶液放到40℃的旋转蒸发器中在真空下除去溶剂，得到均一的固态溶液。样品保存在一般实验室光线的环境温度和环境压力下的洁净小瓶中。制品的稳定性在7天以上。在250nm峰的电子谱监测聚合物的吸收。在该期间内未见吸收的变化。
第二个方法中，将2.5g聚乙二醇-1450加热到46℃直至完全熔化。向此液态的聚乙二醇中添加36mg(0.232nmol)DEA/NO，同时将容器置于旋涡混合器中。即得均匀的溶液，该溶液在冷却至环境温度时逐渐固化。溶液的稳定性按上面描述的方法测定。在7周的贮藏中未见250nm发色团吸收的变化。
实施例5本实施例阐明通过聚合物和氧化氮/亲核试剂共沉淀的方法制备由多胺/氧化氮复合物，N-[4-[1-(3-氨基丙基)-2-羟基-2-亚硝基肼基)丁基]-1，3-丙二胺两性离子形式(SPER/NO)和聚乙二醇(PEG)组成的复合物。
在水介质中配制1.2％(w/w)聚乙二醇-1450的KOH溶液，在真空(PEG-KOH)条件下蒸发至干。向1.144g熔化的PEG-KOH中添加11.65mg(0.042mmol的SPER/NO，将所得的混合物混和成均一的浓度。在洁净的小瓶中室温贮藏5周观察吸收，未见NO降低。
实施例6本实施例描述用DEA/NO和SPER/NO诱导麻醉猫的勃起。麻醉猫是人的勃起响应的好模型。不像其它已经使用过的模型，猫与人的勃起响应显示结构和药理两者的相似性。例如，除了某些灵长类以外，猫是仅有的能观察到NO供体和前列腺素两者的反应的动物模型。
给成年雄性麻醉猫的阴茎海绵体内单独或合并注射不同的血管活性剂，测定它们对体内压力和阴茎长度变化的效力(Wang等人.，J.Urol151234-237(1994))。每次给试验化合物，接着给对照化合物以便比较试验化合物和对照化合物的反应。
将DEA/NO和SPER/NO溶解于10mM NaOH和罂粟碱(1.65mg)，酚胺唑啉(25μg)，前列腺素E1(PGE1)(0.5μg)200μl载体，和10mM NaOH溶液作为对照。化合物的处理相同，给药剂量范围为3，10和30μg/200μl。
试验结果如图2和图3所示。图2为体压(mmHg)对剂量(μg/200μl)曲线图，描述体压对麻醉猫阴茎海绵体内注射NONOates的反响。结果以每只动物阴茎海绵体内压响应的平均数±SEM表示。对照为每200μl注射体积中含罂粟碱1.65mg，酚胺唑啉25μg，和前列腺素E10.5μg。化合物A为DEA/NO，化合物B为前列腺素E1(PGE1)，化合物C为SPER/NO，和化合物D为SNP。图3为阴茎长度变化对剂量(μg/200μl)曲线图，描述阴茎长度改变对麻醉猫阴茎海绵体内注射NONOates的反响。结果以每只动物以给予载体后记录的阴茎长度的改变的平均数±SEM表示。对照为罂粟碱1.65mg；酚胺唑啉25μg，和前列腺素E10.5μg于200μl注射体积中。化合物A为DEA/NO，化合物B为前列腺素E1(PGE1)，化合物C为SPER/NO，和化合物D为SNP。结果表明DEA/NO(化合物A)，SNP(化合物D)和PGE1(化合物B)获得了体压的增加。SPER/NO(化合物C)在高剂量时获得了阴茎长度的增加。SPER/NO的作用似乎是与其相对效力以及NO的较长久的释放速率有关。
结果表明作为NO供体的NONOates对治疗勃起功能障碍的用途。DEA/NO产生的勃起具有合适的体压，阴茎大小和持续时间，比得上用罂粟碱、酚胺唑啉和PGE1联合治疗产生的相应效果，后者已成功地用于治疗男人的器质功能障碍。结果表明DEA/NO和SPER/NO一起能以协同的方式产生勃起，其起效快，坚挺度充分并且作用持久。
在此引用的所有的出版物，专利，专利申请并入本文作为参考，其程度与各个文件单独和具体指明作为参考一样，并在此作为整体加以阐明。
虽然强调优选实施方案来说明本发明，但显然对本领域的技术人员来说，优选实施方案是可以改变的。除了在此特别地描述的方案外，本发明也可以实施。因此，本发明包括权利要求的范围和精神内的所有改变。
权利要求
1.治疗雄性动物阳萎的方法，该方法包括给予所述的雄性动物氧化氮释放剂，所述的释放剂选自一种化合物，一种聚合物，一种包含所述化合物的氧化氮释放装置和一种包含所述聚合物的氧化氮释放装置，其中所述化合物和所述聚合物至少包含一种氧化氮释放性[N2O2]功能团，该功能团选自
其中X是结合到所述
的一个基团，其中
基团通过所述的X部分被结合到所述的聚合物中，所述氧化氮释放剂给所述的雄性动物提供诱导阴茎勃起量的氧化氮。
2.权利要求1的方法，其中所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团是来自选自以下式I，II，III，IV，V，VI，VII，和VIII的化合物
(I)其中J是有机或无机部分，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合价，a为1或2，b和c为产生中性化合物的最小整数；
(II)其中b和d相同或不同并且是0或1，R1，R2，R3，R4，和R5相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，x，y和z相同或不同，为2-12的整数；
(III)其中B为
R6和R7相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f为0-12的整数，其条件是当B为取代的哌嗪部分
时，则f为2-12的整数；
其中R8为氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9为氢或C1-12直链或支链烷基，g为2-6的整数；
其中R1和R2独立地选自C1-12直链或支链烷基和苄基，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合价；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M为药学上能被接受的金属，或当x至少为2时，M为二个不同的药学上能被接受的金属混合物，L为不同于(R1R2N-N2O2)的配体，并且结合到至少一种金属上，R1和R2各为有机部分，并且相同或不同，x为1-10的整数，x′为金属M的正常氧化态，并且是1-6的整数，y为1-18的整数，其条件是y至少为2，配体L相同或不同，z为1-20的整数，K为药学上能被接受的抗衡离子，以使化合物达到必须的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R为C2-8低级烷基，苯基，苄基，或C3-8环烷基，该R基团中的任何一个均可以被1-3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素，羟基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X为药学上能被接受的阳离子，药学上能被接受的金属中心，或为药学上能被接受的有机基团，所述有机基团选自C1-8低级烷基，-C(O)CH3，-C(O)NH2，和y为1-3的整数，与X的化合价一致；和
其中R1和R2独立地选自C1-12直链烷基，C1-12烷氧基或酰氧基取代的直链烷基，C2-12羟基或卤素取代的直链烷基，C3-12支链烷基，C3-12羟基，卤素，烷氧基或酰氧基取代的支链烷基，未取代的或被羟基，烷氧基，酰氧基，卤素或苄基取代的C3-12直链或支链烯基，或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成杂环基团，R3选自未取代的或被羟基、卤素、酰氧基或烷氧基取代的C1-12直链和C3-12支链烷基，未取代的或被卤素、烷氧基、酰氧基或羟基取代的C2-12直链或C3-12支链烯基，C1-12未取代或取代的酰基，磺酰基和甲酰胺基；或R3为式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基团，其中n为2-8的整数，R1和R2如上述所定义。
3.权利要求2的方法，其中所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式III的化合物，和B为取代哌嗪部分
4.权利要求2的方法，其中所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式V的化合物，并且选择R1和R2，使得R1和R2与其所连接的氮原子一起形成杂环基团。
5.权利要求4的方法，其中杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代。
6.权利要求2的方法，其中所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式VIII的化合物，杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代。
7.权利要求1的方法，其中所述功能团的X部分是聚合物骨架的一部分。
8.权利要求1的方法，其中所述功能团的X部分是聚合物骨架上的基团的一部分。
9.权利要求1的方法，其中所述的聚合物选自聚烯烃，聚醚，聚酯，聚酰胺，聚氨酯，和生物聚合物。
10.权利要求9的方法，其中生物聚合物选自肽，蛋白质，或核酸。
11.权利要求1的方法，其中所述的氧化氮释放装置选自尿道贯通器，阴茎植入物，药物泵，导液管，自身粘贴器，脂质体，微粒，微球，小珠，圆盘，皮肤膏药和阴茎套。
12.一种治疗雄性动物阳萎的方法，该方法包括给予所述的雄性动物氧化氮释放剂，所述释放剂选自一种聚合物和一种化合物的共沉淀产物，该聚合物选自聚烯烃，聚醚，聚酯，聚酰胺，聚氨酯，和生物聚合物，而所述化合物含有氧化氮释放性[N2O2]功能团。
13.权利要求12的方法，其中所述含有氧化氮释放性[N2O2]功能团的化合物是化学式选自如下式I，II，III，IV，V，VI，VII和VIII的化合物
其中J为有机或无机部分，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合物，a为1或2，b和c为产生中性化合物的最小整数；
其中b和d相同或不同并且是0或1，R1，R2，R3，R4和R5相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，x，y和z相同或不同并且是2-12的整数；
其中B为
R6和R7相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f为0-12的整数，其条件是当B为取代的哌嗪部分
时，则f为2-12的整数；
其中R8为氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9为氢或C1-12直链或支链烷基，g为2-6的整数；
其中R1和R2独立地选自C1-C12直链或支链烷基和苄基，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合价；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M为药学上能接受的阳离子，或当x至少为2时，M为两种不同的药学上能被接受的金属的混合物，L为不同于(R1R2N-N2O2)的配体，并且结合到至少一种金属上，R1和R2各为有机部分，并且相同或不同，x为1-10的整数，x′为金属M的正常氧化态，并且为1-6的整数，y为1-18的整数，其条件是y至少为2，配体L相同或不同，z为1-20的整数，K为药学上能被接受的抗衡离子，以使化合物达到必要的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R为C2-8低级烷基，苯基，苄基，或C3-8环烷基，其中任何一个R基团能被1-3个取代基取代，这些取代基相同或不同，选自卤素，羟基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X为药学上能被接受的阳离子、药学上能被接受的金属中心或为药学上能被接受的有机基团，所述有机基团选自C1-8低级烷基，-C(O)CH3，和-C(O)NH2，y为1-3的整数，其与X的化合价一致；和
其中R1和R2独立地选自C1-12直链烷基，C1-12烷氧基或酰氧基取代的直链烷基，C2-12羟基或卤素取代的直链烷基，C3-12支链烷基，C3-12羟基，卤素，烷氧基，或酰氧基取代的支链炕基，未取代的或被羟基，烷氧基，酰氧基，卤素或苄基取代的C3-12直链或支链烯基，或R1和R2与其所连接的氮原子一起结合形成杂环基团，R3为选自未被取代的或被羟基、卤素、酰氧基或烷氧基取代的C1-12直链和C3-12支链烷基，未被取代的或被卤素、烷氧基、酰氧基或羟基取代的C2-12直链或C3-12支链烯基，C1-12未取代的或取代的酰基，磺酰基和甲酰胺基，或R3为式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基团，其中n为2-8的整数，R1和R2如上所定义。
14.权利要求13的方法，其中所述的含有氧化氮释放性[N2O2]功能团的化合物为式III化会物，并且B为取代的哌嗪部分
15.权利要求13的方法，其中所述的含有氧化氮释放性[N2O2]功能团的化合物为式V化合物并且选择R1和R2，使得R1和R2与其所连接的氮原子一起形成一个杂环基团。
16.权利要求15的方法，其中杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代。
17.权利要求13的方法，其中所述的含有氧化氮释放性[N2O2]功能团的化合物为式VIII化合物，并且杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代。
18.权利要求12的方法，其中所述功能团的X部分是聚合物骨架的一部分。
19.权利要求12的方法，其中所述功能团的X部分是聚合物骨架上的基团的一部分。
20.权利要求12的方法，其中生物聚合物选自肽，蛋白质和核酸。
21.权利要求20的方法，其中蛋白质为抗体，并且核酸为低聚核苷酸。
22.权利要求12的方法，其中所述的聚合物是生物可降解的。
23.权利要求1的方法，其中所述氧化氮释放装置选自尿道贯通器，阴茎植入物，药物泵，导液管，自身粘贴工具，脂质体，微粒，微球，小珠，圆盘，皮肤膏药，阴茎套。
24.治疗雄性动物阳萎的氧化氮释放装置，所述的氧化氮释放装置选自尿道贯通器，阴茎植入物，皮肤膏药和阴茎套，所述的氧化氮释放装置含有化合物或聚合物，其中所述的每个化合物和聚合物包含选自
的氧化氮释放性功能团，其中X为结合到所述的
上的基团，其中
基团通过所述的X共价结合到所述的聚合物中，所述的释放装置能局部地释放诱导阴茎勃起之量的氧化氮至阳萎雄性动物的阴茎。
25.权利要求24的氧化氮释放装置，其中所述的氧化氮释放性N2O2功能团是来自选自如下I，II，III，IV，V，VI，VII和VIII的化学式的化合物
(I)其中J为有机或无机部分，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为该阳离子的化合价，a为1或2，b和c为产生中性化合物的最小整数；
(II)其中b和d相同或不同并且是0或1，R1，R2，R3，R4和R5相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，x、y和z相同或不同并且是2-12的整数；
其中B为
R6和R7相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f为0-12的整数，其条件是当B为取代的哌嗪部分
时，则f为2-12的整数；
其中R8为氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯-叔丁氧基羰基，R9为氢或C1-C12直链或支链烷基，和g为2-6；
其中R1和R2独立地选自C1-C12直链或支链烷基和苄基，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为该阳离子的化合价；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M为药学上能被接受的金属，或当x至少为2时，M为两种不同的药学上能被接受的金属的混合物，L为不同于(R1R2N-N2O2)的配体并且结合至至少一种金属上、R1和R2各为有机部分并且相同或不同，x为1-10的整数，x′为金属M的正常氧化态，并且是1-6的整数，y为1-18的整数，其条件是y至少为2，配体L相同或不同，z为1-20的整数，K为药学上能被接受的抗衡离子，以使化合物达到必须的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R为C2-8低级烷基，苯基，苄基，或C3-8环烷基，其中任一R基团能被1-3个取代基取代，这些取代基相同或不同，并且选自卤素，羟基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X为药学上能被接受的阳离子、药学上能被接受的金属中心，或药学上能被接受的有机基团，所述有机基团选自C1-8低级烷基，-C(O)CH3，和-C(O)NH2，和y为1-3的整数，其与X的化合价一致；和
其中R1和R2独立地选自C1-12直链烷基，C1-12烷氧基或酰氧基取代的直链烷基，C2-12羟基或卤素取代的直链烷基，C3-12支链烷基，C3-12羟基，卤素，烷氧基，或酰氧基取代的支链烷基，未取代的或被羟基，烷氧基，酰氧基，卤素或苄基取代的C3-12直链或支链烯基，或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成杂环基团，R3选自未取代的或被羟基、卤素、酰氧基或烷氧基取代的C1-12直链和支链烷基，未取代的或被卤素、烷氧基、酰氧基或羟基取代的C2-12直链或C3-12支链烯基，C1-12未取代的或取代的酰基，磺酰基和甲酰胺基；或R3为式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2基团，其中n为2-8的整数，和R1和R2如上述所定义。
26.权利要求25的氧化氮释放装置，其中，当所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式III的化合物，并且B是取代的哌嗪部分
27.权利要求25的氧化氮释放装置，其中，所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式V的化合物，并且R1和R2和氮原子一起结合形成杂环基团。
28.权利要求27的氧化氮释放装置，其中杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代基团。
29.权利要求25的氧化氮释放装置，其中所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式VIII的化合物并且杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶 子基，哌嗪子基和吗啉代基团。
30.权利要求24的氧化氮释放装置，其中所述功能基的X部分为聚合物骨架的一部分。
31.权利要求24的氧化氮释放装置，其中所述功能团的X部分为聚合物骨架上的基团的一部分。
32.权利要求32的氧化氮释放装置，其中聚合物选自聚烯烃，聚醚，聚酯，聚酰氨，聚氨酯和生物聚合物。
33.权利要求24的氧化氮释放装置，其中生物聚合物选自肽，蛋白质，和核酸。
34.治疗雄性动物阳萎的氧化氮释放装置，所述的氧化氮释放装置选自尿道贯通器，阴茎植入物，皮肤膏药和阴茎套，所述的氧化氮释放装置含有一种聚合物和一种化合物的共沉淀产物；所述聚合物选自聚烯烃，聚醚，聚酯，聚酰氨，聚氨酯和生物聚合物，所述化合物含有氧化氮释放[N2O2]功能团。
35.权利要求34的氧化氮释放装置，其中所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自选自以下I，II，III，IV，V，VI，VI，和VIII的化学式的化合物
其中J为有机或无机部分，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合价，a为1或2和b和c为产生中性化合物的最小整数；
其中b和d相同或不同并且是0或1，R1，R2，R3，R4，和R5相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，x，y和z相同或不同并且是0-12的整数；
其中B为
R6和R7相同或不同并且是氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，f为0-12的整数，其条件是当B为取代的哌嗪部分时，f为2-12的整数；
其中R8为氢，C3-8环烷基，C1-12直链或支链烷基，苄基，苯甲酰基，邻苯二甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，对甲苯甲酰基，叔丁氧基羰基，或2，2，2-三氯叔丁氧基羰基，R9为氢或C1-C12直链或支链烷基，和g为2-6；
其中R1和R2独立地选自C1-C12直链或支链烷基和苄基，M+x为药学上能被接受的阳离子，x为阳离子的化合价；K[(M)x′x(L)y(R1R2N-N2O2)z](VI)其中M为药学上能被接受的金属，或当x至少为2时，M为两个不同的药学上能被接受的金属的混合物，L为不同于(R1R2N-N2O2)的配体，并且结合到至少一个金属上、R1和R2各为有机部分并且相同或不同，x为1-10的整数，x′为金属M的正常氧化态，并且是1-6的整数，y为1-18的整数，其条件是y至少为2，配体L相同或不同，z为1-20的整数，和K为药学上能被接受的抗衡离子，以使化合物达到必须的中性程度；[R-N(H)N(NO)O-]yX(VII)其中R为C2-8低级烷基，苯基，苄基，或C3-8环烷基，其中任何一个R基团能被1-3个取代基取代，所述取代基相同或不同，并且选自卤素，羟基，C1-8烷氧基，-NH2，-C(O)NH2，-CH(O)，-C(O)OH，和-NO2，X为药学上能被接受的阳离子、药学上能被接受的金属中心，或药学上能被接受的选自C1-8低级烷基，-C(O)CH3，和-C(O)NH2的有机基团，和y为1-3的整数，其与X的化合价一致；和
其中R1和R2独立地选自C1-12链烷基，C1-12烷氧基或酰氧基取代的直链烷基，C2-12羟基或卤素取代的直链烷基，C3-12支链烷基，C3-12羟基，卤素，烷氧基或酰氧基取代的支链烷基，未取代的或被羟基，烷氧基，酰氧基，卤素或苄基取代的C3-12直链或支链烯基，R1和R2与其所连接的氮原子一起形成杂环基团，R3选自来取代的或被羟基、卤素、酰氧基或烷氧基取代的C1-12直链和C3-12支链烷基，未取代的或被卤素、烷氧基、酰氧基或羟基取代的C2-12直链或C3-12支链烯基，C1-12未取代或取代的酰基，磺酰基和甲酰胺基；或R3为式-(CH2)n-ON＝N(O)NR1R2的基团，其中n为2-8的整数，R1和R2如上述所定义。
36.权利要求35的氧化氮释放装置，其中，所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式III的化合物，并且B为取代的哌嗪部分
37.权利要求35的氧化氮释放装置，其中，所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式V的化合物，选择R1和R2，使得R1和R2与其所连接的氮原子一起形成杂环基团。
38.权利要求37的氧化氮释放装置，其中杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代基团。
39.权利要求35的氧化氮释放装置，其中，所述的氧化氮释放性[N2O2]功能团来自式VIII的化合物，杂环基团选自吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基和吗啉代基团。
40.权利要求34的氧化氮释放装置，其中生物聚合物选自肽，蛋白质，和核酸。
全文摘要
本发明提供一种治疗阳痿的方法。该方法包括通过氧化氮释放剂给予氧化氮,氧化氮释放剂能提供诱导阴茎勃起量的氧化氮到阳痿雄性动物的阴茎海绵小体,也提供了用于本方法的氧化氮释放装置。
文档编号A61L31/00GK1187771SQ96194362
公开日1998年7月15日 申请日期1996年4月10日 优先权日1996年4月10日
发明者L·K·克费尔, J·E·沙维德拉, P·C·多赫尔泰, M·S·哈纳摩托, V·A·普拉色 申请人:美国政府卫生与公众服务部, 维瓦斯公司