专利名称：增加视网膜血液流动的方法
背景技术：
在本世纪的大多数时间里，青光眼被定义为由眼内压力上升引起的眼盲疾病。该压力会损伤内眼组织，导致失去视野。在以往的研究中，人们曾认为，若眼内压(IOP)被降至21毫米汞柱以下的水平，则可制止或减缓疾病的发展。然而，在许多病例中，青光眼患者的IOP在21毫米汞柱以下，因此，IOP水平不是产生该疾病的主要因素。近来的研究结果提示，青光眼也可能具有血管成分，可能是血管痉挛。新的科学技术使我们可更多地看到眼睛的背面并从循环、代谢和血液学角度评价青光眼，因此，可更好地确定病因。
为能看见，光透过角膜和水晶体；透过视网膜进入眼睛的背面；经过神经节细胞和两极神经细胞；然后透过突触小泡、内纤维、核、外纤维、上皮栏、纤毛(cilium)，向下至外网状层，最后到达光感受器，这可被认为是可见光束的瞬时膜处理。光束在光感受器盘中经处理后，逆向经过纤毛、椭圆体、肌样体、缪勒(Mueller)细胞、外纤维、核、内纤维、突触小泡、其他网状层、内核层、两极神经细胞、内网状层，最终到达神经节细胞，在那里被处理成轴突信号。在光束到达神经节细胞后，信号通过视神经纤维被传送至大脑，在那里，视觉脑叶对它进行评定并将其复合，形成视觉图像。据认为，由视网膜、视神经头和视神经纤维传送的不间断的信号是产生视觉图像的最关键部分，而适当血流滋养组织并由此确保轴突流。青光眼被看作视神经轴突的进行性丧失，这种丧失导致信号流间断，其结果，视野受损，再经过较长的一段时间后，变为失明。
发明的概述业已发现，碳酸酐酶抑制剂(CAI)类的药物在眼内用药时，可引起视网膜和视神经头血液流速的显著提高。CAI包括多尔唑胺(dorzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺等药物以及美国专利No.4,797,413、4,386,098、4,416,890和4,426,388中描述的其他化合物等。多尔唑胺即盐酸S，S-5，6-二氢-4-乙氨基-6-甲基-4H-噻吩并-〔2，3-b〕噻喃-2-亚磺酰氨基-7，7-二氧化物及其反式对映体近已被FDA批准用于治疗与青光眼相关的眼内高压。CAI通过抑制碳酸酐酶和阻止其对通过碳酸酐酶途径形成的房水的作用来显示它们的活性。CAI通过抑制碳酸酐酶来阻断或阻碍该流入途径。最近已被批准的商品名为TRUSOP的多尔唑胺是第一个用于临床的局部有效的CAI。发明的详细描述本发明涉及通过对眼睛局部施用CAI来提高视网膜和视神经头血液流速的方法。
本发明是基于以下发现的CAI可通过提高视网膜和视神经头血液流速来保护视力或使视力受益。业已发现，该结果的得到无需视网膜血管宽度有无任何变化，而视网膜血管宽度的变化曾被猜想是流速提高的原因。
用一种特殊的碳酸酐酶抑制剂Trusopt进行了研究。它是一种可用作碳酸酐酶抑制剂的已知化合物，如美国专利No.4,797,413所述，可用于降低眼内压。
使用的CAI最好以溶液、软膏或固态插入物等适合对眼局部给药的眼科药学组合物的形式给药。该化合物的配方可含0.01-5％，最好是0.5-2％药剂。可使用高于上述范围的剂量，例如约10％或低于上述范围的剂量，只要该剂量对提高血液流速有效即可。对施用于人眼的单次剂量而言，为0.001-5.0mg，较好的是0.005-2.0mg，最好是0.005-1.0mg该化合物。
可通过将该化合物与无毒性的药用有机载体或无毒性的药用无机载体混合而容易地制成药学组合物。药学上可接受的的载体的例子包括水、水和可与水相容的溶剂如低级链烷醇或芳烷醇等的混合物、植物油、聚(亚烷基)二醇、石油基凝胶、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯和其他惯用的可接受的载体。药学制剂还可含有无毒性的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、湿润剂、增稠剂和其他物质，例如，聚乙二醇200、300、400和600，carbowax(聚乙二醇)1000、1500、4000、6000和10000，季铵化合物等抗菌组分、已知具有冷消毒性能且使用时无害的苯基汞盐、硫柳汞、对羟甲基苯甲酸甲酯、对羟甲基苯甲酸丙酯、苄醇、苯乙醇，缓冲成分如硼酸钠、乙酸钠、葡糖酸盐缓冲液等，以及其他惯用成分，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、磺基琥珀酸二辛酯钠盐、一硫代甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。此外，也可使用合适的眼用媒介物作为用于本发明目的的载体媒介，这些合适的眼用媒介物包括惯用的磷酸盐缓冲媒介物系统、等渗硼酸媒介物、等渗氯化钠媒介物、等渗硼酸钠媒介物等。药学制剂还可以是固态插入物的形式。例如，可以使用固态水溶性聚合物作为药剂的载体。用来形成插入物的聚合物可以是任何水溶性的无毒性聚合物，例如，纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(羟基低级烷基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；丙烯酸酯类如聚丙烯酸盐、乙基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺；天然产物如明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、角叉菜胶、琼脂、阿拉伯胶；淀粉衍生物如乙酸淀粉、羟甲基淀粉醚、羟丙基淀粉；以及其他合成衍生物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基·甲基醚、聚环氧乙烷、中性聚羧乙烯和黄原胶，和上述聚合物的混合物。
固态插入物最好由纤维素衍生物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素制备，或由其他合成材料如聚乙烯醇。聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧丙烷或聚乙烯基·甲基醚制备。用于制备插入物的优选的聚合物之一的羟丙基纤维素可以数种聚合物形式存在，它们均适合制备这些插入物。因此，特拉华州Wilmington市Hercules公司销售的拟用于药用食品的商品名为KLUCELTM如KLUCEL HF、HWF、MF、GF、JF和EF等的产品尤其有用。可用于此处描述的目的的这些聚合物的分子量可至少为30,000至约1,000,000或更大。同样地，可使用分子量高达5,000,000或更大，最好为100,000至5,000,000的环氧乙烷聚合物。而且，例如可使用Union Carbide公司提供的分子量约为50,000至5,000,000或更大，最好为3,000,000至4,000,000的聚合物POLYOXTM。其他可使用的具体聚合物是分子量约为10,000至1,000,000或更大，较好的是高达约350,000，最好约为20,000至60,000的聚乙烯吡咯烷；分子量约为30,000至1,000,000或更大，较好的是约为400,000，最好约为100,000至200,000的聚乙烯醇；分子量约为10,000至1,000,000或更大，较好的是高达约200,000，最好约为80,000至125,000的羟丙基甲基纤维素；分子量约为10,000至1,000,000或更大，较好的是高达约200,000，最好约为50至100,000的甲基纤维素；和B.F.Goodrich and Co.的标定为934、940和941等级的CARBOPOLTM(羧乙烯聚合物)。
很清楚，就本发明的目的而言，聚合物的类型和分子量并不是关键性的。可使用任何其平均分子量可使聚合物溶解并因而使药剂在所需时间段内溶出的水溶性聚合物。因此，可将插入物制备成可在任何所需的时间里在眼中保留并具有药效。插入物的形状可以是正方形的、长方形的、椭圆形的、圆形的、圆环形的、半圆形的、1/4月亮形的，等等。优选杆形、圆环形、椭圆形和1/4月亮形的。插入物可容易地通过例如下述方法进行制备将药剂和聚合物溶解在合适的溶剂中，蒸发溶液，形成聚合物薄膜，然后将其细分，由此制得适当大小的插入物。或者可通过将聚合物和药剂温热，然后模制所得混合物，形成薄膜来加以制备。最好用本领域公知的模制或挤出方法来制备插入物。接着可将模制或挤出制品细分，形成供眼用的适当大小的插入物。插入物可以是容易置入眼睛的任何适当的大小。例如，可将厚约0.25-15.0mm的铸模或压模制得的膜细分，由此得到合适的插入物。可将厚度约在0.5-1.5mm之间的铸模或压模制得的膜的长方形片段切成如4×5-20mm的长方形片或类似大小的椭圆形等形状。同样地，可将挤出法制得的直径约在0.5-1.5mm之间的杆状物切成合适的切片，以提供所需量的聚合物。例如，发现直径1.0-1.5mm、长约20mm的杆状物令人满意。还可用注模法直接形成插入物。形成的含本发明药剂的眼用插入物最好是光滑的，没有任何可能引起对眼睛伤害的锐边或尖角。由于术语光滑和锐边或尖角是带有主观性的用语，在本申请中，这些术语用来表示眼睛将不会由于使用这些插入物而被过度刺激。
眼药插入物还可含增塑剂、缓冲剂和防腐剂。当然，适合本目的的增塑剂也必须是完全溶于眼睛的泪液的。合适的增塑剂的例子包括水、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三羟甲基丙烷、二丙二醇和三丙二醇、羟丙基蔗糖、等。通常，这些增塑剂在眼用插入物中的量约在1-30重量％之间。尤其优选的增塑剂是水，它的量至少约5％至高达约40％。在实际应用中，含水量最好约为10-20％，因为这容易做到且可增加插入物的柔和性和柔顺性。
当用水对固态药用产品进行增塑时，使产品与相对湿度至少为40％的空气接触，直至该产品获得至少约5％的水并变得更柔和和更柔顺。在优选的实施方式中，空气的相对湿度约为60-99％，并保持接触直至在产品中的水量达到约10-20％。
可在插入物中使用的合适的水溶性防腐剂是硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、对羟甲基苯甲酸酯、苄醇和苯乙醇。这些物质的量可占固态插入物的0.001-5重量％，最好占0.1-2％。
合适的水溶性缓冲剂是碱金属、碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠和碳酸钠。这些物质的量应足以使系统的pH在5.5-8.0之间，最好在7-8之间；通常高达聚合物重量的约2％。插入物可含约1-100mg，更好的为5-50mg，最好的为5-20mg水溶性聚合物。药剂的量占插入物重量的约0.1-25％。
要求保护的化合物在提高视网膜和视神经头血液流速中的使用曾是确定与安慰剂滴剂相比，Trusopt滴剂是否对健康受验者的视网膜和视神经头血液流速具有显著效果的研究课题。
在该研究中，健康受验者将随机在一个眼滴安慰剂，在另一个眼滴2.0％Trusopt滴剂，进行双盲临床试验。在施用开始时和开始后120分钟评估眼内压和扫描激光视频荧光生血管造影结果(scanning laser video fluorescinangiography)。用Trusopt治疗的受验者的动静脉通过时间加快，视神经头流速提高。此外，发现预期的眼内压减小。
权利要求
1.使视神经和视网膜的健康达到最佳程度的方法，它包括对眼施用有效量的碳酸酐酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，局部施用所述碳酸酐酶抑制剂。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂选自多尔唑胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺等。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
5.提高视网膜血液流速的方法，它包括对眼睛施用有效量的碳酸酐酶抑制剂。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，局部施用所述碳酸酐酶抑制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
8.提高视神经头血液流速的方法，它包括对眼睛施用有效量的碳酸酐酶抑制剂。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，局部施用所述碳酸酐酶抑制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是多尔唑胺。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是以在眼科学上可接受的载体中的0.01-5％溶液的形式施用的。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述碳酸酐酶抑制剂是以在眼科学上可接受的载体中的0.5-2％溶液的形式施用的。
全文摘要
公开了一种通过对眼睛局部施用碳酸酐酶抑制剂来提高视网膜和视神经头血液流速的方法。
文档编号A61K31/00GK1199336SQ96194093
公开日1998年11月18日 申请日期1996年5月17日 优先权日1995年5月22日
发明者F·W·阿蒙, A·哈里斯 申请人:默克公司, 印第安纳大学基金会