专利名称：：提高药剂口服生物可利用率的方法,组合物及试剂盒的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及提高很少从胃肠道吸收的药剂的口服生物可利用率的方法、组合物以及试剂盒，本发明还涉及通过口头施用这种药剂治疗患者的方法。本发明的一个方面涉及使用环孢菌素提高paclitaxel和有关的taxanes的口服生物可利用率。2.现有技术描述许多有价值的药学活性化合物因为其在胃肠道中全身吸收很少而不能通过口服有效地施用。因而，所有这些药剂通常经由静脉内或肌内用药路线施用，这需要医生或其它健康照料专业人员参与，而且使患者相当不舒服并造成潜在的局部创伤，甚至在某些静脉内输注的情况下需要有外科通路的医疗设备施用。在某些情况下，可以认为口头施用后的很低的生物可利用率是多药转运蛋白活性的结果，多药转运蛋白是膜结合的P-糖蛋白，作为能量依赖性转运或外流泵起作用通过从细胞中排出生物异源物质以减少药物的胞内积累。这种P糖蛋白已在分泌内皮的正常组织中得到了鉴别，如胆内层、肾中邻近小管的刷状缘和肠腔表面、血管内皮细胞内层、血脑屏障、胎盘和精巢。人们相信P-糖蛋白外流泵阻止了某些药学化合物从小肠粘膜细胞横向转运，因而阻止了这些化合物吸收进体循环。许多已知的非细胞毒素药剂可抑制P-糖蛋白，这些药剂包括环孢菌素A(也称作cyclosporine)、维拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪。这些研究中的许多目标是达到细胞毒素药物在肿瘤细胞内部的更大积累。事实上，进行了临床试验以便研究cyclosporine对paclitaxel(Fisher等，Proc.Am.Clin.Oncol.，13143，1994)、阿霉素(Bartlett等，J.Clin.Oncol.13835-842，1994)和依托泊苷(Lum等，J.Clin.Onc.，101635-42，1992)的药动学和毒性的影响，这几种药物都是已知的易受到多抗药性(MDR)的抗癌剂。这些试验显示在抗癌药物之前或与抗癌药物一起接收静脉内cyclosporine的患者有更高血液水平的药物(推测是通过降低的身体清除)并表现出基本上更低剂量水平的预期毒性。这些研究结果表明伴随的cyclosporine的施用抑制了P-糖蛋白的MDR作用，导致了治疗剂的更多胞内积累。对于P-糖蛋白抑制剂临床使用的药学意义的一般讨论参见Lum等，Drug.Resist.Clin.Onc.Hemat.，9319-336(1995)；Schinkel等，欧洲癌症杂志，31A1295-1298(1995)。在前述的研究中涉及到使用cyclosporine以提高易受P-糖蛋白介导的抗性的药剂的血液水平，活性药剂和cyclosporine通过静脉内施用。在这些出版物没有得出结论口头施用被认为抑制P-糖蛋白外流泵的cyclosporine或其它物质可基本上提高口头施用的抗癌药物和其它药剂的生物可利用率，这些药物自身很少从肠中吸收而且不产生高毒副作用。事实上，在上面引用的Lum等的1995回顾论文显示出伴随MDR抑制剂和易受MDR的化疗剂的静脉内施用可提高毒性水平，同时加剧患者严重的副作用。Schinkel等简要地提到这样的事实MDR1和P-糖蛋白在肠粘膜细胞中含量丰富，这可能影响P-糖蛋白底物药物的口服生物可利用率，但是不能说明或意味着口服MDR抑制剂能提高口服-无效药剂的生物可利用率。而且，如Lum等、Schinkel等警告P-糖蛋白抑制剂在化疗患者中能剧烈地增加毒性，因此，应该谨慎使用。在一本更早的出版物中，Schinkel等显示口服伊维菌素的吸收在小鼠纯合体中得到了提高，与正常小鼠相比，它的MDR1基因被破坏，这证明P-糖蛋白在降低这种药剂的生物可利用率中起着主要作用(细胞，77491-502，1994)。此外，这项研究也表明在突变体小鼠中长春花碱渗入增加。在所发表的研究中，没有人提供任何实现其它很低的生物可利用率的药物有效口服的用药制度，例如，指明各自的剂量范围、确定特异性靶药物和生物可利用率增强剂的施用时间或表明MDR抑制剂最适于促进每种靶药物或药物种类的口服吸收。在本领域中公开的用于增加迄今为止仅胃肠外施用的药物的肠吸收方法通常集中在使用渗透和溶解增强剂作为促进剂，或通过在小肠管腔内输注共施用，或通过P-糖蛋白抑制剂的静脉注射，例如，Leu等，癌化疗药理学，35432-436，1995(奎尼丁的输注或静脉内输注抑制了依托泊苷从血液流出到胃肠道内腔中)。但这些方法有无数的弊端。溶解性和渗透性增强剂对口头施用来说在需要的并可参与靶药物的药学活性的剂量下常常是不实际或无效的。P-糖蛋白抑制剂以治疗剂量(或接近治疗剂量)胃肠外施用进人体可引起严重的临床后果。例如，对奎尼丁来说，静脉内施用可造成心律不齐、末梢血管舒张、胃肠不适等等。在公开的PCT申请WO95/120980(1995年8月10日出版)中，Benet等公开了一种声称用于提高口头施用的疏水药学化合物的生物可利用率的方法。这种方法使患者口服这样的化合物的同时施用包含细胞色素P4503A酶的抑制剂或P-糖蛋白介导的膜转运抑制剂的生物增强剂。然而，Benet等实际上没有提供生物可利用率增强剂提高特异性靶药学化合物的有效性的鉴别方法。他们也没有指出特异性剂量、增强剂或靶药剂施用的日程表或用药制度。事实上，虽然Benet申请列出了许多潜在的增强剂(P4503A抑制剂)和靶药物(P4503A底物)，在申请中唯一的有试验证据支持的增强剂和靶药剂的组合是酮康唑作为增强剂和环孢菌素A作为靶药物。在描述可通过降低P-糖蛋白转运活性而用作生物增强剂的化合物的一般特征时，Benetal等指出它们是疏水化合物，通常(但不是必需)包含两个共平面的芳族环，阳性荷电的氮基团或羰基基团----一个包含许多化合物的类群，在特异性靶药剂的情况下，大多数无所需的吸收增强活性。此外，由Benetal等公开的靶药剂类群包括绝大多数在PhysiciansDeskReference中列出的药剂。这些内含标准对行医者寻求安全、实际而有效的口头施用特异性药剂的方法毫无价值。Benet等的公开文本的另一个缺陷是适用于确定口头施用时吸收率很低的药物的生物可利用率是否提高的标准。Nenet等指出当任何以给定的浓度存在于肠中的P-糖蛋白抑制剂可使通过在刷状缘膜泡或包含P-糖蛋白的细胞中的跨膜转运碱性蕊香红123降低10％或更多时，就可认为是在那种浓度下的生物增强剂，并可在他们的发明中使用。但其它不能吸收的药剂在肠中的吸收率仅提高10％不适于使此药剂有任何目的的治疗价值。事实上，按照联邦食品和药物管理局的指标，包含相同的有效成分、但其生物可利用率水平在-20％/+25％之间的两种药学制剂仍可认为它们是生物学等价的，因为对于大多数药物，在血液中有效成分的-20％/+25％浓度的差异没有临床意义。《规定的治疗等价性药品的评价》(HHS系，第14版，1994)。在FDA认为两种药学制剂生物学等价时，医生和药剂师认为它们可自由替换。一般来说，Benet等提供的不是可由医疗和药学领域的技术人员可按其鉴别适合的生物增强剂/靶药物组合或设计提高(render)口头施用时靶药剂治疗效果的特定治疗用药制度和日程表的教导。这样，需要安全而有效的在药物口头施用时提高全身有效性的方法，但现有技术还没有提供，其中的药物目前只能胃肠外施用，因为它们通过口服路线施用时吸收不充分或不一致。发明概述令人惊奇地是，现在发现并用试验证实明显地抑制P-糖蛋白药物转运活性的某些药剂，尤其是环孢菌素，可用于实质上提高其它有效性很低或无效的药剂(例如，抗癌药物paclitaxel(以前被认为是红豆杉醇)及其类似物和衍生物、依托泊苷)的口服生物可利用率。本发明在一个方面涉及一种提高药剂的口服生物可利用率的方法，所述药剂有很少的吸收或根本不被吸收，该方法通过预施用从胃肠道中和/或通过预施用同时从胃肠道或肠中和/或同时通过口服用药路线对受治疗者施用一种已知在抑制P-糖蛋白药物转运泵中有效的药剂或药剂组合物。如果使用预施用，在需要提高生物可利用率的药物(“靶药物”或“靶药剂”)施用之前，生物可利用率增强剂必须以有效量并在足够短的时间内施用，以便有效水平的增强剂在靶药剂施用时保留在吸收位点，从而有效地抑制P-糖蛋白或其它多药物转运物质的活性。第二方面，本发明涉及迄今仅在胃肠外施用时有效的药剂的口头施用的组合物或剂型。本发明的第三方面涉及对患者施用这样的口服剂型或其组合物以治疗适于用包含在其中的有效药剂治疗的疾病。本发明也涉及药学试剂盒，该试剂盒包含一种或多种含有靶药剂的口服剂型以及一种或多种含有增强剂的口服剂型。附图简要描述图1是反映在6-8小时的时期内从三组大鼠采取的血清样品paclitaxei水平的图表一组仅通过静脉内施用来施用paclitaxel，第二组仅口头施用paclitaxel，第三组施用口服的paclitaxel，并在paclitaxel药剂施用之前和紧接着施用之后施用口服的环孢菌素A(下文作为cyclosporine或CsA)。图2是比较在图1中反映的三组大鼠中的两组所采取的血清样品中paclitaxel水平的图表一组仅施用口服的paclitaxel，另一组在施用口服的paclitaxel之前和同时施用口服的cyclosporine。图3是反映在24小时的时期内从两组大鼠采取的血浆样品的paclitaxel水平的图表一组(A)在cyclosporine和口服paclitaxel组合1小时之前口头施用cyclosporine，第二组(F)仅在口头施用paclitaxel之前1小时口头施用cyclosporine。图4是反映两组大鼠的血浆样品中paclitaxel水平的图表一组(G)在口服cyclosporine3小时之后静脉内施用paciitaxel，第二组(H)仅静脉内施用paclitaxel。图5是反映在24小时的时期内从三组大鼠采取的全血样品检测到的放射性水平的图表一组(A组)仅静脉内施用放射性际记的paclitaxel，第二组(B组)仅口头施用放射性标记的paclitaxel，第三组(C组)口头施用放射性标记的paclitaxel，并在paclitaxel药剂施用之前和紧接着施用之后口头施用cyclosporine。图6是反映从B组(如图5中所定义的)的单个大鼠中采取的全血样品中检测到的放射性水平的图表。图7是反映从C组(如图5中所定义的)的单个大鼠中采取的全血样品中检测到的放射性水平的图表。图7A是反映在在24小时的时期内从一组10只大鼠中采取的全血样品检测到的总放射性和未改变的paclitaxel水平的图表，所说的组口头施用放射性标记的paclitaxel(9mg/kg)，并在paclitaxel药剂施用之前和紧接着施用之后口头施用cyclosporine药剂(5mg/kg)。图7B是反映在24小时的时期内从图7A中定义的一组10只大鼠中采取的全血样品检测到的总放射性和paclitaxel代谢产物1、2和3的图表。图8是反映在24小时的时期内从三组大鼠采取的全血样品检测到的放射性水平的图表一组口头施用10mg/kg的维拉帕米作为增强剂，第二组口头施用黄体酮作为增强剂，第三组口头施用双嘧达莫作为增强剂，每组在放射性际记的一剂口服的paclitaxel1小时之后立即施用相同的增强剂的口服药剂。图9是反映从在图8中定义的第一组大鼠(口头施用10mg/kg的维拉帕米)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅施用放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口头施用cyclosporine。图10是反映从在图8中定义的第二组大鼠(口头施用黄体酮)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅施用放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口头施用cyclosporine。图11是反映从在图8中定义的第三组大鼠(口头施用双嘧达莫)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅施用放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口服接受cyclosporine。图12是反映在24小时的时期内从三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组口头施用100mg/kg的维拉帕米(如图12所示此组中接受高剂量的维拉帕米的组存活没有超过8小时)作为增强剂，第二组口头施用醋酸甲地孕酮(由Bristol-MyersSquibbOncology作为MEGACE出售)作为增强剂，第三组口头施用酮康唑作为增强剂，每组紧接着一剂口服的放射性标记的paclitaxel后1小时施用相同口服剂量的相同增强剂。图13是反映从在图12中定义的第一组大鼠(口头施用100mg/kg维拉帕米)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅施用放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口头施用cyclosporine。图14是反映从在图12中定义的第二组大鼠(口头施用醋酸甲地孕酮)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅施用放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口头施用cyclosporine。图15是反映从在图12中定义的第三组大鼠(口头施用酮康唑)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅施用放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口服接受cyclosporine。图16是反映从在图8中定义的第一组大鼠(口头施用100mg/kg的维拉帕米)、在图12中定义的第一组大鼠(口头施用100mg/kg的维拉帕米)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅接受放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口服接受cyclosporine。图17是反映从在图8中定义的第二组大鼠(口头施用黄体酮)、在图12中定义的第二组大鼠(口头施用醋酸甲地孕酮)在24小时的时期内所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组大鼠仅接受放射性标记的口服paclitaxel，一组在放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口服接受cyclosporine。图17A是反映两组大鼠的剂量反应曲线比较的图表，一组是放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口服接受cyclosporine的大鼠，一组是放射性标记的口服paclitaxel施用之前1小时和紧接着施用之后再次口服接受酮康唑的大鼠。图17B对同样两组大鼠测定的AUC0-24值的比较。图18是反映从三组大鼠所采的全血样品在24小时的时期内检测到的放射性水平的图表一组仅静脉内施用放射性标记的依托泊苷，第二组仅口头施用放射性标记的依托泊苷，第三组在依托泊苷药剂施用之前和紧接着施用之后口头施用放射性标记的依托泊苷和口服的cyclosporine药剂，纵坐标代表0-1的全血ppm依托泊苷当量。图19是反映从在图18中定义的三组大鼠中所采的全血样品在24小时的时期内检测到的放射性水平的图表纵坐标代表0-1的全血ppm放射性标记的依托泊苷当量。图20是反映在168小时的时期内三组大鼠的粪便和尿液中检测到的放射性剂量的平均累积百分比的图表一组仅静脉内施用放射性标记的paclitaxel，第二组仅口头施用放射性标记的paclitaxel，第三组在依托泊苷药剂施用之前和紧接着施用之后口头施用放射性标记的paclitaxel和口服的cyclosporine药剂。图21是反映从在图20中定义的三组大鼠在paclitaxel的施用168小时(7天)之后血液和血浆中检测到的paclitaxel当量的平均ppm值的柱形图。图22是反映从在图20中定义的三组大鼠在paclitaxel的施用168小时(7天)之后各种组织(肝脏、肾、睾丸和屠体)中检测到的paclitaxel当量的平均ppm值的柱形图。图23是反映从在图20中定义的三组大鼠在paclitaxel的施用168小时(7天)之后各种组织(肌肉、胰、骨、肺脏和精囊)中检测到的paclitaxel当量(equivalents)的平均ppm值的柱形图。图24是反映从在图20中定义的三组大鼠在paclitaxel的施用168小时(7天)之后各种组织(脑、心脏、胃肠道、脾和前列腺)中检测到的paclitaxel当量的平均ppm值的柱形图。图25是反映在24小时的时期内从三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用环孢菌素D，第二组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用环孢菌素G，第三组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用环孢菌素A。图26是反映在24小时的时期内从三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用酮康唑，第二组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后施用组合的口服剂量的环孢菌素A和酮康唑，第三组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用环孢菌素A。图27是反映在24小时的时期内从三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用卡托普利，第二组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后施用组合的口服剂量的环孢菌素A，第三组仅口头施用放射性标记的paclitaxel。图28显示的是得自在图5中定义的C组中的大鼠的HPLC-血浆提取物的放射性轮廓。图29是反映在24小时的时期内从四组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用10mg/kg的环孢菌素D，第二组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后施用10mg/kg的环孢菌素A，第三组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用5mg/kg的环孢菌素D，第四组在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前1小时和紧接着施用之后口头施用5mg/kg的环孢菌素F。图30是反映在24小时的时期内从三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组(A组)仅静脉内施用放射性标记的docetaxel(“Taxotere”)，第二组(B组)仅口头施用放射性标记的docetaxel，第三组(C组)在一剂口服的放射性标记的docetaxel之前和紧接着施用之后口头施用放射性标记的docetaxel和口服的cyclosporine药剂，所说的图表的纵坐标代表0-12.0平均ppmdocetaxel当量。图31是反映在24小时的时期内从在图30中定义的三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表但所说的图表的纵坐标代表0-2.0平均ppmdocetaxel当量。图32是反映在24小时的时期内从三组大鼠所采的全血样品检测到的放射性水平的图表一组(A组)仅静脉内施用放射性标记的paclitaxel，第二组(B组)仅口头施用放射性标记的paditaxel，第三组(C组)在一剂口服的放射性标记的paclitaxel之前和紧接着施用之后口头施用放射性标记的paclitaxel和口服的cyclosporine药剂。图33是反映在用药后1-24小时从在图32中定义的三组大鼠所采的全血样品在检测到的未改变的放射性水平标记的paclitaxel的图表。图34是反映在用药后1-12小时从两组大鼠中所采的全血样品检测到的未改变的放射性水平标记的paclitaxel的图表，其中一组是在图32中定义的A组大鼠，另一组是paclitaxel药剂之前和紧接着施用之后施用放射性标记的paclitaxel和口服的cyclosporine药剂的大鼠组(D组)，所说的图表的纵坐标代表0-30ppm的paclitaxel。图35是反映在用药后1-12小时从在图32中定义A组大鼠和图34中定义的D组大鼠中所采的全血样品检测到的未改变的放射性水平标记的paclitaxel的图表，所说的图表的纵坐标代表0.000-5.000ppm的paclitaxel。图36-41是分别从图32中定义的A组和C组的大鼠各种器官的复合物(匀浆)中提取和分离放射性的过程图解。图42是反映以特定的时间间隔在用药方式的第三天和第四天从一组10只大鼠中所采的血浆样品中检测到的paclitaxel水平，在用药方式中，它们每日两次施用一剂(5mg/kg)口服的cyclosporine，1小时后，施用同样剂量的口服cyclosporine加口服的paclitaxel(3mg/kg)的组合物。发明详述本发明普遍地涉及提高药学活性药剂(具体来说是从胃肠道或肠中吸收很少或根本不吸收的药剂)口头施用时的口服吸收和生物可利用率。本发明优选的实施方案涉及(a)用于提高抗肿瘤剂的口服生物可利用率的方法，这些抗肿瘤剂具体来说是paclitaxel(当前由Bristol-MyersSquibbOncology公司作为TAXOLQ出售)及其衍生物；其它taxanes；半合成的paclitaxel类似物docetaxel(N-脱苯甲酰基-N-叔-丁氧基羰基-10-脱乙酰paclitaxel)，由Rhone-PoulencRorerS.A以TAXOTERE商标生产；依托泊苷；(b)迄今仅胃肠外施用的抗肿瘤剂和其它药物口头施用的剂型和试剂盒；(c)以这样的口服剂型或其组合物治疗癌症患者的方法。本文所用的短语“口服生物可利用率”和“口头施用时的生物可利用率”指口头施用给患者的给定量的药物的全身可利用率(即血液/血浆水平)。Paclitaxel是从短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)分离的一种天然双萜产物。它是萜的taxane族的一个成员。它在1971年首先由Wani等(美国化学协会杂志932325，1971)分离，并通过化学和x-射线晶体照相术确定了它的结构特征。它的活性机制涉及paclitaxel结合微管蛋白的容量，由此抑制癌细胞生长。Schiff等，美国科学院学报，771561-1565(1980)；Schiff等，自然，222665-667(1979)；Kumar，生物化学杂志，25610435-10441(1981)。在美国批准了Paclitaxel在治疗难以治疗的卵巢癌中的临床应用(Markmen等，耶鲁生物学和医药杂志，64583，1991；McGuire等，国际医学年评，111273，1989)。它对几类瘤(包括胸部瘤)的化疗是有效的(Holmes等，全国癌症研究所杂志，831797，1991)并也被批准治疗胸部癌。它在皮肤癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.，22146)和头颈癌(Forastireal等，Sem.Oncol.，2056，1990)的治疗中也是一个潜在的候选药物。该化合物也显示出治疗多室肾病(Woo等，自然，368750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。Paclitaxel只微溶于水，这就在开发用于抗癌化疗的合适的注射和输注制剂中引起明显的问题。由于paclitaxel对水的不溶性，使用CREMOPHORELTM(聚乙氧化蓖麻油)作为药物载体开发了一些用于静脉内输注的paclitaxel制剂。例如，在NCl的保护下用于临床试验的paclitaxel在50％的CREMOPHORELTM和50％的无水酒精制成制剂。然而，CREMOPHORELTM在狗中静脉施用时自身有毒并产生血管舒张、勉力呼吸、昏睡、血压过低和死亡。它也被认为在paclitaxel施用期间观察到的变应性型反应中起作用。在提高paclitaxel的溶解性并开发更安全的临床制剂的尝试中，研究曾指向合成paclitaxel类似物，其中在2和/或7-位置可用提高水溶性的基团衍生。这些努力产生了比亲本化合物更水溶性并在激活时显示出细胞毒素性质的前药物化合物。这样的前药物的一个重要基团包括paclitaxel和docetaxel的2-onium盐，具体来说是2-甲基吡啶鎓甲磺酸(2-MPM)盐。Paciitaxel口头施用时吸收很少(不到1％)；参见Eiseman等，SecondNCLWorkshoponTaxolandTaxus(1992年9月)；Suffness等，Taxol科学和应用(CRC出版社，1995)。Eiseman等指出paclitaxel口头施用时生物可利用率为0％，Suffness等报道paclitaxel的口服药剂似乎是不可能的，因为口头施用多达160mg/kg/天时还没有发现抗肿瘤活性的证据。此外，没有开发有效的方法以使表现出抗肿瘤活性的口服paclitaxel(即提高paditaxel的口服生物可利用率的方法)或其它口服taxanes或paclitaxel类似物(如docetaxel)的有效施用成为可能。由于这个原因，迄今为止paclitaxel仍没有对病人口头施用，当然在治疗适于用paclitaxel治疗的疾病的过程中也没有口头施用。Docetaxel作为TAXOTERE在以胃肠外形式用于胸部癌的治疗中有市售。到目前为止，在科学文献中没有docetaxel在动物或患者中口服吸收的参考文献。依托泊苷是鬼臼毒素的半合成衍生物，用于治疗一定的致瘤性疾病，具体来说有生殖细胞癌(例如，睾丸癌)和小细胞肺癌(Loehrer，Sem.Onc.，19，6，增刊，14，48-52，1992)。它在口服剂型中是有效的(VEPESID胶囊，Bristol-MyersSquibbOncology)，但在较高口服吸收上是不一致的(依托泊苷胶囊的口服生物可利用率的平均值是大约50％)。环孢菌素是一组由Topycladium属，包括，例如，TopycladiuminflatumGams(正式定名为Trichodermapoloysporum)、Topycldiumterricola和其它真菌半知菌类产生非极性循环的寡肽(其中一些有免疫抑制剂活性)。已经鉴别了主要组分环孢菌素A(cyclosporine或CsA)和几个其它较少的代谢产物，例如，环孢菌素B至Z，其中一些比环孢菌素表现出基本上更少的免疫抑制性活性。另外制备了许多合成的和半合成的类似物。通常参见Jegoroy等，植物化学，38403-407(1995)。本发明涉及天然的、半合成的和合成的环孢菌素类似物。环孢菌素为中性，亲脂性，环状的十一烷肽(undecapeptides)肽，分子量大约1200。它们作为免疫抑制剂静脉内或口服使用，主要用于器官移植和一些其它状况。环孢菌素，尤其是cyclosporine(环孢菌素A)是已知的P-糖蛋白外流泵以及某些P450降解酶的抑制剂，但至今临床应用这种性质的有效用药制度还没有开发到临床和商业可行性或规章制度批准(regulatoryapproval)的点。从机械论的观点看，在大多数药物吸收的位点小肠上部，口头施用的cyclosporine有抑制P-糖蛋白泵的潜力。对于高度代谢的药物(如cyclosporine)的静脉内施用，不可能在药物正常吸收的肠区域出现完整的药物。胃肠外施用后，cyclosporine由肝分解，进入胆汁和肠这些最优吸收的区域。本发明另人惊奇的发现之一是用某些环孢菌素观察到的免疫抑制性和治疗剂的口服生物可利用率的提高联系在一起不是无法解决地。这样，尽管按照文献中的报道，环孢菌素F不显示免疫抑制性活性，但可提高paclitaxel的口服生物可利用率。Stewart等，移植进展，20(增刊，3)989-992(1988)；Granelli-Pipemo等，移植，4653S-60S(1988)。酮康唑是广泛使用的抗真菌咪唑衍生物，在某种程度上也用于治疗前列腺癌。酮康唑活性之一表现出在高度抗性的人KB癌细胞中逆转MDR(Siegsmund等，泌尿科学杂志，151485-491，1994)，而且是能抑制细胞色素P-450药物代谢酶。目前已发现当许多口服吸收轮廓很低的药剂和一剂口服的环孢菌素或其它已知可抑制多抗药性和P-糖蛋白胞内泵的药剂以及一些抑制P-糖蛋白转运能力目前还未确定的增强剂共施用时，所说的药剂可有效地口头施用，充分地全身吸收以表现出治疗活性水平。本发明的另一个另人惊奇的发现是在某些条件下，口头施用导致靶治疗剂的更有利的药动学轮廓、更好的组织渗透和较大体积的分布。我们在动物的研究中观察到某些多抗药性抑制剂如cyclosporine和酮康唑在口头施用药物如paclitaxel和依托泊苷之后立即和/或之前施用时，后者药物从肠中的吸收提高到未预料的和惊人的程度，从而导致达到了治疗水平。然而，完全不清楚这些观察到的结果是否是由于P-糖蛋白泵的抑制。观察到的paclitaxel和依托泊苷的生物可利用率提高的另一个可能的解释是在cyclosporine和paclitaxel药物代谢酶的水平上的相互作用。已知两种药剂是通过细胞色素P-450系统(例如，P-4503A)高度代谢的，后者在肝脏和小肠中浓度很高。可以想到首先施用的cyclosporine可抑制这些酶以使paclitaxel(非极性的和亲脂的)可被吸收。在缺乏这些局部抑制的情况下，paclitaxel被代谢成更多的极性代谢产物，这些代谢产物不能穿过粘膜细胞。在paclitaxel静脉内施用3小时之前施用环孢菌素不能证明环孢菌素和paclitaxel之间的药动学相互作用表明相互作用的位点是肠腔。即使是这种理论上的解释也不能说明下列我们的另人惊奇的发现某些P-糖蛋白抑制剂(例如，环孢菌素和酮康唑)把特异性靶药物的口服生物可利用率提高至较高的程度，而其它已知是活性P-糖蛋白抑制剂的药剂作为相同靶药物的吸收增强剂表现出很小的活性。靶药剂静脉内施用时，靶药剂的肠代谢的理论上的抑制在提高全身血液水平中极少甚至没有作用。而且，因为口服吸收增强剂的主要作用是在肠腔中的局部作用，亚治疗剂量在达到所需的作用中应该是有效的。在有较强的免疫抑制剂活性并且在高剂量水平施用时可能存在毒性问题的增强剂如环孢菌素的情况下，这是一种重要的考虑。我们观察到非免疫抑制性的环孢菌素，如环孢菌素F，仍可作为口服增强剂起作用，这一点有很高的临床价值。当我们提出关于构成本发明基础的作用机制的假说时，我们基本上不知道在本文所讨论的另人惊奇的发现中起作用的机制；而这并不妨碍本领域的技术人员实施描述的本发明，注意到这一点是重要的。本发明用于提高具有低的口服生物可利用率的靶治疗剂(平均生物可利用率为50％或更低)的口服生物可利用率的方法包括在口头施用同时或之前或在同时和之前，哺乳动物患者(人或动物)口头施用口服吸收或生物可利用率增强剂以提高完整的靶药剂吸收进血流的的数量和延续时间。按照本发明可使用的口头施用增强剂包括(但不限于)下列化合物环孢菌素，包括环孢菌素A至Z但尤其是环孢菌素A(cyclosporine)、环孢菌素F、环孢菌素D、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A、PSC-833、SDZ-NIM811(SDZ-NIM811是(Me-lle-4)-环孢菌素，是一种抗病毒的、非免疫抑制性的环孢菌素)(两种均来自Sandoz药学公司)以及由Topycladium属物种产生的寡肽。环孢菌素A-Z的结构在下面的表1中描述。抗真菌剂-酮康唑。心血管药物-MS-209(来自BASF)、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ethacrynicacid、普罗帕酮、利血平、阿米洛利。抗偏头痛天然产物-麦角生物碱。抗生素-头孢哌酮、四环素、氯奎、磷霉素。抗寄生剂-伊维菌素。多抗药性reversers-VX-710和VX-853(Vertex药学公司)。酪氨酸激酶抑制剂-染料木黄酮和有关的类异黄酮、栎皮酮。蛋白激酶C抑制剂-calphostin。编程性细胞死亡诱导剂-半乳糖苷神经酰胺。抗内啡肽受体活性的药剂-吗啡、吗啡类、其它阿片样物质和阿片样物质拮抗剂(包括但不限于纳洛酮、纳曲酮和nalmefene。口服吸收通过增强剂提高的口头施用靶治疗剂的种类包括(但不限于)下列化合物Paclitaxel、其它taxanes、docetaxel以及前述所有化合物的衍生物和前药物，尤其是它们的2-MPM盐和其它的2-甲基吡啶鎓盐。其它口服生物可利用率很低或变异较大的化学治疗剂，包括依托泊苷、喜树碱、CPT-11(Pharmacia和Upjohn)、topetecan(SmithKlineBeecham)、阿霉素、长春新碱、柔毛霉素、米托蒽醌和秋水仙碱、所有认为受到P-糖蛋白外流影响的药剂。其它未显示出由P-糖蛋白转运但在肠中P-糖蛋白抑制剂存在下可口服吸收的药物，包括更昔洛韦、膦甲酸、喜树碱和喜树碱衍生物。表1环孢菌素A-Z</tables>与按照本发明靶药剂共施用的增强剂的剂量范围是大约0.1至大约15mg/kg患者体重。增强剂的“共施用”可理解为与靶药剂基本上同时施用(前0.5小时内、后0.5小时内或同时)。在靶药剂的施用之前大约0.5至大约24小时或两者，即一剂或多剂的相同或不同增强剂在至少0.5小时前服用，一剂和靶药剂基本上同时施用(同时施用或施用之前或之后立即施用)。另外，“共施用”可理解为在一剂增强剂施用之后24小时之内施用一剂以上的靶药剂，换句话说，增强剂在靶药剂施用之前或每次施用时不需再次施用，而是在疗程中可以间歇施用。口头施用的靶药剂剂量范围基于它的治疗指标、治疗的疾病的需要、受治疗者的状态等等随药物不同而不同。本发明的方法使范围从大约20mg/m2至大约1000mg/m2(基于患者身体表面积)或大约2-30mg/kg(基于患者体重)作为一次或分次(2-3)施用的日剂量的paclitaxel的口头施用成为可能，并在每次口服药剂之后使人体paclitaxel的血浆水平保持在50-500ng/ml的范围内并保持较长的时间(例如，8-12小时)。这些水平至少可以和96小时的静脉内输注taxol治疗(它造成患者极大不便、不舒适、费时、有感染可能等等)达到的的结果相比。此外，paclitaxel的这种血浆水平足以提供靶药物所需的药学活性，例如，微管蛋白解装配的抑制(这在0.1μM或大约85ng/ml水平上发生)、蛋白质isoprenylation的抑制(这在大约0.03pM或大约25ng/ml水平上发生)，这种药学活性通过抑制致癌基因的功能以及其它在细胞生长调节中起关键作用的信号转导蛋白质与抗肿瘤作用直接有关。在某些情况下，给受治疗者施用较高初始载荷剂量的靶药剂以达到高峰血液水平，其后为较低的保持剂量可能是合适的。在本发明方法的各个方面，两种或多种不同的增强剂和/或两种或多种不同的靶药剂可以共同施用、交替施用或间歇施用。本发明也涉及治疗患下列疾病的哺乳动物患者的方法癌、肿瘤、卡波济氏肉瘤、恶性肿瘤、不受控制的组织或细胞增殖对组织的次生伤害以及任何适于用包含一种或多种其它药剂的口头施用剂型的paclitaxel、taxanes、docetaxel、依托泊苷、上述药物的前药物和衍生物、2-paclitaxel-MPM、docetaxel2-MPM治疗的其它疾病状况。在用口服的paclitaxel、docetaxel、其它taxanes以及它们的前药物和衍生物尤其有效地治疗的癌类型中有肝细胞癌、肝脏转移、胃肠道癌、胰癌和肺脏癌。用这些按照本发明口头施用的活性药剂有效治疗的非癌疾病状况的例子是不受控制的组织或细胞增殖对组织的次生伤害、多室肾病和疟疾，包括抗氯喹和乙嘧啶的疟疾寄生物(Pouvelle等，临床研究杂志，44413-417，1994)。迄今仅胃肠外施用的抗肿瘤剂现在可以按照本发明通过口服用药路线施用，而且具有足以提供药学上活性血液浓度的生物可利用率，这在治疗首次患肿瘤和转移的患者时尤其有效。作为预先和/或伴随施用MDR抑制剂或其它增强剂的结果，有效成分可穿透肠壁并通过门脉循环快速吸收，第七天时，在肝脏中提供比通常的体循环或大多数其它器官更高的局部初始化疗剂浓度(比目前使用静脉内输注治疗达到的局部浓度要高得多)。而且，应该注意到由于肝脏的优先通过作用(highfirstpasseffect)，口头施用后在肝脏中paclitaxel的更高水平不反映在增加的血浆水平上。本发明的方法有选择地产生抗肿瘤剂的高血液浓度，在治疗肝脏癌(例如，肝细胞癌和肝脏转移)、胃肠癌(例如，结肠癌，直肠癌)和肺脏癌时是特别有价值的。同样，按照本发明的口头施用之后，24小时后发现(通过组织分布分析)胃肠道、胰和肺脏中与体循环和大多数其它器官比较有更高水平的paclitaxel。这个事实使在胃肠癌、胰癌和肺脏癌的治疗中口头施用的paclitaxel有很大的价值。图21-24是尤其值得注意和另人惊奇的。在某些情况下，本发明通过口服用药路线提供了达到和静脉路线可比较、有时是更高的paclitaxel局部组织浓度的方法。这与治疗剂较大体积的分布是一致的。而且，在靶药剂施用之前和紧接着施用之后增强剂的口头施用显示了(在cyclosporine和paclitaxel的情况下，参见图20)在尿中产生甚至比静脉内施用更高浓度的靶药剂。对于患生殖泌尿道肿瘤或转移的患者，这就使增强剂和靶药剂口头共施用成为一种治疗选择。除了比以前在肝脏中所达到的有效成分的局部浓度更高之外，与如本发明提供的适当增强剂口头施用的活性靶药剂的血浆和组织分布和通过静脉内施用观察到的结果显著地和令人惊奇地相似。用实验动物的一系列研究表明paclitaxel的稳定态血浆水平通过和CsA的口头共施用到服用第三天达到。达到稳定态的靶药剂水平与通过paclitaxel的96小时的静脉内输注在患者中所达到的水平可以相比。在taxane治疗失败的有转移性胸部癌的患者用每三周连续96小时的灌输治疗发现有27％的反应率(Seidman等，临床肿瘤学杂志，141877，1996)。人们相信用本发明的治疗方法可以达到类似的结果，而且没有不舒适、不方便、以及长期静脉内输注的危险。而且，相当明显，当如本文提供的方法口头施用时，列于上面的paclitaxel和其它抗肿瘤剂在血液中的消除相浓度和静脉内施用所达到的浓度大约相等，而且每次施用后，这种高的、治疗有效的水平可保持长达8-12小时的时间。口头施用后在CsA存在时在尿排泄物中药物的增加不仅支持paclitaxel提高的口服吸收，而且可以提供更多服用到泌尿生殖道的药物。其生物可利用率通过增强剂的的共施用提高的靶药剂口服剂型可以为常规的片剂、胶囊、caplets、gelcaps、丸剂、液体(例如，溶液、悬浮液或酏剂)、锭剂以及任何其它在药学领域已知的口服剂型。液态制剂可包括，例如，在包括CREMOPHOREL或其它聚乙氧化蓖麻油、酒精和/或聚氧乙烯化的山梨聚糖mono-oleat(例如，TWEEN80，ICIAmericas公司)的载体中的paclitaxel或其它taxane。每一剂型包含有效的量的靶药剂(例如，有效的抗肿瘤剂的抗肿瘤的量)和药学惰性成分，例如，常规的赋形剂、载体、充填剂、粘合剂、disentegrants、溶剂、增溶剂、甜味剂(sweeteners)、着色剂以及其它通常包括在口头施用的药学剂型中的非活性成分。在《Reminaton药学科学》第17版(1985)中提出了紧接着非活性成分的列表后许多剂型和口服载体。每一剂型也包含药学上的有效量的一种靶药物，例如，有效的抗肿瘤或减少肿瘤的量。在口服剂型中的每一种靶药物的精确量依赖于患者的年龄、体重、疾病和状况而变化。例如，paclitaxel剂型可包含充足量的paclitaxel以提供每日大约20-1000mg/m2的剂量(基于患者的身体表面积)或大约2-30mg/kg(基于患者体重)作为一次或分次(2-3)施用的日剂量。依托泊苷口服剂型可包含充足数量的依托泊苷以提供大约20-200mg/m2的日剂量(基于平均的和中等的患者身体表面积)作为一次或分次(2-3)施用的日剂量。已经指出，尽管某些靶药剂的口服生物可利用率相当低的或不一致，但它们仍以口服剂型市售。例如，可以得到每个包含50mg依托泊苷的VEPESID胶囊。在建立用本发明口服的、包含靶药物的剂型治疗特定患者的治疗用药制度时，必须考虑由增强剂伴随和/或预先口头施用所提供的提高的生物可利用率。例如，尽管在小细胞肺脏癌治疗中制造厂商推荐的VEPESID胶囊的剂量是两次接近50mg的静脉内剂量，由预先和/或基本上同时施用的增强剂如环孢菌素提供的依托泊苷提高的生物可利用率使得可以使用相当低剂量的口服依托泊苷以提供相同的有效血液水平的药物，并提供作用的更大的持久性和稳定性而没有增加(或许是降低)有毒的副作用。口头施用可避免产生一些毒性的很高的高峰血液水平。基于我们表明依托泊苷的口服吸收在cyclosporine存在下基本是完全的(大约96％)的实验数据(参见图18和19以及表6)，基于患者的身体表面积，在睾丸癌的治疗中依托泊苷的口服每日剂量范围应该是大约50-100mg/m2，在治疗小细胞肺脏癌时是大约35-50mg/m2。本发明的治疗方法的用药日程表(例如，用口服的paclitaxel剂型和增强剂共施用治疗适于用paclitaxel治疗的疾病)可同样调整到可以解决患者的特征和疾病状态。口服的paclitaxel施用的优选的用药日程表是(a)每日对需要的患者施用提供的大约20-1000mg/m2(基于身体表面积)的1-3份等分剂量，所说的每日施用每2-3周连续施用1-4天，(b)每周施用大约一天。前述日程表可与使用每2-3周paclitaxel灌输96小时相比较，而后者被某些人认为是优选的静脉内治疗用药制度。依托泊苷和增强剂共施用的口头施用优选的用药日程表是每日对需要的患者施用1-3份等分药剂，它在治疗睾丸癌的患者时提供大约50-100mg/m2(基于患者的身体表面积)，在治疗小细胞肺脏癌时提供大约35-50mg/m2的日剂量，在每种情况下，每日施用持续5-21天，每个疗程之间为大约2-3周的时期。在许多情况下，按照本发明的有效(powerful)化学治疗剂的口头施用与当前使用的静脉内疗法相比较实际上降低了有毒的副作用。它不是如同通常的静脉内输注在血液水平产生突然而快速的高浓度，活性剂通过肠壁的吸收(通过增强剂促进)使其在血液水平更渐进地出现并使这些水平在或接近理想范围稳定地、稳态地保持一段较长的时间。按照本发明的另一个方面提供了包含固定量的至少一种增强剂和至少一种靶药剂的组合口服剂型。例如，这样的剂型可由片剂、胶囊、caplets、gelcaps、丸剂、液体、锭剂以及任何其它包含作为有效成分的口服生物可利用率增强的有效量的抗肿瘤剂以及合适的非活性成分的常规口服剂型组成。一个这样的组合产物包含从大约0.1到大约15mg/kg的一种或多种环孢菌素A、D、C、F和G、二氢CsA、二氢CsC和乙酰CsA和大约20至大约1000mg/m2(基于患者身体表面积的平均值)的paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、paclitaxel或docetaxel衍生物，如paclitaxel2-MPM或docetaxel2-MPM。另一个这样的剂型包含大约0.1至大约15mg/kg的cyclosporine或环孢菌素D或F和大约20mg/m2至200mg/m2的依托泊苷。增强剂和靶药物的共施用不仅促进了这些药剂的口服生物可利用率而且使它们在用于治疗肿瘤使可在受MDR高度保护的位点进行，例如，睾丸和脑。这样，本发明的另一个方面是通过口头共施用增强剂和抗肿瘤剂把抗肿瘤药物施用到受MDR保护的肿瘤位点的方法，从而使治疗脑肿瘤如多形性成胶质细胞瘤成为可能。本发明的另一个方面是给疾病位点施用治疗水平的活性paclitaxel代谢产物以治疗适于用paclitaxel治疗的疾病的方法。已鉴别了paclitaxel的主要体内代谢产物，具体来说有下列羟基化的paclitaxel代谢产物A、B和CAR1＝H，R2＝OH；BR1＝OH，R2＝H；CR1＝OH，R2＝OH(Paclitaxel:R1＝H，R2＝H)在某些体外试验中，发现上面所示的代谢产物B(在文献中也称为代谢产物M4)在某些人肿瘤细胞系上比paclitaxel有更高的治疗指数(有毒的浓度水平对有效的浓度水平的比)。本发明可能使提高的量的代谢产物B和其它paclitaxel的活性代谢产物向肿瘤位点运送成为可能，因为通过口头施用，所有施用的paclitaxel通过肝脏并经历肝脏微粒体代谢，在体循环中比产生静脉内施用达到的每种代谢产物的量更多。本发明的另一个方面涉及用于治疗患适于用任何药学活性靶药剂治疗的状况的哺乳动物患者的试剂盒，其中药学活性靶药剂的吸收和生物可利用率由一种增强剂提高。这些试剂盒包括一种或多种至少一种增强剂的口服剂型和一种或多种至少一种靶药剂的口服剂型，或一种或多种包含两者的剂型。通过说明的方式，本发明的试剂盒可以包含片剂、胶囊、caplets、gelcaps或包含cyclosporine或酮康唑的液态制剂，以及一种或多种片剂、胶囊、caplets、gelcaps或包含在上述范围内的剂量的paclitaxel或依托泊苷的液态制剂。这样的试剂盒可用于医院、诊所、医生办公室或患者家中以有利于增强剂和靶药剂的共施用。试剂盒也应该包括作为插入物的有关增强剂和靶药剂共施用的印好的用药信息。目的试剂盒也可以包括不同增强剂的组合和/或靶药剂的组合。例如，试剂盒可以包括分别包含环孢菌素和酮康唑作为增强剂，paclitaxel单独或paclitaxel和另一个抗肿瘤药物的组合作为靶药剂的口服剂型。第二种靶药剂应该是(如同paclitaxel一样)表现出很低的口服生物可利用率但与增强剂通过口头共施用能达到治疗有效的血液水平的药物。在同一剂型中，靶药剂可与增强剂共存或以分离的剂型存在。下列的实施例说明了本发明的各个方面，并且证明了靶药剂达到的口服吸收的未预料到的、基本上的提高。然而，这些实施例无意在任何方面限制本发明或提出特定的可专一地用于实施本发明的增强剂或靶药剂、剂量范围、试验方法或其它参数。实施例1所有重量均为225-275克、大约六至八周龄的十八(18)只健康SpragueDawley大鼠，随机分成三组，每组六只动物。第一组六只大鼠接收一剂9mg/kg的单一静脉内施用的paclitaxel。第二组接收单一口服剂量的9mg/kgpaclitaxel。第三组接收单一口服剂量的5mg/kgcyclosporine，1小时后同一组接收口服剂量的5mg/kgcyclosporine和9mg/kgpaclitaxel。在paclitaxel药剂之后0.5、1、2、3、4和6小时时从每只大鼠尾部静脉中收集血液样品。在静脉内治疗的第一组的情况下，在paclitaxel药剂八小时后采取一份血样。分别离心样品并分离血清。对于每次间隔，每组六个样品组合产生一种代表样品。通过LC/MS用更低限制的50pg/ml的量分析所有样品中未改变的paclitaxel。研究结果在图1和图2中图解说明。图1比较了所有三组大鼠，而图2仅比较了接收口服的paclitaxel的第二和第三组。可以看出在无cyclosporine的情况下，血清中的paclitaxel的生物可利用率不到1％，但在cyclosporine/paclitaxel组合药剂1小时前接收cyclosporine的第三组中升高至6-7％。下列表2提出了测定到的三组大鼠曲线下区域值(AUC)的数据。这些数据表明在接收cyclosporine和paclitaxel的第三组大鼠的情况下超过六小时的AUC值几乎八倍于仅接受口服paclitaxel的第二组大鼠的AUC。表2.Paclitaxel的绝对生物可利用率AUC0-6hrIVAUC0-6hrPO绝对值F(ng.hr/ml)(ng.hr/ml)9230*800.9％*不包括1小时样品点的AUC值**F＝[AUCPO/AUCIV]×100Paclitaxel与环孢菌素的相互作用AUC0-6hrPOAUC0-6hr和环孢菌素相对值F***(ng.hr/ml)PO(ng.hr/ml)80629786％***F＝[AUC和环孢菌素PO/AUCPO]×100实施例2与在实施例1中所述的研究相同特征的四十(40)只健康的SpragueDawley大鼠随机分成四组，每组标记为A、F、G和H。下面表3表明提供给每一试验组的处理和每种药剂施用的时间间隔。表3组大鼠数目时间(小处理剂量施用路线时)(mg/kg)A100cyclospo5口服1rine9口服1paclitax5口服elcyclosporineF100cyclospo5口服1rine9口服paclitaxelG100cyclospo5静脉内3rine9paclitaxelH100paclitax9静脉内el在paclitaxel施用之后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24小时从每只大鼠的尾部静脉收集血液样品。在样品适当处理而且每组生成一个组合样品之后，分析每种血浆样品未改变的paclitaxel。图3和图4图解说明了这项研究的结果。在图3中显示了在A组和F组达到的浓度水平对时间的比较，其中A组1小时后接收cyclosporine初始剂量和组合的paclitaxel-cyclosporine剂量，F组1小时后接收cyclosporine初始剂量，然后仅接受口服的paclitaxel。图4反映了G和H组所达到的结果之间的比较，两组都静脉内接收paclitaxel，但G组在paclitaxel之前三小时接收初始剂量的口服cyclosporine。如图所示，两组在相同的时间间隔血浆中的paclitaxel水平表现基本一致。表4提出了在这项研究中的四组大鼠的AUC数据。G组和H组的AUC值基本上相同，而A组的AUC值比F组高25-30％，它们表示的是提供cyclosporine预处理和cyclosporine与paclitaxel共施用的值。表4血浆中Paclitaxel的生物可利用率处理AUCo-tF(％)静脉内(H组)24280静脉内+CsA口服a(G组)2413799.4口服+CsA*(F组)10974.5口服+CsA**(A组)13935.7apaclitaxel之前3小时*用CsA预处理1小时**1小时预处理并同时施用paclitaxel实施例3与在实施例1所述研究中相同特征的十八(18)只健康的SpragueDawley大鼠随机分成A、B和C三组，每组六只大鼠。A组静脉内施用放射性标记的paclitaxel；B组口服接收3H-放射性标记的paclitaxel；C组接收一剂口服cyclosporine，1小时后再接受cyclosporine和放射性标记的口服paclitaxel的组合口服药剂。以如实施例2所述的相同时间间隔从每只大鼠的尾部静脉采集血液样品。样品以全血形式保存。此外，paclitaxel剂量后4-24小时从每只大鼠中采取尿样。分析血样和尿样的放射性。在图5中提出了A、B和C组的全血样品中的paclitaxel水平比较。C组和B组的单个成员的水平比较分别在图6和图7中提出。在这项研究中，全血样品中的放射性口服吸收(以paclitaxel当量(equivalent)表示)在缺乏cyclosporine的情况下(B组)是大约10％，在有伴随的cyclosporine施用时(C组)是大约40％。这通过静脉内和口服放射性标记的paclitaxel之后测量血液放射性的AUC测定。在这项研究中，paclitaxel的生物可利用率测定不正式，因为那需要在每一时间点测定未改变的药物。尽管在一个时间点从血浆中提取出放射性，在标准的HPLC之后，看起来血浆中至少32％的放射性是未改变的paclitaxel。C组动物的HPLC-血浆提取物的放射性轮廓在图28中显示，它明显地显示了一个高峰(paclitaxel)。在下面表5中提出的是这项研究产生的AUC、Cmax、Tmax和其它数据。表5在血液/尿样中的Paclitaxel的总放射性和作为血液中的Paclitaxel提取的放射性％PK参数IV(A)PO(B)PO+CsA**(C)AUC0-24(μg32.83.212.1eq×hr/ml)Cmax(μgeq/ml)ND0.210.82Tmax(hr)--25％尿中剂量(4-24小2.21.98.3时)％Paclitaxel*ND7.8***32****％是在4小时的样品内提取的RA中的paclitaxel。**CsA在paclitaxel前1小时和与paclitaxel同时施用。***这些数值是基于不完全的抽取步骤的较低估计值。表5A在大鼠中(n＝10)3H-Paclitaxel与/不与环孢菌素(csA)口头施用后的总放射性吸收PK参数静脉内口服口服Paclitaxel+CsAAUC0-24hr(μg23.81.48.1equiv.hr/ml)AUC0-∝(μg27.44.515.0equiv.hr/ml)基于AUC0-24hr的F(％)5.934.0基于AUC0-∝的F(％)16.454.7Paclitaxel剂量＝9mg/kgCsA(在Paclitaxel施用1小时前和伴随施用5mg/kg)F＝AUC口服/AUCIV表5B在大鼠中(n＝10)与/不与cyclosporine口头施用后Paclitaxel的药动学参数PK参数静脉内口服口服Paclitaxel+CsAAUC0-24hr(μghr/ml)20.430.3144.27AUC0-∝(μghr/ml)21.020.3495.41F(％)1.725.7CL(mL/hr/kg)429440430V(mL/kg)423650295958T1/2(hr)6.8(r2＝0.98.1(r2＝0.79.6(r2＝0.96)5)8)CL＝F*剂量/AUC剂量＝9mg/kgF＝AUC口服/AUCIV在以实施例3中描述的方式处理的大鼠中，测定了总放射性的AUC。基于AUC口服/AUCiv的比率到无限大，在cyclosporine存在下口服吸收升高至54.7％，这可以和无cyclosporine时的16.4％相比(表5a)。使用与在血液中未改变的paclitaxel的相似分析方法，在cyclosporine存在的情况下，paclitaxel的生物可利用率是25.7％，而在无cyclosporine时为1.7％(表5b)。在三个处理组中身体清除令人惊奇地相似。paclitaxel的分布体积在接收cyclosporine和口服paclitaxel的组中比静脉内paclitaxel组中提高了大约50％以上。在实施例4-5中，使用了下列的研究设计与实施例1中所述的研究相同特征的SpragueDawley大鼠分成三组，每组三只雄性大鼠。所有大鼠在服药之前禁食12-14小时。禁食期的最后，接收增强剂的大鼠施用增强剂，1小时后伴随增强剂接收一剂放射性标记的(3H)paclitaxel(9mg/kg)。不接收增强剂的大鼠在禁食之后施用放射性标记的paclitaxel。在paclitaxel用药后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12和24小时后从每只动物中收集血液。用药后4-24小时收集尿样。然后测定每只大鼠的血液和尿样中的总放射性并计算每组的平均值。实施例4三组大鼠分别口头施用10mg/kg维拉帕米、5mg/kg黄体酮、10mg/kg双嘧达莫作为增强剂，这些药剂施用方式为单独施用，然后在1小时后和一剂口服的paclitaxel施用。在图8中提出了测定的三组大鼠的全血浓度-时间轮廓的图解比较(作为对时间的浓度当量测量)。数据粗略地反映了使用维拉帕米和双嘧达莫作为增强剂的类似结果，用黄体酮达到的生物可利用率显著地低。图9提出了两组大鼠测定的paditaxel的浓度-时间轮廓之间图解比较，其中一组大鼠施用维拉帕米(10mg/kg)作为增强剂，在动物仅口头施用paditaxel(9mg/kg)之前测定值，另一组在一剂口服的paclitaxel(9mg/kg)施用之前和紧接着施用之后口头施用cyclosporine(5mg/kg)。在整个24小时的时期内，接收cyclosporine的组达到了比其它组高得多的血液水平。图10和11代表图9的平行图解比较，但是取代图9的维拉帕米的是图10显示的是施用黄体酮组的值。图11显示的是施用双嘧达莫组的值。实施例5三组大鼠分别口头施用100mg/kg维拉帕米、5mg/kg醋酸甲地孕酮、50mg/kg酮康唑作为增强剂，这些药剂施用方式为单独施用，然后在1小时后和一剂口服的放射性标记的paclitaxel施用。在图12中提出了测定的三组大鼠的全血浓度-时间轮廓的图解比较(作为对时间的浓度当量测量)。数据粗略地反映了使用维拉帕米和醋酸甲地孕酮作为增强剂类似的结果，用酮康唑在最初的12小时内达到的生物可利用率显著地高。图13提出了两组大鼠的放射性测定的浓度时间轮廓之间的图解比较，其中一组大鼠施用维拉帕米(10mg/kg)作为增强剂，在动物仅口头施用paditaxel(9mg/kg)之前测定值，另一组在一剂口服放射性标记的paclitaxel(9mg/kg)施用之前和紧接着施用之后口头施用cyclosporine(5mg/kg)。图14和15代表图13的平行图解比较，但是取代图13的维拉帕米的是图14显示的是施用醋酸甲地孕酮组的值。图11显示的是施用酮康唑组的值。图16提出了两组大鼠的放射性测定的浓度时间轮廓之间的图解比较，其中一组大鼠施用实施例4中的10mg/kg维拉帕米作为增强剂，另一组施用实施例5中的100mg/kg维拉帕米。图16提出了两组大鼠的放射性测定的浓度时间轮廓之间的图解比较，其中一组大鼠施用实施例4中的5mg/kg黄体酮作为增强剂，另一组施用在实施例5中的5mg/kg醋酸甲地孕酮。在图16和17中也显示了在图13-15中所反映的相同轮廓。其中一个研究组只接受口服放射性标记的paclitaxel，另一个在紧接着5mg/kgcyclosporine和1小时后口服放射性标记的paclitaxel。我们进行了cyclosporine的剂量-反应数据的探讨。在1小时前和伴随着paclitaxel施用的cyclosporine的剂量增加至10mg/kg和20mg/kg导致放射性口服吸收达到大约45％。这和用酮康唑的研究结果形成对照，其中在paclitaxel施用1小时前和伴随施用多达50mg/kg酮康唑的剂量没有导致放射性口服吸收的进一步增加(参见图17A和17B)。在实施例4和5中讨论的研究组动物的平均药动学参数在表6中提出(实施例4的研究和表6中的NP951202方案一致，实施例5的研究和NP960101方案一致)。通过实施例4和5的研究得到和在表6和图8-17B反映的数据清楚地表明cyclosporine作为口服生物可利用率增强剂的高效性以及它比高或低剂量的维拉帕米、黄体酮或醋酸甲地孕酮的优越性，特别是在paclitaxel用药之后的前12小时内。它们也表明酮康唑尽管不象cyclosporine那样有效，对促进paclitaxel的口服吸收也有明显的活性。表6NP951202和NP960101的平均药动学参数<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="756">研究方案处理剂量/路线AUC0-24(μg×hr/ml)F％t1/2(小时)Cmax(μg*eq/ml)NP951001仅paclitaxel9/静脉内32.0420.137仅9/PO3.2410.118.80.21</table></tables>>实施例6每组三只的三组雄性大鼠在用药前禁食16-18小时。禁食期的最后，对一组大鼠施用一剂5mg/kg的口服cyclosporine。一小时后，此组口头施用5mg/kg的cyclosporine和1mg/kg的3H-放射性标记的依托泊苷。其它两组禁食后分别静脉内施用仅1mg/kg的3H-依托泊苷和口头施用1mg/kg的H-依托泊苷。除了静脉内接受依托泊苷组采取血液附加0.033和0.25小时两个间隔之外，血液和尿样收集以及总放射性测定方法与实施例4和5相同。测得的的数据在表7中提出。图18和19图解地提出了三个研究组测到的依托泊苷的平均全血浓度-时间轮廓。在图18中，纵坐标刻度是从0-1的依托泊苷浓度当量(ppm)，而在图19中，纵坐标刻度是从0-0.2的依托泊苷当量(ppm)，这更清楚地说明三组所达到的值之间的区别。在表7与图18和19中提出的数据证明了cyclosporine作为依托泊苷的口服生物可利用率增强剂的高效性，特别是在用药后的前12小时内。表7NP960102的平均药动学参数</tables>实施例7在另一个系列的研究中，每组三只的三组雄性大鼠在用药前禁食16-18小时。禁食期的最后，对一组大鼠施用一剂5mg/kg的口服酮康唑。一小时后，此组口头施用2mg/kg的酮康唑和1mg/kg的3H-放射性标记的依托泊苷。其它两组除了在禁食后3H-依托泊苷口头施用之前和紧接着口头施用之后分别施用10和50mg/kg的酮康唑外以相同的方式处理。血液和尿样收集以及总放射性测定方法与实施例4和5相同。测得的数据在表7A中提出。这样，与cyclosporine几乎使对paclitaxel产生的放射性的口服吸收加倍形成对照，在较宽的范围内施用的酮康唑与单独施用依托泊苷相比没有提高依托泊苷的口服吸收。表7A实施例7在大鼠中进行了paclitaxel的排泄平衡研究。每组4-5只雄性大鼠的三组大鼠每只在用药前禁食12-14小时。禁食期的最后，对一组大鼠施用一剂5mg/kg的口服cyclosporine。一小时后，此组口头施用5mg/kg的cyclosporine和9mg/kg的放射性标记的paclitaxel。其它两组在禁食后仅静脉内施用9mg/kg放射性标记的paclitaxel以及口服9mg/kg放射性标记的paclitaxel。以下列间隔从每只动物中收集尿液和粪便用药后0-2、2-4、4-8、8-12、12-24、24-36、36-48、48-72、72-96、96-120、120-144以及144-168小时。在用药后168小时进行组织收集。测定总放射性的方法与实施例4和5中相同。图20提出了在168小时的时期内在试验动物中的粪便和尿液中检测到的paclitaxel剂量的平均累积百分比的图解比较。在口服paclitaxel之前和服用同时施用cyclosporine的大鼠组比其它两组动物在粪便中的剂量的百分比要显著地低，而在尿中的剂量百分比要显著地高，表明在cyclosporine处理组的动物中，有基本上更多的口服paclitaxel通过肠壁扩散进入体循环。此外，施用口服cyclosporine和paclitaxel的大鼠与静脉内-paclitaxel组相比在尿中的剂量百分比显著地高，这一事实表明伴随的口头施用使更高浓度的放射性穿过泌尿生殖道。图21-24是反映从三个研究组的大鼠中收获的各种组织中检测到的paclitaxel的平均ppm值的柱形图，A组代表静脉内施用paclitaxel的动物，B组代表口头施用paclitaxel的动物，C组代表cyclosporine处理组。这些图表显示除了在肝脏中cyclosporine处理组比静脉内施用paclitaxel组的paclitaxel水平高两倍外，来自C组大鼠的各种组织中发现的paclitaxel水平和静脉内接收paclitaxel的A组中的大鼠中观察到的水平大致可以比较。在B组大鼠(只口头施用paclitaxel)的组织中检测到的水平十分低，在大多数情况下远少于其它任何一组水平的一半。本研究的产生的数据在表8和9中提出。表8在大鼠中paclitaxel的排泄平衡研究在尿液、粪便和组织中的放射性以剂量的百分率表示样品A组B组C组尿液9.1606.66018.350粪便79.66084.41061.250组织1.7100.6001.430总量90.53091.67081.030表9样品A组B组C组脑0.1010.0290.096心脏0.0850.0250.088肺0.1430.0300.136肝0.2370.0740.566肾0.1800.0320.119肌肉0.0790.0250.080胃肠道0.0830.0210.055睾丸0.3460.0370.217胰0.0780.0180.080屠体0.1430.0530.099骨0.0350.0070.034脾0.1010.0240.083前列腺0.0810.0220.090精囊0.1210.0240.094血液0.1120.0340.106血浆0.1260.0380.124实施例9在大鼠中实施了另一个paclitaxel的组织分布研究。每组10只雄性大鼠的两组在用药前禁食12-14小时。禁食期的最后给一组大鼠施用一剂口服的5mg/kg的cyclosporine。一小时后，此组口头施用5mg/kg的cyclosporine和9mg/kg放射性标记的paclitaxel。其它组在禁食后只静脉内施用9mg/kg放射性标记的paclitaxel。用药24小时后进行组织收集。测定总放射性的方法与实施例4和5相同。表9A反映了从两个研究组的大鼠中收获的各种组织中检测到的paclitaxel产生的放射性的ppm值，一组代表静脉内施用paclitaxel的动物，第二组代表施用paclitaxel和cyclosporine(在paclitaxel施用前1小时和紧接着paclitaxel后施用)。除了在脾、胰和胃肠道中cyclosporine处理组是静脉内施用paclitaxel组的paclitaxel水平的两倍外，来自cyclosporine处理组大鼠的各种组织中发现的paclitaxel水平和静脉内施用paclitaxel的的大鼠中观察到的水平大致可以比较。仅静脉内施用paclitaxel之后的不同器官中未改变的paclitaxel浓度和在cyclosporine存在时施用口服的paclitaxel相比结果在表9B中显示。口头施用后与静脉内用药路线相比在肺脏和胃肠道中发现了更高浓度的未改变的paclitaxel。脾3.0891.1802.62前列腺2.2121.6601.33精囊1.8912.6930.70血液0.3730.4010.93血浆0.3700.3471.07</table></tables>表9B不同组织的放射性排泄组组织组织ppm3H通过HPLC组织作为确定的3H％pacli-paclitaxeltaxel的确定的3H％ppm静脉内肝3.775.91.3436.2肺1.379.50.8263.1胃肠道5.478.11.5528.7与CsA肝4.575.50.9320.7口服肺2.391.31.4261.7胃肠道10.691.45.1748.8以肝1.0102.70.7777.01.0ppm增强实施例10按照实施例4和5的方法进行，但每组三只的三组雄性大鼠分别口头施用5mg/kg剂量的环孢菌素D、环孢菌素G和环孢菌素A，这些药剂单独施用与紧接着一剂口服的9mg/kg放射性标记的paclitaxel1小时后施用。图25提出了在这三个试验组中测定的放射性的全血浓度-时间轮廓的图解比较。所有三种环孢菌素在促进paclitaxel的口服吸收中表现出基本上的活性，而在三种试验的环孢菌素中免疫抑制活性最小的环孢菌素D(Jeffery，临床生物化学，2415-21(1991))表现出最大的生物可利用率增强活性。实施例11按照实施例4和5所用的方法进行了许多研究，每组三只的雄性大鼠组仅口头施用5-10mg/kg的各种环孢菌素，然后在一剂口服的9mg/kg放射性标记的paclitaxel之后再服用一次环孢菌素。表10提出了从这些研究中得出的AUC和吸收％比较，通过以前缀“NP”开始的数字的方案鉴别每个比较。表10不同环孢菌素的AUC和吸收％</tables></tables>实施例12按照实施例4和5的方法进行，但每组三只的三组雄性大鼠分别口头施用5mg/kg剂量的环孢菌素A、50mg/kg酮康唑和5mg/kg环孢菌素A加上50mg/kg酮康唑，这些药剂单独施用并在紧接着一剂口服的9mg/kg放射性标记的paclitaxel1小时后施用。图25提出了达到的结果的图解比较。接收酮康唑和环孢菌素A的组合出人意料地表现出比只接受一剂增强剂的组在几乎整个24小时内表现出显著更高的血液放射性水平。实施例13按照实施例4和5的方法进行，但每组三只的三细雄性大鼠分别口头施用100mg/kg剂量的卡托普利(单独施用并在紧接着一剂口服的9mg/kg放射性标记的paclitaxel1小时后施用)、5mg/kg的cyclosporine(单独施用并紧接着一剂口服的9mg/kg放射性标记的paclitaxel1小时后施用)以及仅一剂口服的9mg/kg放射性标记的paclitaxel。在图27中提出了所达到的结果的图解比较。前述的研究产生了几个以前未知的和未预料到的发现，所有发现对许多疾病(尤其是各种类型的癌)的临床管理是很重要的1.口头施用以前不知其为MDR抑制剂的某些MDR(P-糖蛋白)抑制剂以及其它药剂可有效地提高治疗剂的口服生物可利用率，这些治疗剂因为不能通过口头施用达到治疗的血液水平迄今为止仅胃肠外施用。2.本发明的增强剂与口服生物可利用率很低的靶药物共施用可达到靶药物持续的血液浓度，此浓度和静脉内输注治疗达到的水平是可比的，但在血液水平有较平缓的初始升高，因而有毒的副作用的可能性更少。3.增强剂与靶药物的口头共施用与静脉内施用比较增加了在肝脏、肺脏和胃肠道中靶药剂的成比例的浓度，这使新的施用方法在治疗肝脏肿瘤和转移时尤其有用。4.在伴随的口服剂量的增强剂和靶药物的施用之前口头施用增强剂可把靶药物的口服生物可利用率提高到比口头共施用增强剂和靶药剂而不预施用增强剂的更高的程度。这导致靶药物的血浆水平达到了治疗水平。5.环孢菌素，具体来说是环孢菌素A、D和F是比MDR抑制剂(如维拉帕米和黄体酮)提高抗肿瘤剂的生物可利用率效率高很多的药剂。酮康唑有临床明显的口服生物可利用率增强活性，但比环孢菌素要小。一般来说，本发明的各个方面能够并首次使广泛使用的药剂的口服剂型的施用成为实际，这些药剂具体来说是抗癌药物，如paclitaxel有关的taxanes和依托泊苷，它们迄今为止仅能通过静脉内输注有效或可靠地施用。在癌症的临床管理中使用这样的口服剂型可促进患者舒适、方便、顺从和安全，并导致患者、医院、政府和私人的医疗保险公司节约开支。此外，本文提出的本发明的教导提供关于靶药剂和增强剂选择的信息、定时、日程表和剂量。本发明的信息、方法和组合物给临床医师提供了持续药物治疗水平的方法，它在血液浓度水平避免不必要的和经常有害的峰和谷时需要药物浓度的狭窄窗口(narrowwindows)。此外，在cyclosporine存在时增加的paclitaxel分布体积表明更多的药物可用作抗肿瘤活性物。除了由MDR1基因编码的P-糖蛋白产生的多抗药性之外，最近在某些实验室系统中发现了给予多抗药性表型的另一个基因多抗药性有关的蛋白质MRP的基因(例如，Zaman等，美国科学院学报，918822-8826，1994)。关于这个新基因与其蛋白质产物(190kd的膜结合糖蛋白)知道的很少。尽管MRP和MDR1基因编码作为多个药物转运蛋白的膜糖蛋白，这两个基因之间在功能、可能底物和预后的重要性上有区别。例如，MRP而不是MDR1的基因表达患成神经细胞瘤的患者中是很低的临床结果的一个好标记。MRP-有关的蛋白质的推定功能在于作为谷胱甘肽S-缀合物的外流泵。这样，经历谷胱甘肽缀合的分子对MRP-有关的系统敏感。易受到MRP-有关的蛋白质的抗性的药学活性药剂的口服生物可利用率(或使肿瘤接触这样的药剂)可通过口头共施用MRP抑制剂提高。这种提高口服生物可利用率方法的优选实施方案是在口头共施用一种或多种MRP抑制剂和一种或多种易受到MRP-有关的抗性的靶药剂之前口头施用一种或多种MRP抑制剂。这种类型的靶药剂的例子包括(但不限于)长春花生物碱(如长春新碱)、anthracyclines、epidophyllotoxins(如依托泊苷)以及各种taxanes。可提高靶药剂的口服生物可利用率的MRP抑制剂的例子包括(但不限于)环孢菌素、酮康唑和实验药物VX-710和VX-850(Vertex药物公司，剑桥，MA)。VX-710和VX-853以及许多有关化合物的结构在美国专利5,192,773中公开。另一个提高易受MRP-有关的抗性的药剂的口服生物可利用率的方法是和这些药剂共施用谷胱甘肽或形成谷胱甘肽缀合的产物的物质，这些物质干扰MRP系统的功能，并且提高靶药剂从肠中的吸收或提高易受MRP-有关的转运的靶药剂和全身的接触。另一个能给予多抗药性的系统称为肺脏抗性有关蛋白质(LRP)，因为它首先在多抗药性的肺脏癌细胞株上鉴别。这种蛋白质是所谓的vaultapparatus的主要结构蛋白，vaultapparatus是很丰富的细胞质核蛋白微粒，它从粘菌到人保守。这个系统的抑制也提高某些药剂的口服生物可利用率。发现LRP在有分泌和排泄功能的上皮细胞以及长期接触生物异源物质的细胞(如支气管和肠内层细胞)中最大表达(Scheffer等，天然药物，1578-582，1955)。因此，这个系统也可作为提高口服生物可利用率的目标。这就表明本发明提供了可达到本发明的各种目的并可充分变化以符合实际使用的条件的方法、组合物和试剂盒。由于各种可能的实施方案可由上述的发明构成，而且各种变化可以在以上提出的实施方案中进行，可以理解本文描述的所有内容可解释为说明性的而非限制性的。所要求的作为新的和需要由专利保护的权利在下列权利要求中提出。权利要求1.一种提高经口头施用给哺乳动物患者的药学活性靶药剂的生物可利用率的方法，该方法包括给患者口头共施用靶药剂和选自下组的口头生物可利用率增强剂环孢菌素A至E、(Me-lle4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A以及有关的由Topycladium属物种产生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普罗帕酮、利血平、阿米洛利、麦角生物碱、头孢哌酮、四环素、氯奎、磷霉素、伊维菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黄酮以及有关的类异黄酮(isoflavonoids)、calphostin、半乳糖苷神经酰胺、吗啡、吗啡类、其它的阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。2.按照权利要求1的方法，其中所说的靶药剂是施用给人类时在胃肠道中平均吸收大约为50％或更低的抗肿瘤剂。3.按照权利要求1的方法，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷、阿霉素、长春新碱、柔红霉素、米托蒽醌、秋水仙碱、更昔洛韦、膦甲酸、喜树碱和喜树碱衍生物。4.按照权利要求3的方法，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷及其药学上可接受的盐和衍生物。5.按照权利要求4的方法，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel及其2-甲基吡啶鎓盐。6.按照权利要求5的方法，其中所说的2-甲基吡啶鎓盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。7.按照权利要求1的方法，其中所说的增强剂以下列方式之一施用a)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，b)靶药剂施用之前0.5小时内以及施用后0.5小时内施用，或c)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，在靶药剂施用之前0.5小时内再次施用，再加上靶药剂施用后0.5小时内施用。8.按照权利要求1的方法，其中所说的患者是病人。9.按照权利要求1的方法，其中所说的靶药剂和增强剂分别以口服剂型施用。10.按照权利要求1的方法，其中所说的靶药剂与增强剂以组合口服剂型一起施用。11.按照权利要求5、9或10的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel。12.按照权利要求5、9或10的方法，其中所说的靶药剂是docetaxel。13.按照权利要求4、9或10的方法，其中所说的靶药剂是taxane而不是paclitaxel或docetaxel。14.按照权利要求9或10的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel或docetaxel的2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。15.按照权利要求4、9或10的方法，其中所说的靶药剂是依托泊苷。16.按照权利要求1、9或10的方法，其中所说的增强剂是环孢菌素。17.按照权利要求16的方法，其中所说的环孢菌素是环孢菌素A、环孢菌素D或非免疫抑制性的环孢菌素。18.按照权利要求17的方法，其中非免疫抑制性的环孢菌素是(Me-lle-4)-环孢菌素或环孢菌素F。19.按照权利要求1、9或10的方法，其中所说的增强剂是康唑酮。20.按照权利要求7的方法，其中所说的增强剂在靶药剂施用前大约0.5-24小时施用、施用前0.5小时内再次施用以及施用后0.5小时内施用。21.按照权利要求7的方法，其中所说的两剂或多剂靶药剂在单一剂量的增强剂施用之后施用。22.按照权利要求1、9或10的方法，其中基于所说的患者身体表面积对患者施用大约20-1,000mg/m2的靶药剂。23.按照权利要求22的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel。24.按照权利要求12的方法，其中所说的靶药剂基于患者的体重包含大约2-30mg/kg的paclitaxel。25.按照权利要求22的方法，其中所说的靶药剂包含大约20-200mg/m2的依托泊苷。26.按照权利要求15的方法，其中所说的靶药剂包含大约50mg的依托泊苷。27.按照权利要求1、9或10的方法，其中基于所说的患者的体重对患者施用大约0.1至15mg/kg的增强剂。28.按照权利要求27的方法，其中所说的增强剂是环孢菌素。29.按照权利要求28的方法，其中所说的增强剂包含大约5mg/kg的环孢菌素A。30.按照权利要求1、9或10的方法，其中所说的靶药剂基于患者的身体表面积包含大约20-1,000mg/m2的paclitaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，所说的增强剂包含大约0.1至大约15mg/kg的环孢菌素A、环孢菌素D、环孢菌素C、环孢菌素F、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素或酮康唑。31.按照权利要求30的方法，其中所说的靶药剂包含大约20-1,000mg/m2的paclitaxel，所说的增强剂包含大约15mg/kg的环孢菌素A。32.按照权利要求1、9或10的方法，其中所说的靶药剂剂型，增强剂剂型或组合剂型选自片剂、胶囊、caplets、丸剂、锭剂和液态溶液、悬浮液或酏剂。33.按照权利要求32的方法，其中所说的靶药剂剂型或组合剂型包含paclitaxel和聚乙氧化蓖麻油、酒精或聚氧乙烯化的山梨聚糖单油酸酯。34.一种治疗患适于用药学活性靶药剂治疗的疾病的哺乳动物患者的方法，所说的方法包括给患者口头共施用靶药剂和选自下组的口服生物可利用率增强剂环孢菌素A至E、(Me-lle4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A以及有关的由Topycladium属物种产生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普罗帕酮、利血平、阿米洛利、麦角生物碱、头孢哌酮、四环素、氯奎、磷霉素、伊维菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黄酮以及有关的类异黄酮、calphostin、半乳糖苷神经酰胺、吗啡、吗啡类、其它的阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。35.按照权利要求34的方法，其中所说的疾病是癌症、肿瘤、致瘤性生长或对组织产生次生伤害的不受控制的组织或细胞增殖，所说的靶药剂是抗肿瘤剂。36.按照权利要求35的方法，其中所说的疾病选自卵巢癌、胸部癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌、肝脏转移、生殖泌尿和胃肠道癌、卡波济氏肉瘤、多室肾疾病和疟疾。37.按照权利要求34的方法，其中所说的靶药剂是依托泊苷。38.按照权利要求37的方法，其中所说的疾病选自生殖细胞癌和肺脏癌。39.按照权利要求34的方法，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷、阿霉素、长春新碱、柔毛霉素、米托蒽醌、秋水仙碱、更昔洛韦、膦甲酸、喜树碱和喜树碱衍生物。40.按照权利要求39的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其药学上可接受的盐和衍生物。41.按照权利要求34的方法，其中所说的增强剂以下列方式之一施用a)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，b)靶药剂施用之前0.5小时内以及施用后0.5小时内施用，c)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，在靶药剂施用之前0.5小时内再次施用，再加上靶药剂施用后0.5小时内施用。42.按照权利要求41的方法，其中所说的增强剂在靶药剂施用前大约0.5-24小时施用、施用前0.5小时内再次施用以及施用后0.5小时内施用。43.按照权利要求34的方法，其中所说的靶药剂和增强剂分别以口服剂型施用。44.按照权利要求34的方法，其中所说的靶药剂和增强剂以组合口服剂型共同施用。45.按照权利要求43或44的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel。46.按照权利要求43或44的方法，其中所说的靶药剂是docetaxel。47.按照权利要求43或44的方法，其中所说的靶药剂是taxane而非paclitaxel或docetaxel。48.按照权利要求34、43或44的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel或docetaxel的2-甲基吡啶鎓盐。49.按照权利要求48的方法，其中所说的盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。50.按照权利要求43或44的方法，其中所说的靶药剂是依托泊苷。51.按照权利要求34、43或44的方法，其中所说的增强剂是环孢菌素。52.按照权利要求51的方法，其中所说的环孢菌素是环孢菌素A、环孢菌素D或非免疫抑制性的环孢菌素。53.按照权利要求52的方法，其中所说的非免疫抑制性的环孢菌素是(Me-lle-4)-环孢菌素或环孢菌素F。54.按照权利要求34、43或44的方法，其中所说的增强剂是酮康唑。55.按照权利要求34、43或44的方法，其中对基于所说的患者的身体表面积对患者施用大约20-1,000mg/m2的靶药剂。56.按照权利要求55的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel。57.按照权利要求45的方法，其中所说的靶药剂基于患者体重包含大约2-30mg/kg的paclitaxel。58.按照权利要求55的方法，其中所说的靶药剂包含大约20-200mg/m2的依托泊苷。59.按照权利要求37的方法，其中所说的靶药剂包含大约50mg/kg的依托泊苷。60.按照权利要求34、43或44的方法，其中基于所说的患者体重剂对患者施用大约0.1至大约15mg/kg的增强剂。61.按照权利要求60的方法，其中所说的增强剂是环孢菌素。62.按照权利要求61的方法，其中所说的增强剂包含大约5mg/kg的环孢菌素A。63.按照权利要求34、43或44的方法，其中所说的靶药剂基于患者身体表面积包含大约20-1,000mg/m2的paclitaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，所说的增强剂基于患者体重包含大约0.1至大约15mg/kg的环孢菌素A、环孢菌素F、环孢菌素D或酮康唑。64.一种治疗患肝脏、胃肠道、胰或肺脏癌症或患卡波济氏肉瘤的哺乳动物患者的方法，该方法包括以这样一种方式给患者口头施用抗肿瘤靶药剂在患者的肝脏、胃肠道、胰或肺脏中形成比通常的体循环或其它器官中更高的初始靶药剂局部浓度。65.按照权利要求64的方法，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其药学上可接受的盐和衍生物。66.按照权利要求65的方法，其中所说的靶药剂是paclitaxel。67.按照权利要求66的方法，其中所说的盐是2-甲基吡啶鎓盐。68.按照权利要求67的方法，其中所说的盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。69.按照权利要求64的方法，其中所说的靶药剂和口服的生物可利用率增强剂共施用给患者。70.按照权利要求69的方法，其中所说的增强剂是P-糖蛋白抑制剂。71.按照权利要求69的方法，其中所说的增强剂选自环孢菌素和酮康唑。72.按照权利要求71的方法，其中所说的增强剂是环孢菌素A、环孢菌素D、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素或非免疫抑制性的环孢菌素。73.按照权利要求72的方法，其中所说的非免疫抑制性的环孢菌素是(Me-lle-4)-环孢菌素或环孢菌素F。74.按照权利要求64的方法，其中所说的患者具有选自肝细胞癌或肝脏转移的肝脏癌。75.按照权利要求69的方法，其中所说的增强剂以下列方式之一施用a)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，b)靶药剂施用之前0.5小时内以及施用后0.5小时内施用，c)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，在靶药剂施用之前0.5小时内再次施用，再加上靶药剂施用后0.5小时内施用。76.按照权利要求75的方法，其中所说的两剂或多剂靶药剂在单一剂量的增强剂施用之后施用。77.按照权利要求64的方法，其中所说的患者是病人。78.一种包含药学活性靶药剂的口服药学剂型，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其药学上可接受的盐和衍生物，它们以有效地治疗适于用paclitaxel治疗的疾病的量与口服生物可利用率增强剂共施用给哺乳动物患者。79.按照权利要求78的剂型，其中所说的药学上的可接受的盐是2-甲基吡啶鎓盐。80.按照权利要求79的剂型，其中所说的2-甲基吡啶鎓盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。81.按照权利要求78的剂型，其中所说的靶药剂选自paclitaxel和docetaxel。82.按照权利要求81的剂型，其中所说的靶药剂是paclitaxel。83.按照权利要求78的剂型，其中所说的靶药剂选自paclitaxel-2-甲基吡啶鎓甲磺酰和docetaxel-2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。84.按照权利要求83的剂型，其中所说的靶药剂是2-paclitaxel-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。85.按照权利要求78的剂型，其中所说的增强剂以下列方式之一施用a)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，b)靶药剂施用之前0.5小时内以及施用后0.5小时内施用，c)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，在靶药剂施用之前0.5小时内再次施用，再加上靶药剂施用后0.5小时内施用。86.按照权利要求78的剂型，其中所说的患者是病人。87.按照权利要求78的剂型，其中所说的疾病选自卵巢癌、胸部癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌、肝脏转移、生殖泌尿和胃肠道癌、卡波济氏肉瘤、多室肾疾病和疟疾。88.按照权利要求78的剂型，该剂型基于平均的或中等的患者身体表面积包含大约20-1,000mg/m2的靶药剂。89.按照权利要求78的剂型，其中所说的靶药剂基于患者体重包含大约2-30mg/kg的paclitaxel。90.一种包含药学活性靶药剂的口服药学剂型，其中所说的靶药剂选自依托泊苷及其药学上可接受的盐和衍生物，它们以有效地治疗适于用依托泊苷治疗的疾病的量与口服生物可利用率增强剂共施用给哺乳动物患者。91.按照权利要求的剂型，其中所说的靶药剂是依托泊苷。92.按照权利要求90的剂型，其中所说的增强剂以下列方式之一施用a)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，b)靶药剂施用之前0.5小时内以及施用后0.5小时内施用，c)靶药剂施用之前大约0.5-24小时施用，在靶药剂施用之前0.5小时内再次施用，再加上靶药剂施用后0.5小时内施用。93.按照权利要求90的剂型，其中所说的患者是病人。94.按照权利要求90的剂型，其中所说的疾病选自生殖细胞癌和肺脏癌。95.按照权利要求94的剂型，其中所说的靶药剂基于患者体重包含大约20-200mg/m2的依托泊苷。96.按照权利要求78或90的剂型，其中所说的增强剂是P-糖蛋白抑制剂。97.按照权利要求78或90的剂型，其中所说的增强剂选自下组环孢菌素A至E、(Me-lle4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A以及有关的由Topycladium属物种产生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普罗帕酮、利血平、阿米洛利、麦角生物碱、头孢哌酮、四环素、氯奎、磷霉素、伊维菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黄酮以及有关的类异黄酮、calphostin、半乳糖苷神经酰胺、吗啡、吗啡类、其它的阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。98.按照权利要求97的剂型，其中所说的增强剂是一种环孢菌素。99.按照权利要求98的剂型，其中所说的环孢菌素是环孢菌素A、环孢菌素B或非免疫抑制性的环孢菌素。100.按照权利要求99的剂型，其中所说的非免疫抑制性的环孢菌素是(Me-lle-4)-环孢菌素或环孢菌素F。101.按照权利要求97的剂型，其中所说的增强剂是酮康唑。102.按照权利要求78或90的剂型，该剂型基于患者体重包含大约0.1至大约5mg/kg的增强剂。103.按照权利要求102的剂型，其中所说的增强剂包含大约0.1至大约15mg/kg的环孢菌素A、环孢菌素F、环孢菌素D或酮康唑。104.按照权利要求103的剂型，其中所说的增强剂包含大约5mg/kg的环孢菌素A。105.按照权利要求78或90的剂型，该剂型选自片剂、胶囊、caplets、丸剂、锭剂和液态溶液、悬浮液或酏剂。106.按照权利要求105的剂型，该剂型还包含药学上的惰性赋形剂、载体、充填剂、结合剂、分解剂、溶剂、增溶剂、甜味剂或着色剂。107.按照权利要求106的剂型，该剂型包含taxane和聚乙氧化蓖麻油、酒精或聚氧乙烯化的山梨聚糖单油酸酯。108.一种包含药学活性靶药剂和口服生物可利用率增强剂的口服药学剂型。109.按照权利要求108的剂型，其中所说的增强剂是P-糖蛋白抑制剂。110.按照权利要求108的剂型，其中所说的增强剂选自下组环孢菌素A至E、(Me-lle4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素A以及有关的由Topycladium属物种产生的寡肽，酮康唑、dexverapamil、胺碘酮、硝苯地平、利血平、奎尼丁、尼卡地平、ehhacrynicacid、普罗帕酮、利血平、阿米洛利、麦角生物碱、头孢哌酮、四环素、氯奎、磷霉素、伊维菌素、他莫昔芬、VX-710、VX-853、染料木黄酮以及有关的类异黄酮、calphostin、半乳糖苷神经酰胺、吗啡、吗啡类、其它的阿片样物质和阿片样物质拮抗剂。111.按照权利要求108的剂型，其中所说的靶药剂选自下组paclitaxel、docetaxel、、其它taxanes、依托泊苷、阿霉素、长春新碱、柔毛霉素、米托蒽醌、秋水仙碱、更昔洛韦、膦甲酸、喜树碱和喜树碱衍生物。112.按照权利要求111的剂型，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷及其药学上可接受的盐和衍生物。113.按照权利要求112的剂型，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel及其2-甲基吡啶鎓盐。114.按照权利要求113的剂型，其中所说的2-甲基吡啶鎓盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。115.按照权利要求113的剂型，其中所说的靶药剂是paclitaxel。116.按照权利要求113的剂型，其中所说的靶药剂是docetaxel。117.按照权利要求112的剂型，其中所说的靶药剂是taxane而非paclitaxel或docetaxel。118.按照权利要求112的剂型，其中所说的靶药剂是依托泊苷。119.按照权利要求110的剂型，其中所说的增强剂是一种环孢菌素。120.按照权利要求119的剂型，其中所说的环孢菌素是环孢菌素A、环孢菌素D或非免疫抑制性的环孢菌素。121.按照权利要求120的剂型，其中所说的非免疫抑制性的环孢菌素是(Me-lle-4)-环孢菌素或环孢菌素F。122.按照权利要求110的剂型，其中所说的增强剂是酮康唑。123.按照权利要求108的剂型，该剂型基于平均的或中等的患者身体表面积包含大约20-1,000mg/m2的靶药剂。124.按照权利要求123的剂型，其中所说的靶药剂是paclitaxel。125.按照权利要求115的剂型，该剂型基于患者体重包含大约2-30mg/kg的paclitaxel。126.按照权利要求123的剂型，其中所说的靶药剂包含大约20-200mg/m2的依托泊苷。127.按照权利要求118的剂型，该剂型包含大约50mg的依托泊苷。128.按照权利要求108的剂型，该剂型基于患者体重包含大约0.1至大约15mg/kg的增强剂。129.按照权利要求128的剂型，其中所说的增强剂是环孢菌素A。130.按照权利要求129的剂型包含大约5mg/kg的环孢菌素。131.按照权利要求108的剂型，其中所说的靶药剂基于患者身体表面积包含大约20-1,000mg/m2的paclitaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，所说的增强剂基于患者体重包含大约0.1至大约15mg/kg的环孢菌素A、环孢菌素F、环孢菌素D或酮康唑。132.按照权利要求131的剂型，其中所说的靶药剂包含大约20-1,000mg/m2的paclitaxel，所说的增强剂包含大约0.1至大约15mg/kg的环孢菌素A。133.按照权利要求108的剂型，该剂型选自片剂、胶囊、caplets、丸剂、锭剂和液态溶液、悬浮液或酏剂。134.按照权利要求133的剂型，该剂型还包含药学上的惰性赋形剂、载体、充填剂、结合剂、分解剂、溶剂、增溶剂、甜味剂或着色剂。135.按照权利要求134的剂型包含paclitaxel和聚乙氧化蓖麻油、酒精或聚氧乙烯化的山梨聚糖单油酸酯。136.包含选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes及其药学上可接受的盐和衍生物的抗肿瘤剂的剂型，所说的剂型适于患癌症的患者口头施用以提供所说的药剂的有效抗肿瘤血液和组织浓度。137.按照权利要求136的剂型，其中所说的药剂是paclitaxel。138.按照权利要求136的剂型，其中所说的盐是2-甲基吡啶鎓盐。139.按照权利要求138的剂型，其中所说的2-甲基-吡啶鎓盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。140.按照权利要求136的剂型，该剂型选自片剂、胶囊、caplets、丸剂、锭剂和液态溶液、悬浮液或酏剂。141.按照权利要求140的剂型，该剂型还包含药学上的惰性赋形剂、载体、充填剂、结合剂、分解剂、溶剂、增溶剂、甜味剂或着色剂。142.一种用于治疗患有适于用药学活性药剂治疗之疾病的哺乳动物患者的药学试剂盒，其口服生物可利用率通过生物可利用率增强剂口头共施用提高，所说的试剂盒包含含有增强剂的口服剂型和含有靶药剂的口服剂型或含有增强剂和靶药剂的口服剂型。143.按照权利要求142的试剂盒，该试剂盒还包含作为插入物的有关增强剂和靶药剂共施用的印好的用药信息(printeddosinginformation)。144.按照权利要求142的试剂盒，其中所说的增强剂和靶药剂分别包含在口服药学剂型中。145.按照权利要求142的试剂盒，其中所说的增强剂和靶药剂包含在相同的组合口服剂型中。146.按照权利要求142的试剂盒，其中所说的增强剂是P-糖蛋白抑制剂。147.按照权利要求146的试剂盒，其中所说的增强剂是环孢菌素或酮康唑。148.按照权利要求147的试剂盒，其中所说的增强剂是环孢菌素A、环孢菌素D、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰环孢菌素或非免疫抑制性的环孢菌素。149.按照权利要求148的试剂盒，其中所说的非免疫抑制性的环孢菌素是(Me-lle-4)-环孢菌素或环孢菌素F。150.按照权利要求142的试剂盒，其中所说的靶药剂包含有效抗肿瘤量的抗肿瘤剂。151.按照权利要求150的试剂盒，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel、其它taxanes、依托泊苷及其药学上可接受的盐和衍生物。152.按照权利要求151的试剂盒，其中所说的靶药剂选自paclitaxel、docetaxel及其2-甲基吡啶鎓盐。153.按照权利要求152的试剂盒，其中所说的2-甲基吡啶鎓盐是2-甲基吡啶鎓甲磺酸盐。154.按照权利要求142的试剂盒，该试剂盒包含基于平均的或中等的患者身体表面积的20-1,000mg/m2的paclitaxel或docetaxel或20-200mg/m2的依托泊苷，并包含基于患者体重的0.1至15mg/kg环孢菌素A、环孢菌素F、环孢菌素D或酮康唑。全文摘要本发明公开了提高药学活性靶药剂口头施用的生物可利用率的方法,所说靶药剂特别是表现出很低或不一致的口服生物可利用率的抗肿瘤剂(例如,paclitaxel,docetaxel或依托泊苷),该方法包括给哺乳动物患者口头共施用靶药剂和生物可利用率增强剂(例如,环孢菌素A,环孢菌素D,环孢菌素F或酮康唑)。增强剂可以在口头施用一剂或多剂靶药剂0.5—24小时之前施用,或者基本上和靶药剂同时施用,或者在施用靶药剂之前施用并且基本上和靶药剂同时施用。本发明也公开了治疗患有适于用具有很低的口服生物可利用率的靶药剂治疗之疾病的哺乳动物患者的方法,包含这样的靶药剂的口服剂型,包含生物可利用率增强剂的组合口服剂型以及包含增强剂和靶药剂剂型和这些药剂共施用的用药信息的靶药剂试剂盒。文档编号A61K38/13GK1173817SQ96191685公开日1998年2月18日申请日期1996年10月24日优先权日1995年10月26日发明者S·布罗德,K·L·达钦,S·塞利姆申请人:巴克·诺顿药物有限公司