专利名称：：持久释放的硝苯啶制剂的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种持久释放的硝苯啶固体制剂。更具体地说，本发明涉及一种持久释放的含有硝苯啶的压膜片剂(presscoatedtablet)，在临床上每日服用一次，它就可表现出足够显著的抗高血压作用。过去，曾建议将含具有特定表面积的硝苯啶晶体和可药用惰性辅助剂的硝苯啶片剂用作长效的硝苯啶固体制剂(日本专利公开14446/1984)。但是，该片剂需每日服用两次才足以表现出有效的临床效果。对于治疗高血压患者或其他患者而言，治疗须给予相对较长的时间，每日服用数次药物不仅麻烦，而且也易于产生问题，如患者忘记服药或服药时间不规律，由此对安全可靠的疗效产生危害。因此，现在急需开发通过每天给药一次便可在临床上显示出十分有用的效果的治疗高血压的硝苯啶制剂(“每天一次片剂”)。日本专利公开11699/1994公开的一种固体硝苯啶制剂满足了这样的要求，该制剂由速释的含硝苯啶的核和缓释的含硝苯啶的包衣组成。在该固体制剂中，使用了形成亲水性凝胶的聚合物以达到包衣缓释。本发明的目的是提供一种硝苯啶制剂，每日服用一次它就可维持有效的硝苯啶血浆浓度许多小时(通常是24小时或更长)并在临床上表现出足够的疗效。本发明的另一个目的是提供一种硝苯啶制剂，它对机械振荡和应力状况较不敏感以最大限定地减小与食物和振荡相关的相互作用。本发明的另一个目的是提供一种硝苯啶制剂，虽然它具有缓释的核但仍表现出高的生物利用度并可维持硝苯啶的高的有效的血浆浓度较长时间，优选至少24小时。为实现上述目的，我们广泛研究了缓释压膜片剂，如所述日本专利公开11699/1994中公开的片剂，其核和包衣核的壳层都含有硝苯啶，我们还发现本发明的目的可以如下实现，即通过给予核一种含有硝苯啶和一种形成亲水性凝胶的高分子量物质的可溶蚀基质结构；给予壳层一种可溶蚀基质结构，它除含有硝苯啶和一种形成亲水性凝胶的高分子量物质外，还含有一种崩解抑制物质。本发明是在此基础上完成的。由此，本发明提供了一种含硝苯啶的压膜片剂，它包括含硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质的核和包衣核的壳层，该壳层含有硝苯啶、形成亲水性凝胶的高分子量物质和崩解抑制物质，其特征在于硝苯啶从所述片剂的溶出率是(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种使用沉锤(sinker)进行溶出试验，2小时后10-40％4小时后30-65％6小时后至少55％，和(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验，3小时后20-45％4小时后30-65％。与上述在日本专利公开11699/1994中公开的制剂相比，本发明制剂的主要特征在于壳层含有崩解抑制物质，并且核对硝苯啶也表现出较慢的释放。下文将更详细地解释本发明的片剂。本发明的片剂是由一个核和一层包衣所述核的壳层组成的压膜片剂。核含有硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质。所述形成亲水性凝胶的高分子量物质是混在核中的，与水接触时溶涨形成凝胶，其实例包括纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇。其中，纤维素的羟基低级烷基醚，特别是羟丙基纤维素(HPC)是优选的。在此，术语“低级”意为碳原子数不超过6。就HPC而言，可使用各种具有不同的粘度的HPC，如低粘度HPC(HPC-L)的粘度为约6-约10cp，中粘度HPC(HPC-M)的粘度为约150-400cp，高粘度HPC的粘度为约1000-4000cp，所述粘度值是在20℃的2％HPC水溶液中测定的。一般情况下，人们已观察到一种趋势，即，使用高粘度HPC降低活性成分从制剂的释放率，而使用低粘度HPC增高释放率。因此，适宜选择和结合不同粘度的HPC可调节硝苯啶从核的释放模式。核可含有这样一种形成亲水性凝胶的高分子量物质，即其重量百分比以占核的总重计一般是5-90％，优选10-80％，尤其是10-70％。除形成亲水性凝胶的高分子量物质外，核还可含有(如个别情况所要求的)例如赋形剂，像淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等；糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等；无机盐，如轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸铝镁、磷酸钙、碳酸钙等；油和油脂，如石蜡、蜡、高级脂肪酸等；和纤维素物质崩解剂如淀粉、交联羧甲醚纤维素钠(crosscarmellosesodium)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、结晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、合成硅酸铝等；着色剂，如各种食品色料；及溶出促进剂，如各种表面活性剂。为达到制备本发明所述的每日一次的片剂的目的，就需要调节核的最终组成以使硝苯啶从与核具有相同组成的片剂的溶出率一般在45分钟后20-70％，优选25-65％，更优选30-60％2小时后至少65％，优选至少70％，更优选至少75％所述溶出率按照日本药典规定的不使用沉锤的溶出试验方法的第2种[下文称为“药典(不使用沉锤)溶出试验方法2”]进行测定。在此，药典(不使用沉锤)溶出试验方法2是在下列条件下进行的。试验液PH6.8的磷酸缓冲液，含1％月桂基硫酸钠，900毫升温度37℃转速75rpm。在与用于压制本发明压膜片剂的核的相同条件下，压缩上面溶出试验中使用的、与核具有相同组成的片剂。本发明壳层的主要特征是它除含有硝苯地平和形成亲水性凝胶的高分子量物质外，还含有崩解抑制物质。崩解抑制物质是可药用的、药理学上惰性的物质，它与上述硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质一起可形成一种pH非依赖性基质，增强壳层的强度，这样壳层在受机械应力气氛的环境如消化道中会逐渐而稳定的崩解。这类崩解抑制物质的实例是特定的pH非依赖性水不溶性聚合物，它们是常用于已知的缓释制剂的基质或膜。可优选使用的是水不溶性甲基丙烯酸共聚物和水不溶性纤维素衍生物，如乙基纤维素和纤维素乙酸酯。其中，最优选的是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、氯化甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯)(下文称甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物)，由如下式(I)、(II)和(III)所示的三种重复单元组成作为所述的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，其中上式(I)、(II)和(III)的重复单元重量比，即(I)/(II)/(III)在1/2/0.1-0.2范围内的共聚物是优选的，其优选具有的粘度为约1-约4厘沲。这种甲基丙烯酸氨烷基酯共聚可从市场购得，商品名是EudragitRS或RL(由德国RoehmPharmaG.m.b.H.生产)。壳层含有这样的崩解抑制物质，即其重量以占壳层的重量计通常是5-50％，优选7.5-40％，更优选10-30％。可列举作为混入壳层的形成亲水性凝胶的高分子量物质是可列举作为混入核的形成亲水性凝胶的高分子量物质的那些，它们应考虑如根据要求的壳层药物释放能力适当选择。壳层可含有这样的形成亲水性凝胶的高分子量物质，即其重量以占壳层的重量计一般是30-90％，优选35-85％，更优选40-80％。壳层除含有硝苯地平、形成亲水性凝胶的物质和崩解抑制物质外，如果需要，还可含有例如赋形剂，像淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等；糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等；无机盐，如轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸铝镁、磷酸钙、碳酸钙等；油和油脂，如石蜡、蜡、高级脂肪酸等；和纤维素物质崩解剂如淀粉、交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、结晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、合成硅酸铝等；着色剂，如各种食品色料；及溶出促进剂，如各种表面活性剂。应按要求调节壳层最终组成，以使硝苯啶从与该壳层具有相同组成的片剂的溶出率是(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种进行溶出试验，使用沉锤(sinker)[下文称为“药典溶出试验方法2(使用沉锤)”]，2小时后20-50％，优选25-45％，更优选30-40％，4小时后40-90％，优选45-85％，更优选50-80％，6小时后至少75％，优选至少80％，更优选至少85％，和(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验[下文称药典崩解试验方法]，3小时后30-60％，优选35-55％，更优选40-50％，4小时后40-90％，优选45-85％，更优选50-80％。在本说明书中，药典溶出试验方法2(使用沉锤)是在下列条件下进行的。试验液pH6.8的磷酸缓冲液，含1％月桂基硫酸钠，900毫升温度37℃转速100rpm沉锤的固定位置用直径不超过1.0mm的耐酸线将其固定在试验液面与搅拌叶片上边缘之间的中间处，且距离容器壁10mm。药典崩解试验方法是在下列条件下进行的试验液pH6.8的磷酸缓冲液，含1％月桂基硫酸钠，900毫升温度37℃使用一个辅助盘。除不使用核外，在与压制本发明压膜片剂的相同条件下，压缩上面溶出试验中使用的、与壳具有相同组成的片剂。本发明的压膜片剂由各自具有上述成分和组成的核和壳层组成，它可通过例如，用本身已知的方法形成用作核的核心片，然后使用干包衣机(压膜机)以具有上述组成的壳层包衣所述核心片。对这种情况下的压片条件没有特别限制，可随成型片剂所需的溶出特性等而变化。但是，一般对核心片(核)的适宜压片压力在约0.1-1吨，对压膜片剂的压片压力在约0.5-2吨范围内。核(核心片)的直径通常在3-7毫米范围内，成型压膜片剂(未包衣)的理想直径一般在7-12毫米范围内。该内核心片(核)在用壳层包衣之前可用一层薄膜进行包衣。作为这种薄膜的基质，例如可列举纤维素类水溶性包衣基质，如HPC、HPMC、羟乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素等；纤维素类肠溶衣基质，如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯等；肠溶薄膜包衣基质，如甲基丙烯酸共聚物、紫胶等。另外，成品片剂可与至少一层遮光包衣膜结合。作为这种遮光包衣膜可列举，例如与适量遮光剂例如三氧化二铁和/或二氧化钛混合的纤维素类水溶性包衣剂。作为纤维素类水溶性包衣剂，特别优选的是HPMC，因为其具有良好的成膜特性，在20℃时，其2％水溶液的粘度不超过100cp，尤其是不超过15cp的HPLC是特别优选的。如果需要，该包衣膜基质中可加入增塑剂，如聚乙二醇等。如此制备的本发明压膜片剂表现出下述硝苯啶溶出特性。即，硝苯啶从压膜片剂的溶出率表现出的溶出类型(曲线)如下(a)按照药典溶出试验方法2(使用沉锤)；2小时后10-40％，优选15-35％，更优选20-29％，4小时后30-65％，优选35-60％，更优选39-56％，6小时后至少55％，优选至少60％，更优选至少65％，和(b)按照药典溶出试验方法，3小时后20-45％，优选25-40％，更优选28-35％，4小时后30-65％，优选35-60％，更优选40-55％。通常，本发明的压膜片剂每片含10-120毫克，优选20-90毫克硝苯啶。硝苯啶在核和壳层中的含量比没有特别限定，但通常核中硝苯啶的含量/壳层中硝苯啶的含量的重量比可以在1/7-3/1，尤其是在1/5-2/1范围内。对混合或分散到本发明片剂中的硝苯啶的性质没有特别的限定。但是，一般可方便使用这样的硝苯啶结晶，即其微粉化的、其平均粒径为约1-30μm，该粒径是通过沉降法或激光衍射分散型粒径分布法测定的；或者通过气体吸收方法测得的其特定表面积是约0.5-10m2/g。也可使用已与聚乙烯吡咯烷酮等一起制成非晶形状的硝苯啶，或曾溶于有机溶剂、其后又吸附到多孔物质如轻质硅酸酐等上面的硝苯啶。由于本发明的压膜片剂具有上述结构，口服时它在消化道上部吸收消化液或水，其壳层形成可溶蚀基质，但由于其机械强度，它在消化道所蠕动促进作用下不会快速坍陷，而是从外部稳定地缓慢地转变成凝胶。这样，随着时间的过去，壳层稳定而持续地从其表面释放硝苯啶。结果，约在壳层基质的药物释放完时，该制剂到达含水量较低的消化道下部，核开始释放药物。因此，本发明的片剂可改进对抗消化道的蠕动促进作用/机械振荡的稳定性，每日服用一次即可卓有成效地维持有效的硝苯啶血浆浓度。下面参考实施例详细地解释本发明，其中＂EudragitRSPOL＂是德国ToehmPharmaGmbH的产品，聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯)的商品名。作为HPC-L和HPC-M，使用的是NipponSodaK.K.生产的那些羟丙基纤维素产品，它们的粘度分别是6.0-10.0cp(2％水溶液，20℃)和150-400cp(2％水溶液，20℃)。作为HPMC，使用的是ShinetsuKagakuKogyoK.K.生产的羟苯甲基纤维素2910，其粘度15cp(2％水溶液，20℃)。实施例1硝苯啶7.0g(微粉化晶体)乳糖16.4gHPC-L21.4g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥并过筛，往其中加入0.2g硬脂酸镁并混合。在0.5吨压力下用单冲压片机(KorschEKO)压缩混合物，形成每片重45毫克的核心片(直径＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶33.0g(微粉化晶体)HPC-L116.7gHPC-M49.0gEudragitRSPOL50.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥并过筛。然后往其中加入1.3g硬脂酸镁并混合。将所得组合物制成壳层，并在1吨压力下用压膜机(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与预先制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶40毫克，片重为295毫克的压膜片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。此外，将组成如下HPMC(15cp)3.0mg聚乙二醇40001.0mg三氧化二铁1.0mg的膜包衣在片上，所得成品片重为300毫克。实施例2硝苯啶15.0g(微粉化晶体)乳糖24.1gHPC-L5.7g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥并过筛，往其中加入0.2g硬脂酸镁并与之混合。在0.5吨压力下用单冲压片机(KorschEKO)压缩混合物，形成每片重45毫克的核心片(直径＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶25.0g(微粉化晶体)HPC-L124.7gHPC-M49.0gEudragitRSPOL50.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛并与1.3g硬脂酸镁混合。将所得组合物制成壳层，并在1吨压力下用压膜机(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与预先制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶40毫克，片重为295毫克的压膜片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。该片进一步以实施例1中所用的包衣膜包衣。实施例3硝苯啶7.5g(微粉化晶体)乳糖20.3gHPC-L17.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛，然后与0.2g硬脂酸镁混合。在0.5吨压力下用单冲压片机(KorschEKO)压缩混合物，形成每片重45毫克的核心片(直径＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶12.5g(微粉化晶体)HPC-L141.2gHPC-M45.0gEudragitRSPOL50.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛并与1.3g硬脂酸镁混合。将所得混合物制成壳层，并在1吨压力下用压膜机(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与预先制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶20毫克，片重为295毫克的压膜片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。该片进一步以实施例1中所用的包衣膜包衣。实施例4硝苯啶3.75g(微粉化晶体)乳糖26.05gHPC-L20.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛，然后与0.2g硬脂酸镁混合。在0.5吨压力下用单冲压片机(KorschEKO)压缩混合物，形成每片重50毫克的核心片(直径＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶6.25g(微粉化晶体)HPC-L147.45gHPC-M45.0gEudragitRSPOL50.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥并过筛。再使该混合物与1.3g硬脂酸镁混合。将所得组合物制成壳层，并在1吨压力下用压膜机(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与预先制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶20毫克，片重为300毫克的压膜片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。该片进一步以实施例1中所用的包衣膜包衣。对比实施例1硝苯啶7.0g(微粉化晶体)乳糖15.0g玉米淀粉17.85g交联聚乙烯吡咯烷酮5.0g结晶纤维素5.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛，然后与0.15g硬脂酸镁混合。在0.5吨压力下用单冲压片机(KorschEKO)压缩混合物，形成每片重50毫克的核心片(直径＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶33.0g(微粉化晶体)HPC-L110.0gHPC-M70.0g乳糖35.3g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛并与1.7g硬脂酸镁混合。将所得组合物用作包衣层(壳层)，并在1吨压力下用压膜机(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与预先制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶40毫克，片重为300毫克的压膜片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。该片进一步以实施例1中所用的包衣膜包衣。对比实施例2硝苯啶15.0g(微粉化晶体)乳糖10.0g交联聚乙烯吡咯烷酮5.0g结晶纤维素17.2g聚乙烯吡咯烷同1.8g吐温800.8g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛，然后与0.2g硬脂酸镁混合。在0.5吨压力下用单冲压片机(KorschEKO)压缩混合物，形成每片重50毫克的核心片(直径＝5毫米，厚度＝2毫米)。硝苯啶25.0g(微粉化晶体)HPC-L25.0gHPC-M155.0g乳糖44.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛并与1.0g硬脂酸镁混合。将所得组合物用作包衣层(壳层)，并在1吨压力下用压膜机(KkusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与预先制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶40毫克，片重为300毫克的干燥包衣片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。该片进一步以实施例1中所用的包衣膜包衣。对比实施例3硝苯啶33.0g(微粉化晶体)HPC-L2.7gHPC-M163.0gEudragitRSPOL50.0g将上面的原料均匀混合，制粒，干燥，过筛，然后与1.3g硬脂酸镁混合。将所得组合物用作壳层，并在1吨压力下用压膜机(KikusuiCleanpressCorrect18DC)使壳层与如实施例1中制备的核心片一起压缩，得到每片含硝苯啶40毫克，片重为295毫克的压膜片(直径＝9毫米，厚度＝5毫米)。该片进一步以实施例1中所用的包衣膜包衣。试验实施例给12位成年男性在空腹状态下口服一次实施例1-2、对比实施例1-3形成的各种片剂和市售每日两次型的缓释硝苯啶片(商品名AdalatLTablet20mg；含硝苯啶20毫克)，比较硝苯啶的血液动力学性质。结果示于表1。表1硝苯啶的血液动力学性质(平均值±标准偏差)试验片剂C24*(ng/ml)AUC(ng.hr/ml)实施例1124±6.0815.2±424.0实施例212.6±7.2793.7±382.8对比实施例17.9±4.7858.7±391.4对比实施例27.1±5.1647.7±452.5对比实施例35.6±4.3506.6±286.2Adalat-LTablet3.1±2.0391.5±156.0*服药24小时后硝苯啶的血浆浓度服用实施例的片剂24小时后的硝苯啶的血浆浓度比服用所述市售每日两次型缓释硝苯啶片剂12小时后的血浆浓度高。因此，可预计实施例片剂的每次服用会持续表现出至少24小时的药理作用。另外，还可知道服用该富有创造性的片剂时的最大血浆浓度与市售每日两次型缓释硝苯啶片剂大致相同。此外，实施例片剂的血浆浓度的曲线下面积约是市售每日两次型缓释硝苯啶片剂的两倍，这证实了实施例片剂具有优良的生物利用度。与对比实施例相比，该创造性的片剂在服用24小时后显示出较高的硝苯啶血浆浓度。表2及附图1和附图2显示硝苯啶从实施例1-2和对比实施例1-3制备的压膜片以及与实施例2的壳层组成相同的片剂的溶出模式。表2硝苯啶从片剂的溶出率(％)(平均值±标准偏差)试验片剂药典方法2(使用沉锤)崩解试验方法2小时4小时6小时3小时6小时实施例127.9±0.854.9±1.180.6±4.537.3±2.349.5±3.8实施例226.4±0.248.7±0.490.5±10.831.2±1.643.3±4.8对比实施例130.7±0.178.2±2.8103.5±1.095.1±3.0102.8±1.1对比实施例212.1±0.926.8±1.146.9±11.553.4±17.476.6±9.1对比实施例312.8±0.328.7±0.643.6±1.018.6±1.125.2±1.2由实施例2的壳36.8±0.867.9±0.189.5±1.043.5±1.455.9±1.9层组成的片剂表3表示硝苯啶分别从与实施例1和2及对比实施例1和2所用的核心片组成相同的压膜片剂的溶出模式。表3硝苯啶从核的溶出率(％)药典溶出方法2(不使用沉锤)(平均值±标准偏差)45分钟120分钟实施例144.2±4.799.6±3.3实施例249.8±9.896.4±0.8对比实施例1＞75-对比实施例2＞75-附图1显示硝苯啶按照药典溶出试验方法2(使用沉锤)从实施例和对比实施例的片剂的溶出模式。附图2显示硝苯啶按照药典崩解试验方法从实施例和对比实施例的片剂的溶出模式。权利要求1.一种含有硝苯啶的压膜片剂，它包括含硝苯啶和形成亲水性凝胶的高分子量物质的核和用于对核包衣的、含硝苯啶的、形成亲水性凝胶的高分子量物质和崩解抑制物质的壳层，其特征在于硝苯啶从所述片剂的溶出率是(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种进行溶出试验，使用沉锤，2小时后10-40％4小时后30-65％6小时后至少55％，和(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验，3小时后20-45％4小时后30-65％。2.如权利要求1的片剂，其中硝苯啶从片剂的溶出率是(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种进行溶出试验，使用沉锤，2小时后15-35％4小时后35-60％6小时后至少60％，和(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验，3小时后25-40％4小时后35-60％。3.如权利要求1或2的片剂，其中当按照日本药典规定的不使用沉锤的溶出试验方法的第2种测定时，硝苯啶从与核具有相同组成的片剂的溶出率是45分钟后20-70％2小时后至少65％。4.如权利要求1-3任一项的片剂，其中硝苯啶从与壳层具有相同组成的片剂的溶出率是(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种进行溶出试验，使用沉锤，2小时后20-50％4小时后40-90％6小时后至少75％，和(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验，3小时后30-60％4小时后40-90％。5.如权利要求1-4任一项的片剂，其中核含有5-90％重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质，壳层含有30一90％重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质和5-50％重量的崩解抑制物质。6.如权利要求5的片剂，其中核含有10-80％重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质，壳层含有35-85％重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质和7.5-40％重量的崩解抑制物质。7.如权利要求5的片剂，其中核含有10-70％重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质，壳层含有40-80％重量的形成亲水性凝胶的高分子量物质和10-30％重量的崩解抑制物质。8.如权利要求1-7任一项的片剂，其中崩解抑制物质是聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸氯化三甲基氨乙基酯)。9.如权利要求1-8任一项的片剂，其中形成亲水性凝胶的高分子量物质是纤维素的羟基低级烷基醚。全文摘要本发明提供了一种持久释放的固体硝苯啶制剂，每日服用一次时，在临床上它便十分有效。所述制剂是一种压膜片剂，其核和壳层各自含有硝苯啶，硝苯啶从所述片剂的溶出率是(a)按照日本药典规定的溶出试验方法的第2种进行溶出试验，使用沉锤，2小时后10-40％；4小时后30-65％；而6小时后至少55％，和(b)按照日本药典规定的崩解试验方法进行溶出试验，3小时后20-45％，而4小时后30-65％。文档编号A61K9/30GK1161200SQ9611854公开日1997年10月8日申请日期1996年11月28日优先权日1996年11月28日发明者T·西冈,K·仓谷,H·金崎,H·卢赫藤贝格,U·滕特,A·奥默申请人:拜尔公司