含有gf120918a的非肠道药物组合物的利记博彩app

专利名称：含有gf120918a的非肠道药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的用于防止恶性细胞对不同种类化疗剂逐渐具有抗药性的药物组合物。
背景技术：
抗多药性抑制剂，化学上已知的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物在以Laboratires Glaxo S.A.名字申请并于1992年7月23日公布的国际专利申请WO92/12132中有所描述并要求保护。抗多药性是当肿瘤细胞暴露于抗肿瘤药物肿瘤细胞逐渐对结构上不同的化疗剂产生抗药性的过程。产生这种抗药性可能成为临床治疗和恶性疾病处理的主要障碍。已经表明这种抗药性可以被GF120918扭转，使抗多药性的肿瘤细胞对各种化疗剂重新致敏。还可以看到，某些肿瘤具有本征抗多药性，但使用抗多药性抑制剂对这种类型肿瘤的治疗也是有益的。
GF120918A，即N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺的盐酸盐，可以通过静脉内注射或静脉内输液等非肠道途径安全有效地给患者给药，但该盐必须能适当溶和于血液。因此，该药物和各种赋形剂以液体形式的任何结合必须能与血液的生理组合物充分相容使其能够充分混合。这种与血液的混合过程以不显著的方式使化合物遍布全身。然而，由于该化合物溶解性差，使得GF120918A的非肠道给药成了问题。GF120918A是弱碱，因此它在pH＜4的物质中表现有较高溶解性。由于血液的pH约为7.4，因此，如果溶液中仅含该化合物，则在向血流中注射或灌输时产生沉淀。
本发明一个目的是提供注射或灌输于血液并保持可溶性和使活性药物以不显著方式遍布全身的非肠道制剂。本发明另一个目的是提供非肠道制剂和用之改善或提高化疗剂效率或恢复肿瘤对化疗剂的敏感性或扭转或减小肿瘤对化疗剂的抗药性的方法，进而减缓肿瘤细胞的抗多药性和降低发病率。
公开发表的文献如In Vitro Method for Detecting Precipitation ofParenteral Formulations After Injections，药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences)，Vol.72，No.9，September 1983；PluronicSurfactants Affecting Diazepam Solubility，Compatibility，andAdsorption From i.v.Admixture Solutions，表面科学杂志(Journal ofSurface Sciences)，Vol.11，No.4，1988，Taiwan，China；Precipitation ofthe Renin Inhibitor Ditekiren Upon iv Infusion；in Vitro Studies andTheir Relationship to in Vivo Precipitation in the Cynomolgus Monkey，药物学研究(Pharmaceutical Research)，Vol.8，No.1，1991；Intravenouspremedication with diazepam，A comparison between two Vehicles，麻醉(Anesthesia)，Vol.39，p.879-882，1984；Precipitation of SolubilizedDrugs due to Injection Dilution，药物知识和临床药学(Drug Intelligenceand Clinical Pharmacy)，Vol.11，July77；及美国专利4,205,089和4,296,131(于1980年5月27日和1981年10月20日授予Ladage等人)教导如何增加化合物在制剂中的溶解性。这些出版物提倡使用下列物质共溶剂，复合剂，水溶助长剂，脂质体，脂肪乳液，polyaphrons，二甲亚砜和表面活性剂。但是，即便GF120918A在用于非肠道给药的标准化制剂中可溶，在向血液中注射或灌输时仍然产生沉淀。制剂在灌输时产生沉淀是因为呈弱碱性的制剂与中性pH的血液混合。本发明新的组合物在血液中保持其溶解性，并防止在向血液注射或灌输时药物形成沉淀。
发明概述本发明涉及在注射或灌输时防止或尽可能少地产生沉淀的药物组合物；包括a)安全和治疗有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物；b)安全和有效量的表面活性剂；c)缓冲剂；及d)可药用载体或稀释剂。
发明详述这里所说的“安全和治疗有效量”指足以减缓或扭转组织，全身或动物抗多药性反应，且研究者或临床医生认为对给药的哺乳动物包括人类的组织没有伤害的药物或药剂的用量。
本发明组合物利用安全和治疗有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺(GF120918)化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物，以及适于药物应用的安全和有效量的表面活性剂，安全和有效量的缓冲剂和载体或稀释剂。这些组合物适用于给哺乳动物包括人类通过各种非肠道途径给药。这些各种非肠道途径尤其包括静脉内注射和静脉内灌输。
患有癌症和其它疾病并且已经对化疗剂和抗肿瘤化合物产生抗药性病人应该使用本发明组合物，使抗多药性细胞对化疗剂重新致敏进而降低其抗多药性。因此，本发明组合物可以与抗肿瘤药物协同使用。用于与本发明组合物协同使用的适合的抗肿瘤药物包括但不限于Vinca生物碱(例如，长春新碱，长春碱和长春烯碱)，蒽环类(例如，柔红霉素，阿霉素和阿克拉霉素)，紫杉醇及其衍生物(例如taxotere)，鬼臼毒素(例如，表鬼亚乙苷和VP16)，米托蒽醌，放线菌素，秋水仙碱，短杆菌肽D(gramidine D)，顺氯氨铂，环磷酰胺，苯胺口丫啶或化疗剂和抗肿瘤化合物。
与抗肿瘤药协同给药的本发明组合物也可以与抗肿瘤药同时给药，只要本发明组合物组分和任何同时给药的抗肿瘤药在物理和化学方面都是可配伍的便可采用这种给药方式。此时“同时地”指基本上很少延迟或根本没有延迟或完全用单个容器给药，在容器中本发明组合物与抗肿瘤药进行物理混合。
医学团体，特别是肿瘤专家和治疗受肿瘤疾病折磨病人的其他医学专家认为，病人都受到各种化疗用抗肿瘤药的有害副作用。化疗用抗肿瘤药产生的最严重的副作用之一是恶心和呕吐。恶心和呕吐能够造成更严重的后果，导致发病率和死亡率增加。本发明组合物也可以与各种药物制剂一起使用以对付抗肿瘤化疗剂产生的副作用。所说其它药物制剂既可以与本发明制剂同时给药，也可以协同给药。如果是在用于注射的同一个注射器中混合，或者用于灌输的同一个静脉内输液包或瓶中混合进行给药，这些其它制剂必须与本发明组合物在物理和化学两方面是可配伍的。但是，如果是与本发明组合物协同给药的其它制剂，或者是与本发明组合物在同一时间但是从不同容器给药，或者是以不同途径或在静脉给药时于本发明组合物给药前或后有一个时间间隔进行给药，则物理和化学反应性就不再成为问题。
本发明非肠道组合物必须是无菌形式。任何本领域技术人员已知的用于制备无菌制剂并且不降解本发明组分的方法都适用于制备本发明组合物的无菌制剂。对本发明非肠道组合物可以进行包装，生产或盛放在下列包装材料的容器中单次用的安瓿或小瓶，或者灌输用的瓶或包，或者多倍剂量或多次使用的小瓶或容器。
本发明组合物也可以按上述包装形式包装成含有下列组分的成品(article of manufacture)安全和治疗有效量的GF120918及其生理上可接受的盐和溶剂化物；安全和有效量的表面活性剂；缓冲液；以及可药用载体或稀释剂。包装材料上可以有标签以及和所用药物组合物有关的信息。另外，成品可以附有小册子，报告，说明，单行本或写有产品信息的单页纸。这种药物产品信息的形式有时在制药工业被称为“包装说明书(package insert)”。包装说明书可以贴在或装在药物成品包装上或之中。包装说明书和所有成品标签都提供与药物组合物有关的信息。这些信息和标签提供各种形式的为康复专家和患者所用的信息，包括组合物及其剂量，以及管理部门如美国食品和药物管理局(United States Foodand Drug Administration)所需的其它参数。
本发明组合物的pH范围约为1-5，尤其是约为2.5-4。本发明组合物的基本和可以选用的组分在下面段落中描述。
基本组分本发明的基本组分之一是国际专利申请WO92/12132(公布于1992年7月23日)所述的GF120918及其生理上可接受的盐和溶剂化物。GF120918是口丫啶衍生物，它能够扭转和降低对化疗剂或药剂的抗药性，增加或恢复对化疗剂或药剂的敏感性，改善或增加化疗剂或药剂的功效。
为防止，减缓或扭转哺乳动物包括人类的抗多药性而使用GF120918的量将依据所要治疗的病情的性质和患者的年龄和身体情况而变化，并最终取决于护理医生或兽医的决定。然而，总之，用于成年人治疗的典型剂量是每天约1mg-10g，尤其是约10mg-1g/天，更具体的是约25-750mg/天。所要求的剂量通常是以单剂形式或以适当间隔给药的分剂量，例如每天2，3，4或更多次的分剂量给药。
本发明另一种基本组分是表面活性剂或几种可配伍的表面活性剂的混合物。所有可配伍的表面活性剂都可用于本发明，但优选非离子表面活性剂。
非离子表面活性剂特别适用于本发明组合物，并可广义地限定为烯化氧(亲水性)与实质可以是脂族或烷基芳香族有机疏水化合物缩合产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括但不限于环氧乙烷-环氧丙烷的缺段共聚物(pluronics)，烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物，环氧丙烷与1，2-乙二胺的反应产物再与环氧乙烷缩合衍生的产物，脂族醇的环氧乙烷缩合物，长链叔胺氧化物，长链叔膦氧化物，长链二烷基亚砜和这些物质的混合物。
本发明组合物中表面活性剂或可配伍的表面活性剂的混合物占整个组合物重量的约0.05-20.0％，优选约0.1-10.0％，最优选约0.5-5.0％。
最适用于本发明组合物的表面活性剂是聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(SOLUTOLHS-15)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(CREMOPHOREL，RH40和RH60)，poloxamer，聚氧乙烯烷基醚(CETOMACROGOL1000)和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(POLYSORBATE20，40，60和80和TWEEN20，40，60和80)。特别是聚乙二醇660羟基硬脂酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯被用于本发明组合物。
本发明另一个基本组分是缓冲剂或缓冲剂的混合物。缓冲剂是在溶液中在添加少量酸或碱后仍能保持溶液的pH不变的化合物或化合物的混合物。关于缓冲剂的进一步信息可在Remington药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，p.243-45，17th ed.(1985)中找到。适用于本发明组合物的缓冲剂实例包括乙酸盐，磷酸盐和谷氨酸盐。
最后一种本发明基本组分是能够在不引入不利副作用的情况下为非肠道传递组合物提供适宜媒介的适当载体或稀释剂。本领域技术人员将很快认识到，任何用于非肠道给药的载体和稀释剂，只要于本发明的基本组分和任何任选组分是可配伍的，在此都适用。适当载体和稀释剂的实例包括但不限于5％葡萄糖水和注射用无菌水。
任选组分除了上述基本组分外，本发明组合物还可以任意含有多种的本领域技术人员已知的非肠道常用组分。所有包含在本发明组合物中的任选组分必须是物理和化学上与本发明基本组分可配伍的。任选组分包括但不限于共溶剂，包括但不限于200-600级的聚乙二醇(PEG)，丙二醇(1，2-丙二醇)，乙醇和甘油，防腐剂和调节等渗性和渗透性(osmolality)的试剂。关于防腐剂和调节等渗性和渗透性试剂的进一步信息可在Remington药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，p.1278-1280，1455-1472，17th ed.(1985)中找到。
任选组分还可以包括其它药物或物理和化学上与本发明组合物可配伍的药物混合物。其它可能的任选药物包括但不限于抗肿瘤化疗剂，止恶心药，包括5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂如翁旦斯隆和granisetron，以及其它各种止恶心药如甲哌氯丙嗪，氯丙嗪，羟哌氯丙嗪，硫乙哌丙嗪，三氟丙嗪，达哌啶醇，methochlopramide，三甲氧苯酰胺，四氢大麻酚，pherergan，庚苯吡酮和甲强龙。另外一些任选药物包括抗菌素，抗忧郁药，抗溃疡化合物，镇痛药，anticholornergics，抗病毒药以及适于治疗还需要本发明组合物给药的疾病的大量其它药物。
制备方法本发明组合物可用通常在制药工业中制备非肠道制剂的方法和技术制成。Remington药物科学，p.1518-1541，17th ed.(1985)。
组合物的应用本发明组合物的用法方面包括给药予哺乳动物包括人类以安全有效量的上述本发明组合物。安全和有效的用量将随所要治疗的哺乳动物的类型和大小以及希望获得的效果而改变。
实施例下列实施例将进一步描述和说明本发明范围内的具体实例。给出这些实施例仅用以说明本发明，而不构成对并不超出本发明精神和范围的诸多变化的限制。
实施例I组分 用量GF120918A 0.53mg冰醋酸2.87μLTWEEN8010μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL制备100mL静脉内灌输液，含有0.5mg GF120918A/mL，0.05M乙酸盐，pH3.75，1％v/v TWEEN 80，用5％葡萄糖水溶液补足。
将286.5μL冰醋酸吸移到烧杯中，并加入约50mL D5W。将1.08g聚山梨酸酯加到装有冰醋酸和D5W的烧杯中。用刮勺，并且如果需要，用D5W漂清，通过搅拌使聚山梨酸酯分散。再将53.2mg GF120918A溶解于上述溶液，并另外加入D5W直到整个体积达到约98mL。在另一烧杯里将5g氢氧化钠溶解于30mL蒸馏过的去离子水中。搅拌上述溶液的同时滴加氢氧化钠溶液直到pH3.75。将所得溶液倒入100mL量瓶，并补充D5W至100mL。搅拌或摇动溶液使其混合均匀。用0.22μl滤器过滤以保证最终溶液无菌。
实施例IIGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLCREMOPHOR EL10μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL实施例IIIGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLCREMOPHOR RH4010μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL实施例IVGF120918A 0.53mg冰醋酸 2.87μLCREMOPHOR RH6010μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL实施例VGF120918A 0.53mg冰醋酸2.87μLSOLUTOL HS-1510μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL实施例VIGF120918A 0.53mg冰醋酸 2.87μLTWEEN 6010μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL实施例VIIGF120918A 3.19mgPEG300 0.4mLTWEEN80100μL冰醋酸 17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP) 补充至1mL实施例VIIIGF120918A 3.19mgPEG300 0.4mLCREMOPHOR EL100μL冰醋酸 17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP) 补充至1mL实施例IXGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLTWEEN60100μL冰醋酸17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP) 补充至1mL实施例XGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLCREMOPHOR RH40100μL冰醋酸17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP) 补充至1mL实施例XIGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLCREMOPHOR RH60100μL冰醋酸17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP) 补充至1mL实施例XIIGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLSOLUTOL HS-15100μL冰醋酸17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP) 补充至1mL实施例XIIIGF120918A 3.19mgPEG3000.4mLTWEEN20100μL冰醋酸 17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP)补充至1mL实施例XIVGF120918A3.19mgPEG300 0.4mLTWEEN40100μL冰醋酸 17.2μL氢氧化钠 调节至pH3.5注射用水(USP)补充至1mL实施例XVGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLTWEEN 2010μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL实施例XVIGF120918A0.53mg冰醋酸 2.87μLTWEEN4010μL氢氧化钠 调节至pH3.755％葡萄糖水溶液(USP) 补充至1mL
权利要求
1.一种能够在非肠道给药时防止或最大限度地减少药物组合物中活性组分的沉淀的药物组合物，包括a)安全和有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物；b)安全和有效量的表面活性剂；c)缓冲剂；及d)可药用载体或稀释剂。
2.权利要求1的药物组合物，其pH约为1-5。
3.权利要求2的药物组合物，其中N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物的量约为1mg-10g。
4.权利要求3的药物组合物，其中表面活性剂选自聚乙二醇660羟基硬脂酸酯，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，poloxamer，聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇，丙二醇，乙醇和甘油。
5.权利要求4的药物组合物，其中表面活性剂的量约为0.5-5％。
6.权利要求5的药物组合物，其中缓冲剂选自乙酸盐，磷酸盐和谷氨酸盐。
7.权利要求6的药物组合物，其中缓冲剂的量约为0.005-0.5％。
8.权利要求7的药物组合物，其中可药用载体或稀释剂是适于非肠道给药的无菌溶液，选自5％葡萄糖水溶液或注射用无菌水。
9.权利要求1的药物组合物，其中含有一种附加缓冲剂。
10.权利要求9的药物组合物，其中附加缓冲剂选自乙酸盐，磷酸盐和谷氨酸盐。
11.权利要求1的药物组合物，它还含有安全有效量的共溶剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中共溶剂选自聚乙二醇，丙二醇(1，2-丙二醇)，乙醇和甘油。
13.权利要求1的药物组合物，它还含有安全有效量其它药物。
14.权利要求13的药物组合物，其中安全有效量的其它药物选自止恶心药，抗菌素，抗忧郁药，抗溃疡化合物，镇痛药，anticholornergics和抗病毒药。
15.权利要求14的药物组合物，其中安全有效量的其它药物是选自下列止恶心药5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，甲哌氯丙嗪，氯丙嗪，羟哌氯丙嗪，硫乙哌丙嗪，三氟丙嗪，达哌啶醇，methochlopramide，三甲氧苯酰胺，四氢大麻酚，pherergan，庚苯吡酮和甲强龙。
16.权利要求15的药物组合物，其中安全有效量的其它药物是5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂。
17.一种扭转，降低或抑制抗多药性，或者提高或恢复对肿瘤的敏感性的方法，包括使用安全有效量的权利要求1的组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中组合物是以非肠道注射或非肠道灌输的形式给药。
19.一种成品，它包括a)包装材料；b)盛放在包装材料中的药物组合物，该药物组合物能够在注射或灌输时防止或最大限度地减少药物组合物中活性组分沉淀；它包含i)安全和治疗有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物；ii)安全和有效量的表面活性剂；iii)缓冲剂；及iv)可药用载体或稀释剂。
20.权利要求19的成品，它还包括带有产品信息的小册子。
全文摘要
一种药物组合物，它能够在注射或灌输给药时防止或最大限度地减少沉淀，它包含a)安全和有效量的N-{4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基}-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-口丫啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物；b)安全和有效量的表面活性剂；c)缓冲剂；及d)可药用载体或稀释剂。
文档编号A61K31/47GK1164189SQ95196381
公开日1997年11月5日 申请日期1995年10月4日 优先权日1995年10月4日
发明者童维群, M·L·惠尔斯 申请人:葛兰素惠尔康公司