专利名称：新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药用组合物，它们对神经激肽受体具有选择性的及很强的拮抗性。
神经激肽形成一族在C—末端部分具有类似构Phe—X—Gly—Leu—Met的神经肽。这些神经肽、物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)可诱发平滑肌纤维的快速收缩，与由缓激肽产生的缓慢收缩相反。广泛分布于人体，尤其是中枢神经系统和末梢神经系统中，其内生激动作用通过分别对NK1、NK2和NK3、及SP、NKA和NKB具有优先亲和性的特定受体而尽量发挥。它们包含在许多生理或病理生理过程中，如痛觉、血管通透性、平滑肌纤维收缩、分泌过多和免疫应答的调整(Otsuka M.etal.，Physi-ol.Rev.，73，229—308，1993)。
本发明化合物对神经激肽受体和更特定地NK1受体的拮抗性使它们可被用于特别是治疗疼痛，各种起因的发炎过程、胃肠失调、哮喘、变态反应、泌尿失调、偏头痛和中枢神经系统疾病。
先有技术中最相近的化合物更特定地在EP—396,282,US4,791,121或US4,l791,120中描述。
本发明更特定地涉及式(I)化合物 其中R1代表直链或支链(C1—C6)烷基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，各个苯基、萘基、吡啶基或噻吩基任意地被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、直链或支链(C1一C6)烷基、三卤甲基或1—羟基—2，2，2—三氟乙基取代，R2代表氢原子、直链或支链(C1—C6)烷基(末取代或被一个或多个直链或支链(C1—C6)烷氧基或苯基、氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代)、苯基(未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、或三卤甲基取代)、环(C3—C7)烷基、哌啶子基或氨基(未取代或被一个或两个直链或支链(C1—C6)烷基取代)，X代表CO或SO2基，R3代表氢原子或直链或支链(C1—C6)烷基，R4代表直链或支链(C1—C6)烷基、或苯基(未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、或三卤甲基取代)、或三卤甲基，或R3和R4与带有它们的碳原子—起形成环(C3—C7)烯基，A与其所联碳原子一起代表苯基、萘基、或吡啶基环，各个苯基、萘基、吡啶基任意地被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、氨基、硝基或三卤甲基取代，
以及其异构体、哌啶的相应四级铵盐和其与药学上可接受的酸的加成盐。
应该提到，对于药学上可接受的酸，不只限于以下各酸氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、三聚氰酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸，等等。
哌啶的四级铵盐可以例如用碘代甲烷生产。
本发明也适用式(I)化合物的制备方法，它包括用下述原料或者式(II)的胺R1—NH2(II)其中R1具有与式(I)中相同的意义，将其与式(III)的哌啶酮反应 给出式(IV)化合物， 其中R1具有与式(I)中相同的意义，将其在金属氢化物存在下还原给出式(V)化合物
其中R1具有与式(I)中相同的意义，将其与酸酐，酰氯或光气反应(接着与仲胺反应)，给出式(VI)化合物 其中R1，R2和X具有(I)中相同的意义，将其通过催化氢化，氢转移(在甲酸铵存在下)去苄基化或通过去烷基化(在氯甲酸氯乙基酯存在下)，给出式(VII)化合物 其中R1，R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其与式(VII)化合物反应 其中A，R3，R4具有与式(I)中相同的意义，给出式(I)化合物，或者式(IX)的哌啶 其中R1，R2和X具有与式(I)中相同的意义，
将其与环氧乙烷反应给出式(X)化合物 其中R1，R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其与氯化亚砜反应给出式(XI)化合物 其中R1，R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其与式(XII)化合物反应 其中A，R3，R4具有与式(I)中相同的意义，给出式(I)化合物，式(I)化合物如果合适，可用常规纯化技术纯化，如果合适可用常规分离技术分离成异构体，如果需要，转化为与药学上可接受的酸的加成盐或哌啶的四级铵盐。
本发明的化合物具有非常有利的药学性质。它们是神经激肽受体的特殊配体，该受体特别具有对NK1受体特别强烈的拮抗性。NK1受体将更特定地被包含于调节疼痛传送、由血管通透性增加引起的水肿、在支气管和胃肠系统内的分泌现象、多涎、呼吸和血管强直的控制及参与发炎过程的细胞的活化。
本发明的另一主题是药用组合物，含有作为活性要素的，至少一种式(I)化合物，单独地或与一种或多种无毒性惰性赋形剂或载体结合。
可以更具体地指出，对于本发明的药用组合物，适于口服，非肠道或鼻道给药，包括简单的或糖衣片剂、口含片、胶囊、锭剂、栓剂、乳剂、软膏、皮肤凝胶，等等。
有效剂量根据患者的年龄和体重，病痛的性质和严重性和给药途径而变化。后者可以是口服、鼻道，直肠或非肠胃的。单位剂量通常在0.1到100mg的范围内，每24小时治疗给药1到3次。
下面的实施例举例说明本发明而不在任何意义上限制它。
所用原料是已知的产品或根据已知方法制备的产品。
在制备A至M中描述的化合物是合成中间体，它可用于式(I)化合物的制备。
在实施例中描述的化合物的化学结构用常规的光谱技术(质子和碳—13核磁共振，质谱，等等)测定。
制备例A1—(2—氯乙基)—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮将200mmo1 1—溴—2—氯乙烷和55mmol碳酸钾加到50mmol1—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮的150ml二四基甲酰胺溶液中。整个混合物保持搅拌48小时。将其倒入冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗、干燥并蒸发。剩余物然后溶于乙醚中，乙醚相用2N氢氧化钾洗，再用水洗，干燥并蒸发得到期望的产物。
制备例B3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮将1ml47％氢氧化钾溶液，再钭530mmol乙酰乙酸甲酯在20ml二甲苯中的溶液加到500mmol2—氨基苯胺在150ml二甲苯中的溶液中，加热到120℃。整个混合物被加热，而形成的水/甲醇混合物通过Dean和stark装置除去。然后将整个混合物回流3小时。冷却到40℃后，加入83ml47％氢氧化钾和55ml水。碱性水相用乙酸中和。所需产物然后结晶化；将其滤出，水洗并干燥。
熔点120℃制备例C3—(1—环戊烯基)—2—(3H)—苯并咪唑酮将100mmol2—氨基苯胺和135mmol2—乙氧羰基环戊酮在50ml二甲苯中回流5小时，形成的水和乙醇通过Dean和Stark装置除去。冷却后，所需产物结晶化并将其滤出，用二甲苯洗再用乙烷洗，然后干燥。
熔点158—160℃制备例D3—异丙烯基—2(3H)—萘并[2，3—d]咪唑酮所需产物根据制备例C所述的方法，由2，3—二氨基萘和乙酰乙酸乙酯得到。
熔点200—203℃
制备例E3—异丙烯基—5，6—二氯—2(3H)—苯并咪唑酮将0.3ml47％氢氧化钾和160mmol乙酰乙酸甲酯加入20ml二甲苯中，然后将其加入150mmol2—氨基—4，5—二氯苯胺的50ml二甲苯溶液中，在120℃搅拌。整个混合物回流4小时，形成的水/甲醇混合物通过Dean和Stark装置除去。加入26ml47％氢氧化钾和17ml水后，水相用二甲苯洗然后用乙酸中和。所需产物结晶化并被滤出、洗涤并干燥。
熔点190—195℃制备例F3—异丙烯基—7—甲基—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例C中所述的方法，由2—氨基—3—甲基苯胺和乙酰乙酸乙酯得到。
熔点195℃制备例G3—异丙烯基—4—硝基—2(3H)—苯并咪唑酮将0.3ml47％氢氧化钾，然后将115mmol乙酰乙酸甲酯加到100mmol2—氨基—3—硝基苯胺的50ml二甲苯溶液中，加热至120℃。将整个混合物回流4小时，形成的水/甲醇混合物通过Dean和Stark装置除去。然后加入18ml47％氢氧化钾和200ml水。水相用二甲苯洗涤，用12N盐酸调到pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取，所需产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作洗脱剂。
制备例H1—(2—氯乙基)—3—异丙烯基—2—氧代—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶阶段A3—异丙烯基—2—氧代—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶所需产物根据制备例C中所述的方法，由2，3—二氨基吡啶和乙酰乙酸乙酯，在用硅胶柱色谱(用二氯甲烷/乙醇(98/2)混合物作洗脱剂)分离两种位置异构体后得到。
阶段B1—(2—氯乙基)—3—异丙烯基—2—氧代—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶所需产物根据制备例A所述的方法得到。最终用乙酸乙酯萃取。
制备例I1—(2—氯乙基)—3—(1—苯乙烯基)2(3H)—苯并咪唑酮阶段A3—(1—苯乙烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮将100mmol2—氨基苯胺和100mmol苯甲酰乙酸乙酯在200℃加热5分钟。然后在上面的混合物中加入100ml二甲苯，水/乙醇混合物用Dean和Stark装置回收。冷却后，所需产物结晶；将其滤出，用环己烷洗并干燥。
熔点168—170℃阶段B1—(2—氯乙基)—3—(1—苯乙烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮将100mmol碳酸钾和200mmol 1—溴—2—氯乙烷加到50mmol前阶段所述的化合物的150ml二甲基甲酰胺溶液中。将混合物在90℃加热24小时。浓缩后，剩余物转移到水中并用乙酸乙酯提取。有机相用2N氢氧化钾洗再用水洗，干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷/乙醇(99/1)混合物作为洗脱剂)，之后得到所需产物。
制备例J1—(2—氯乙基)—3—[1—(三氟甲基)乙烯基]—2(3H)—苯并咪唑酮阶段A3—[1—(三氟甲基)乙烯基]—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例C中所述的方法，由2—氨基苯胺和三氟乙酰乙酸乙酯得到。
熔点138—140℃阶段B1—(2—氯乙基)—3—[1—(三氟甲基)乙烯基]—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例A中所述的方法得到。最终的萃取用乙酸乙酯进行。
熔点158—160℃制备例K1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—1—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮阶段A3—(仲丁基—1—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例B中所述的方法，由2—氨基苯胺和丙酰乙酸甲酯得到。
阶段B1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—1—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例A中所述方法得到。
制备例L1—(2—氯乙基)—3—异丙烯基—2—氧代—3H—咪唑酮[4，5—b]吡啶所需产物根据制备例H中所述的方法，分离阶段A的两个位置异构体之后得到。
制备例M1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—2—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮阶段A3—(仲丁基—2—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例B中所述的方法，由2—氨基苯胺和2—甲基乙酰乙酸乙酯得到。
熔点95—97℃阶段B1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—2—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据制备例A中所述的方法得到。
制备例N3—异丙烯基—5—三氟甲基—2(3H)—苯并咪唑酮和3—异丙烯基—6—三氟甲基—2(3H)—苯并咪唑酮根据制备例B中所述的方法，由2—氨基—4—三氟甲基苯胺和乙酰乙酸甲酯得到位置异构体的混合物。
实施例11—{2—[4—(N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮阶段A1—苄基—4—[(3，4—二氯苯基)氨基]哌啶将190mmol1—苄基—4—哌啶酮，240mmol3，4—二氯苯胺，0.02gPTSA和200ml甲苯置于配有回流冷凝管和Dean和Stark装置的圆底烧瓶中。整个混合物回流24小时。溶剂蒸发后，将残余物溶于500ml甲醇中，逐渐加入450mmol硼氢化钠。整个混合物保持搅拌两天。所需产物在浓缩过滤形成的沉淀之后而得到。
阶段B1—苄基—4—[N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基]哌啶将12mmol由前阶段得到的化合物和32mmol丙酸酐置于60ml无水二甲苯中。整个混合物回流20小时。冷却后，溶液用氨水(0.5N)处理。有机相然后用水洗至中性，干燥并蒸发得到所需产物。
阶段C4—[N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基]哌啶将4.2mmol由前阶段得到的化合物加入至25ml二氯甲烷中，在4.6mmol氯甲酸氯代乙酯存在下，根据J.O.C.，49，2081—2082，1984中所述的方法进行脱苄基。
阶段D1—{2—[4—(N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮将4mmol前阶段得到的化合物和4mmol制备例A中所述的化合物放入存在4.4mmol碳酸钾的30ml二甲基甲酰胺中。整个混合物在100℃搅拌18小时。冷却和过滤后，蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷/水混合物中。有机相洗至中性，干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷/乙醇(95/5)混合物作为洗脱剂，之后得到所需产物。
熔点156℃元素微量分析C％H％ N％S％计算62.28 6.0311.1714.14实测61.79 6.0810.8513.83实施例21—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮阶段A1—(2—羟乙基)—4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶将含有100mmol环氧乙烷的甲苯溶液冷至15℃，慢慢加到冷到15℃的，100mmol 4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶的100ml无水甲醇溶液中。回升到室温后，蒸去共沸物，蒸发至干后得到所需产物。
阶段B1—(2—氯乙基)—4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶将125mmol氯化亚砜的30ml甲苯溶液加到100mmol前阶段得到的化合物的200ml甲苯溶液中。整个混合物回流2小时。冷却后，滤出形成的沉淀，用甲苯洗然后用乙醚洗，干燥得到所需产物。
阶段C1—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮将7mmol由前阶段得到的产物、7mmol制备例B中所述的化合物和2.1g碳酸钾加入至60ml二甲基甲酰胺中，在85℃加热20小时。冷却并蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗。蒸发有机相后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(以二氯甲烷/乙酸乙酯(50/50)混合物作为洗脱剂)后得到所需产物。
熔点136℃元素微量分析C％H％N％计算72.19 7.46 12.95实测72.12 7.80 12.78实施例31—{2—[4—(N—丁酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据实施例2中所述的方法得到，4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶在阶段A被4—(N—丁酰基苯胺基)哌啶代替。
元素微量分析C％ H％ N％计算72.627.6712.55实测72.647.6912.31实施例41—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—环戊烯基—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据实施例2中所述的方法得到，制备例C中所述的产物被用于阶段C。
元素微量分析
C％ H％N％计算73.33 7.47 12.22实测72.86 7.44 11.98实施例51—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—萘并[2，3—d]咪唑酮所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例D中所述的产物被用于阶段C。
熔点、173—175℃元素微量分析C％ H％N％计算74.66 7.10 11.61实测74.93 7.04 11.41实施例61—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—5，6—二氯—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例E中所述的产物被用于阶段C。
元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算62.28 6.03 11.17 14.14实测61.95 5.97 10.66 14.49实施例71—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—7—甲基—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例F中所述的产物可被用于阶段C。
元素微量分析
C％ H％N％计算72.62 7.67 12.55实测71.85 7.79 12.43实施例81—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—4—硝基—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据实施例2中所述的方法得到，制备例G中所述的产物被用于阶段C。
质谱FAB－[M＋H]+m/z＝478实施例91—{2—[4—(N—丙酰基—(3—甲氧苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，3—甲氧基苯胺被用于阶段A。
元素微量分析C％ H％N％计算70.10 7.41 12.11实测70.17 7.44 12.04实施例101-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-甲基苯胺被用于阶段A。
熔点110℃元素微量分析C％ H％N％计算72.62 7.67 12.55
实测72.627.7012.28实施例111-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-氯苯胺被用于阶段A。
熔点128℃元素微量分析C％H％N％Cl％计算66.876.69 12.007.59实测66.726.72 11.817.96实施例121-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，3-氯苯胺被用于阶段A。
熔点128℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算66.87 6.69 12.00 7.59实测66.59 6.65 11.66 7.68实施例131-{2-〔4-(N-丙酰基-(2-萘基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，2-萘胺被用于阶段A。
熔点118-120℃
元素微量分析C％ H％N％计算74.66 7.10 11.61实测74.13 6.94 11.50实施例141-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-氟苯胺被用于阶段A。
元素微量分析C％ H％N％计算69.31 6.94 12.43实测69.51 6.86 12.13实施例151-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，4-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)苯胺被用于阶段A。
元素微量分析C％ H％N％计算63.38 6.27 10.56实测63.39 6.25 10.31实施例161-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并〔5，4-b〕吡啶所需产物根据实施例1所述的方法得到，制备例H所述的产物被用于阶段D。
质谱化学离子化/NH3〔M＋H]+m/z＝503实施例171-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-1-(1-环戊烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例2所述的方法得到，4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶被用于阶段A且制备例C所述的产物被用于阶段C。
熔点155-157℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算63.76 6.11 10.62 13.36实测63.29 6.02 10.17 13.44实施例181-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-萘并[2，3-d]咪唑酮所需产物根据实施例2所述的方法得到，4-〔N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶被用于阶段A且制备例D所述的产物被用于阶段C。
熔点185-190℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算65.33 5.85 10.16 12.86实测64.7 25.899.96 13.62实施例191-{2-〔4-(N-(哌啶子基羰基)苯胺基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮阶段A1-苄基-4-〔N-(哌啶子基羰基)苯胺基〕哌啶将60mmol1-苄基-4-苯胺基哌啶在50ml甲苯中的溶液慢慢加到200mmol20％光气溶液中，冷却至10℃。整个混合物搅拌30分钟然后在80℃加热2小时。滤出形成的沉淀并用甲苯洗然后用异丙醚洗。将上面得到的52mmol沉淀加到58mmol哌啶的150ml甲苯溶液中，混合物被加热至80℃。冷却后，将整个混合物倒入200ml水中。有机相用水洗，然后干燥并蒸发给出所需产物，产物结晶化。
熔点118-119℃阶段B4-〔N-(哌啶子基羰基)苯胺基〕哌啶将100mmol甲酸铵和1.8g Pd/C加到50mmol上阶段所得化合物的200ml甲醇溶液中。混合物回流2小时。滤去催化剂，将滤液蒸发。残余物转入150ml1N盐酸中。酸性水相用乙醚洗涤然后用氢氧化钠碱化。用乙醚提取后，用饱和氯化钠洗涤乙醚相，过滤并蒸发，得到白色固体形式的所需产物。
熔点125℃阶段C1-{2-〔4-(N-(哌啶子基羰基)苯氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1阶段D所述的方法由上阶段所述化合物得到。
元素微量分析C％ H％N％计算71.43 7.65 14.36
实测70.917.7813.64实施例201-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮阶段A此阶段与实施例1中阶段A相同。
阶段B1-苄基-4-〔N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶将120mmol甲氧基乙酰氯加到12mmol上阶段所得的1-苄基-4-〔(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶的50ml无水四氢呋喃THF溶液中。混合物回流3小时。冷却后，过滤沉淀，用THF洗并干燥得到所需产物。
阶段C4-〔N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶所需产物根据实施例1阶段C所述的方法得到。
阶段D1-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1阶段D所述的方法得到。
元素微量分析C％ H％ N％Cl％计算60.35 5.84 10.83 13.70实测61.00 6.13 9.99 13.98实施例211-{2-〔4-(N-(丙酰基苯胺基)哌啶子基〕乙基}-3-(1—苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，苯胺被用于阶段A而制备例1所述的产物被用于阶段D。
元素微量分析C％H％N％计算75.28 6.93 11.33实测74.45 6.82 10.91实施例221-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-(三氟甲基)乙烯基〕-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，制备例J所述的产物被用于阶段D。
质谱化学离子化(NH3)[M＋H]+m/z＝555实施例231-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯-4-甲基苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，3-氯-4-甲基苯胺被用于阶段A。
熔点138-140℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算67.42 6.91 11.65 7.37实测67.67 6.88 11.41 7.56实施例241-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二甲基苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，3，4-二甲基苯胺被用于阶段A而阶段C的催化氢化在Pd/C作催化剂存在下进行。
熔点138℃
元素微量分析C％ H％N％计算73.01 7.88 12.16实测73.25 7.81 11.95实施例251-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，3，4-二氟苯胺被用于阶段A。
熔点166℃元素微量分析C％ H％N％计算66.65 6.45 11.96实测66.18 6.42 11.66实施例261-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(仲J基-1-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，制备例K中所述的产物被用于阶段D。
熔点131℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算62.91 6.26 10.87 13.76实测62.19 6.27 10.35 13.62实施例271-{2-〔4-(N-乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，乙酐被用于阶段B。
熔点174℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算61.60 5.79 11.49 14.55实测61.73 5.88 11.16 14.23实施例281-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶所需产物由实施例1所述的方法得到，制备例L所述的产物被用于阶段D。
元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算59.76 5.82 13.94 14.11实测59.19 5.85 13.28 13.85实施例291-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(仲丁基-2-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物由实施例1所述的方法得到，制备例M所述的产物被用于阶段D。
质谱化学离子化(NH3)[M＋H]+m/z＝516实施例301-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物由实施例1所述的方法得到，3，4-二甲氧苯胺被用于阶段A。
熔点145℃
元素微量分析C％ H％N％计算68.11 7.11 10.97实测68.27 7.37 11.37实施例311-{2-〔4-(N-丙酰基-(吡啶-4-基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物由实施例1所述的方法得到，4-氨基吡啶被用于阶段A。
溶点106℃元素微量分析C％ H％N％计算69.26 7.21 16.15实测69.33 7.26 16.00实施例321-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-7-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮元素微量分析C％ H％N％Cl％计算56.95 5.13 9.84 12.45实测57.03 5.21 9.59 12.71实施例331-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-5-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮实施例341-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-6-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮化合物的混合物根据实施例2中所述的方法得到，制备例N中所述的产物被用于阶段C。
然后通过硅胶柱色谱分离两种化合物，以二氯甲烷/乙醇(98/2)混合物作为洗脱剂。
三氟甲基的位置用质子NMR测定。
实施例33在苯环上存在一个单峰处于7.25ppm。
实施例34在苯环上存在一个单峰处于7.25ppm。
实施例351-甲基-1-〔2-(3-异丙烯基-2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙基〕-4-〔N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶鎓碘化物将424mmol实施例1所述的化合物和500mmol碘代甲烷在25ml丙酮中搅拌5天。过滤沉淀，溶于水并冻干得所需产物。
质谱FAB[M－I]+m/z＝515实施例361-甲基-1-[2-(3-异丙烯基-2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙基]-4-(N-丙酰基-苯胺基)哌啶鎓碘化物所需产物由实施例35所述的方法由实施例2所述的化合物得到。
元素微量分析C％ H％N％I％计算56.45 6.14 9.75 22.09实测56.10 6.14 9.56 22.16实施例371-{2-〔4-(N-邻苯二甲酰亚氨基乙酰基-(3-氯-4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％计算66.71 5.6011.44 5.79实测66.62 5.9610.70 5.39实施例381-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，3，4-二氯苯胺被用于阶段A而制备I所述的产物被用于阶段D。
元素微量分析C％ H％N％Cl％计算66.07 5.72 9.94 12.58实测65.30 5.62 9.34 12.34实施例391-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-环戊烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例2所述的方法得到，制备例C所述的产物被用于阶段C。
熔点144-145℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算61.88 5.93 10.31 13.05实测62.08 6.09 9.95 12.99实施例401-{2-〔4-(N-哌啶子基羰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
元素微量分析C％ H％N％计算62.59 6.34 12.58实测62.65 6.60 11.87实施例411-{2-〔4-(N-苯甲酰基-N-甲氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点120-122℃元素微量分析C％H％ N％计算71.717.2213.30实测70.927.2613.08实施例421-{2-〔4-(N-苯甲酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点158℃元素微量分析C％H％ N％ Cl％计算65.575.5010.20 12.90实测65.155.559.8213.37
实施例431-{2-〔4-(N-丙酰基-(2，5-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点148℃元素微量分析C％H％ N％Cl％计算62.286.0311.1714.14实测62.066.0510.9514.28实施例441-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯-4-甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点150-152℃元素微量分析C％H％ N％Cl％计算65.256.6911.277.13实测65.677.0511.137.14实施例451-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯-4-氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点130-132℃元素微量分析
C％H％ N％Cl％计算64.396.2311.557.31实测64.246.2611.457.34实施例461-{2-〔4-(N-丙酰基-(2，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
元素微量分析C％H％ N％Cl％计算62.286.0311.4714.14实测61.596.1210.8814.69实施例471-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，5-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
熔点170℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％计算62.28 6.03 11.17 14.14实测61.83 5.99 11.02 14.41实施例481-{2-〔4-(N-邻苯二甲酰亚氨基乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物根据实施例1所述的方法得到，使用相应的起始原料。
实施例491-{2-〔4-(N-氨基乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物通过实施例48中所述的化合物与肼反应得到。
熔点162℃质谱FAB[M＋H]+m/z＝502实施例501-{2-〔4-(N-氨基乙酰基-(3-氯-4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-异丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需产物通过实施例37中所述的化合物与肼反应得到。
熔点134℃元素微量分析C％ H％N％Cl％计算64.79 6.69 14.53 7.35实测63.67 6.62 14.05 7.56本发明化合物的药理研究实施例51与人体NK1和NK2受体的亲和性。
对人体NK1和NK2受体的亲和性在特别表示NK1受体的人体IM-9成淋巴细胞，如D.G.Payan等人(J.Biol.Chem.，1986，261，14321-14329)所述，利用NK2受体转变感染的CHO-K1细胞上根据“Cellphect transfection”药盒(Pharmacia)研究。
本发明的化合物显示出对NK1受体优良的特殊亲和性。事实上，本发明化合物的Ki值在0.7至11nm之间，而对NK2受体观察到的是最低的mole顺序(order)。
实施例52在分离出的平滑肌上试验为了评价本发明化合物作为神经激肽拮抗剂的功能活性，三种分离出的平滑肌制备物被使用兔子腔静脉(RVC)，无内皮的兔子肺动脉(RPA)和大鼠门静脉(RPV)，其收缩应答分别由NK1、NK2和NK3受体传递，如D.Jukic等人(Life Sci.，1991，49，1463—1469)所示。本发明化合物的拮抗能力以pA2形式表示，如O.Arun-lakshana和H.O.Schild(Brit.J.Pharmacol.，1959，14，48—58)定义的。本发明化合物对NK1受体显示很强的拮抗活性(pA2值在8.25至9.30之间)而对NK2和NK3受体显示低活性(pA2值在5.00至6.75之间)。
实施例53抗感受伤害潜力研究—对小鼠的Eddy试验由于物质P在棘突上感受伤害传递的关系(M.Otsuka和S.Konishi，TINS，6，317—320，1983)，更具体地在热刺激后(A.W.Duggan等人，Brain Research，1987，403，345—349)，本发明化合物的体内药理活性用原先由N.B.Eddy等人(J.Pharmacol.，Exp.Ther.，1953，107，385—393)描述的热痛觉过敏试验在小鼠上研究。该试验前面已被用于证明拮抗性物质如肽特性(M.P.Piecey等人，Brain Research，1986，385，74—85)和非肽特性(A.Lecci等人，Neuroscience Letters，1991，129，299—302)的物质P的抗感受伤害活性。实验方法学是基于对放在加热至55℃的金属板上的小鼠(CD1雄性，Ch.River，25—30g)测量对热的反应时间，由舔前爪而确定。每一批处理(每批12只小鼠)得到的平均反应时间与相应的对照批的平均值对比。结果以ED50的形式表示，它对应于增反应时间50％的剂量。当物质P脊柱内给药时，加速动物的反应，而本发明化合物在静脉注射后减慢反应时间。例如，实施例1的化合物在iv给药ED500.79g/kg后，在最大值10分钟时发挥出强大的活性。
实施例54由物质P在豚鼠上诱发的血浆外渗的抑制研究化合物对由给豚鼠静脉注射物质P(1g/kg)引起的血浆外渗的效果根据由C.Garret等人(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 1991，88，10208—20212)对大鼠所述的方法求球囊(bladder)值。在死亡前10分钟，与物质P同时iv注射，在Evan’s蓝球囊(bladder)内的积累在用丙酮萃取染料后以分光光度法定量。在物质P前5分钟静脉给药的化合物的抑制活性用与对照批(每批8只动物)相片的抑制％表示。作为例子，实施例1的化合物以ED500.16mg/kg发挥非常好的活性。
实施例55由物质P对豚鼠诱发的支气管狭窄的抑制研究研究在平均体重300至400g的雄性Hartley豚鼠(CharlesRiver)上进行。研究在麻醉的(氨基甲酸乙酯1.5g/kg)和箭毒化(flaxedil0.2mg/kg iv)的动物上进行，以每分钟60的频率和标准体积10ml/kg通气。动物用吡纳明(pyrilamine)(1mg/kg iv)，popranolol(1mg/kg iv)预处理。评判支气管狭窄的标准是通过iv途径以2nm/kg iv剂量注射物质P诱发的气管吹入压(TIP)的增加，每只动物是它自己的对照。试验产物的注射相关于时间TO进行，注射产物。结果表示为由物质P诱发的支气管收缩的抑制百分数，该百分数根据下式计算(产物前的ΔTIP—产物后的ΔTIP)/产物前的ΔTIP(表达为百分数)在此试验中，实施例9的化合物在0.1mg/kg iv的剂量具有50％抑制剂量。
药用组合物实施例56片剂1000片的制剂配方，每片含剂量2mg实施例1的化合物2g羟丙基纤维素 2g小麦淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸镁 3g滑石 3g
权利要求
1.式(I)化合物 其中R1代表直链或支链(C1—C6)烷基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，各个苯基、萘基、吡啶基或噻吩基任意地被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、直链或支链(C1—C6)烷基、三卤甲基或1—羟基—2，2，2-三氟乙基取代，R2代表氢原子、直链或支链(C1—C6)烷基(未取代或被一个或多个直链或支链(C1—C6)烷氧基或苯基、氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代)、苯基(未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、或三卤甲基取代)、环(C3—C7)烷基、哌啶子基或氨基(未取代或被一个或两个直链或支链(C1—C6)烷基取代)，X代表CO或SO2基，R3代表氢原子或直链或支链(C1—C6)烷基，R4代表直链或支链(C1—C6)烷基、或苯基(未取代或被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、或三卤甲基取代)、或三卤甲基，或R3和R4与带有它们的碳原子一起形成环(C3—C7)烯基，A与其所联碳原子一起代表苯基、萘基、或吡啶基环，各个苯基、萘基、吡啶基任意地被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、氨基、硝基或三卤甲基取代，以及其异构体、哌啶的相应四级铵盐和其与药学上可接受的酸的加成盐。
2.如权利要求1要求的式(I)化合物，其中X代表CO基因。
3.如权利要求1要求的式(I)化合物，其中R3代表氢原子。
4.如权利要求1要求的式(I)化合物，其中R4代表直链或支莲(C1—C6)烷基。
5.如权利要求1要求的式(I)化合物，其中A代表任意地被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基、氨基、硝基或三卤甲基取代的苯环。
6.如权利要求1要求的式(I)化合物，该化合物为1—{2—[4—(N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮。
7.如权利要求1要求的式(1)化合物，该化合物为1—{2—[4—(N—甲氧乙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—异丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮。
8.式(I)化合物的制备方法，包括用下列原料，式(II)的胺R1—NH2(II)其中R1具有与式(I)中相同的意义，将其与式(III)的哌啶酮反应 给出式(IV)化合物， 其中R1具有与式(I)中相同的意义，将其在金属氢化物存在下还原给出式(V)化合物 其中R1具有与式(I)中相同的意义，将其与酸酐、酰氯或光气反应(接着与仲胺反应)，给出式(VI)化合物 其中R1、R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其通过催化氢化、氢转移(在甲酸铵存在下)去苄基化或通过去烷基化(在氯甲酸氯乙基酯存在下)，给出式(VII)化合物 其中R1、R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其与式(VIII)化合物反应 其中A、R3、R4具有与式(I)中相同的意义，给出式(I)化合物，该式(I)化合物如果适当，可根据常规纯化技术纯化，如果适当，根据常规分离技术分开为异构体，如果需要，转化为与药学上可接受的酸的加成盐或转化为哌啶的四级铵盐。
9.制备式(I)化合物的方法，包括用下述原料，式(IX)的哌啶 其中R1、R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其与环氧乙烷反应给出式(X)化合物 其中R1、R2和具有与式(I)中相同的意义，将其与氯化亚砜反应给出式(XI)化合物 其中R1、R2和X具有与式(I)中相同的意义，将其与式(XII)化合物反应 其中A、R3、R4具有与式(I)中相同的意义，给出式(I)化合物，式(I)化合物如果合适，可用常规纯化技术纯化，如果合适，可用常规分离技术分离，如果需要，转化为与药学上可接受的酸的加成盐或哌啶的四级铵盐。
10.一种药用组合物，含有作为活性要素的，至少一种权利要求1至7任一项所要求的化合物，单独或与一种或多种药学上可接受的、无毒性的惰性赋形剂或载体结合。
11.如权利要求10要求的药用组合物，含有至少一种如权利要求1至7任一项所要求的活性要素，可在治疗疼痛、炎症、胃肠或泌尿失调、哮喘、变态反应、偏头痛和中枢神经系统疾病时用作NK1受体拮抗剂。
全文摘要
新哌啶化合物，其制备方法和含有它们的药用组合物式(I)化合物以及其异构体、哌啶的相应四级铵盐和其与药学上可接受的酸的加成盐。
文档编号A61K31/4427GK1128260SQ9511597
公开日1996年8月7日 申请日期1995年10月20日 优先权日1994年10月21日
发明者G·德-南特尤, G·雷默德, B·珀特威尼, J·伯尼特, E·卡尼特, G·比蕾尔 申请人:阿迪尔公司