专利名称：抗变性的硬胶囊及其生产方法
技术领域：
本发明涉及不会产生时间依赖性溶解度下降或不溶的问题，且能稳定地释放其中药物的抗变性硬胶囊，本发明也涉及所述胶囊的生产方法。
通过将如药物之类的一些内容物装入用硬质明胶制成的胶壳中制成的硬胶囊已被广泛地用来改善药物的加工处理。在配制酸敏感药物或缓释制剂时不适于做成片剂，因为这在服药者中会有极大的生物利用度的个体差异。使用硬胶囊通常可以避免这个问题。
例如，一般用肠溶聚合物或水不溶聚合物的水性包衣液将颗粒化的药物进行包衣，并装在硬胶囊中从而使药物在肠中吸收速率的个体差异最小，药物在肠中的吸收速率取决于药物在胃肠道中的移动速率。此外，硬胶囊配方也用来避免药物外观质量的损伤，有时由加入两亲化合物，如吐温(商品名)、司盘(商品名)、聚乙二醇(PEG)改善难溶性药物的可湿性。
但是，在上述情况中，有时硬胶囊在温热的条件下贮存会变性，由于胶囊含有水性包衣颗粒药物或具有聚氧乙烯链的两亲化合物，因而药物的释放受到很大的抑制。
原因是在水性包衣液中用作增塑剂的PEG、柠檬酸三乙酯等或两亲化合物的聚氧乙烯链热分解产生如醛类的过氧化产物，它诱发在明胶中形成分子间桥或分子内桥或聚合反应。
为了解决该问题，例如，可在包衣步骤中使用不含增塑剂的有机溶剂。但是，由于使用有机溶剂会有环境污染控制的问题，因残余溶剂的缘故有机溶剂也不适合。在此情况下，可能使用增塑剂，如甘油三乙酸酯、单硬脂酸甘油酯，它们不会产生任何过氧化物，但由于它们成膜性差，遇酸能分解而破坏耐酸性或时间依赖性的药物释放，并放出不快的味道，如乙酸的味道。
也已知另一个方法是将诸如酪蛋白、大豆蛋白、脱脂牛奶或胶原蛋白的蛋白质作为附加剂加至胶囊中(日本特开昭sho-51-15094)。但是，该方法不足以抑制过氧化物的产生，为了得到所需的效果，需要增加附加剂的用量，这自然得到了一种难以吞咽的大胶囊，此外，加入的蛋白质本身对热也不稳定，容易与随附还原糖，如乳糖、糖粉或精制糖反应形成美拉德反应产物而极大地破坏胶囊的外观质量。因此，该方法也是不够的。
本发明的目的是提供抗变性硬胶囊，它不会随着时间而降低溶解性或不溶性，并稳定地释放其中的药物。
本发明者对过氧化反应作为一种游离基反应作了广泛的研究，发现胶囊内容物中加入极少量具有高度游离基清除活性的化合物时，能抑制硬质胶囊溶解度的降低和不溶性。本发明即是在此基础上产生的。
本发明的要点是加入硬胶囊总重量0.01—5％的游离基清除剂制备抗变性的硬胶囊。
图1和2各自显示了实施例2硬胶囊的释药曲线。
图3显示了实施例4硬胶囊的释药曲线。
在本说明书中，“游离基清除剂”是指具有游离基清除活性的任何物质(下面称为‘RSA’)。由1mol游离基清除剂所清除的游离基摩尔数被称为“KSA值”。
本发明的抗变性硬胶囊含有所述的游离基清除剂以及其它必需组份，如药物及硬胶囊壳中的附加剂。
上述的游离基清除剂包括具有游离剂清除活性的任何物质，特别是RSA值不低于0.01的有机化合物、无机化合物及其药用盐较为优选。这包括，如药用亚硫酸盐和亚硫酸氢盐以及半胱氨酸、谷胱甘肽、生育酚、抗坏血酸、硝酸硫胺、核黄素、β-胡萝卜素、对乙酰氨基酚、马来那敏、氯丙嗪、吲哚洛尔、芝麻酚(sesaminol)、棉子酚、大豆皂草苷、迷迭香酸(rosemarinic acid)、老鹳草素(geraniin)、五羟黄酮、甘草酸、多磷酸、焦磷酸、甲磷酸(methaphosphoric acid)、氯化铁等及其药用盐。其中，优选使用的是药用亚硫酸盐和亚硫酸氢盐；以及生育酚、抗坏血酸、多磷酸、焦磷酸及其药用盐，此外，亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、生育酚、焦磷酸、焦磷酸钠以及焦磷酸钾特别好。
所述的游离基清除剂的较好含量相对于胶囊总量(即所述游离基清除剂和胶囊中的其它内含物的总和)的0.01—5％(重量)。该范围较好，因为少于0.01％(重量)的量不足以避免明胶胶囊壳的不溶性，超过5％(重量)的量不能有效地提高溶出效果，只能使胶囊胀大。游离基清除剂的量为0.01—1％(重量)时更好。
上述的其它一些内容物可以是除含醛类之外的任何物质。一般用于胶囊中的药物和附加剂等也可以是常规使用的那些。
在本发明中使用的所述游离基清除剂和其它组份可以是粉末、颗粒、半固体、溶液等的任何形式。所述的颗粒可用水性包衣溶液或有机溶液包衣。
根据本发明，可根据药物和附加剂的组合来选择所述的游离剂清除剂；附加剂是指赋形剂、防腐剂、崩解剂、着色剂等。若需要，可以结合使用一种或多种所述游离剂清除剂。
所述的硬胶囊壳是指药学领域中普通使用的那些，如明胶胶囊III，但不限于此。
可以用常规方法生产本发明的抗变性硬胶囊。例如，将所述的游离基清除剂与含药粉末或颗粒简单混合后装入硬胶囊壳中。有时，所述的游离清除剂被掺入所述的颗粒或它们的包衣层中。
明胶胶囊的不溶性归因于下列现象用于水性包衣的PEG或两亲化合物的聚乙烯链产生诸如醛等的过氧化产物，它能与明胶的氨基反应形成薄膜。根据本发明，在温热条件下的贮存期间，胶囊内容物因时间依赖性过氧化反应所产生的游离基被游离基清除剂所捕获，从而防止了过氧化反应，通过此方法，醛的形成被阻止，结果即使PEG之类用作填充剂时也能抑制明胶胶囊上薄膜的形成并抑制不溶性。
发明的效果如下根据本发明，可防止时间依赖性溶解度降低和不溶性，从而提供了一种具有稳定释药性质的抗变性硬胶囊。
实施例下列实施例进一步阐述了本发明，但它们不是用来限定本发明的范围。在下列实施例中的所有“份数”代表“重量份数”。RSA值的测定将每个样品均匀地溶解或分散于0.1M乙酸缓冲液(pH5.5)或甲醇中，于具塞试管中加入2ml样品溶液、1ml 0.6mM DPPH·甲醇溶液和2ml甲醇或0.1M乙酸缓冲液(pH5.5)，室温下搅拌该混合物，然后离心；收集所得的上清液，测定530nm处吸收值的改变得到RSA值。实施例1在称重瓶中放入95份PEG6000和5份表1中列出的游离基清除剂，在其上安放着一个有一些空的明胶胶囊III的篮子。将胶囊壳和混合物贮存在密闭玻璃瓶中60℃一周，(使它们彼此不接触)。将每个胶囊壳放在用作JP12崩解试验的辅助管中，然后将辅助管小心地移入充有约30ml JP12的2号溶液(37℃)的玻璃瓶中5—6分钟后测定溶解度，结果如表1所示。表1游离基清除剂溶解度无 形成薄膜，不溶抗坏血酸 迅速溶解核黄素 迅速溶解d-α-生育酚迅速溶解硝酸硫胺 迅速溶解亚硫酸钠 迅速溶解根据实施例1，用不含游离基清除剂的PEG6000制成的胶囊壳形成薄膜而不溶；而分别加入抗坏血酸、核黄素、生育酚、硝酸硫胺或亚硫酸钠则完全防止了胶囊壳溶解度的下降。实施例2通过使30.0mg结晶纤维素、10.0mg盐酸吡哆辛、54.0mg乳糖、5.0mg玉米淀粉、31.5mg滑石粉、0.3mg微粉硅胶、1.2mg硬脂酸镁、7.7mg柠檬酸三乙酯、0.5mgHPC-L以及38.3mg HPMC-AS混合制得包衣颗粒(下面称为“混合物A”)，向混合物A中加入表2列出的各种化合物得到装入明胶胶囊III中的组合物。在60℃下贮存于密闭玻璃瓶中5天后进行释放试验。根据日本药典的浆法(浆速100rpm)，用900ml JP12的2号溶液作为释放溶液来进行释放试验。结果如图1和2所示。表2
根据实施例2，只有混合物A的对照制剂A和分别含有磷酸氢钠、乙水杨胺和阿司匹林的对照制剂B、C和D没有清除作用，在热贮存后，胶囊不溶从而减少了它的释药能力。另一方面，依次含有对乙酰氨基酚、半胱氨酸、焦磷酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的制剂E、F、G、H和I，其RSA值很大，不会使胶囊不溶，观察不到释药能力的下降。实施例3在研钵中混合5份表3中列出的各个游离基清除剂和95份PEG4000，并装入明胶胶囊III中、于密闭玻璃瓶中60℃贮存一周后，除去胶囊内容物，按实施例1相同方法检查每个胶囊壳的溶解度，结果如表3所示。表3游离基清除剂 溶解度无形成薄膜，不溶d-α-生育酚 迅速溶解多磷酸 迅速溶解甲磷酸 迅速溶解谷胱甘肽 迅速溶解根据实施例3，不加入游离基清除剂时，胶囊形成薄膜产生不溶性。另一方面加入游离基清除剂时，贮存在温热条件下后观察不到胶囊溶解度的降低。实施例4将10份乙水杨胺、5份生育酚、半胱氨酸或亚硫酸钠溶于50份吐温80(商品名)和35份司盘20(商品名)中。将混合物装入胶囊中，贮存于密闭玻璃瓶中60℃1周。按实施例2的相同方法进行释放试验，结果如图3所示。
根据实施例4，观察到不加入生育酚或其它游离基清除剂会引起胶囊不溶，并降低释药能力，当加入这些清除剂时，观察不到胶囊不溶和释药能力的下降。
权利要求
1.一种抗变性硬胶囊，它含有总量的0.01—5％(重量)游离基清除剂。
2.如权利要求1所述的抗变性硬胶囊，其中所述的游离基清除剂的含量是总内容物的0.01—1％(重量)。
3.如权利要求1或2所述的抗变性硬胶囊，其中所述的游离基清除剂是一种或多种选自药用亚硫酸盐、药用亚硫酸氢盐以及生育酚、抗坏血酸、多磷酸、焦磷酸及其药用盐的物质。
4.如权利要求3所述的抗变性硬胶囊，其中所述的游离基清除剂是亚硫酸钠。
5.如权利要求3所述的抗变性硬胶囊，其中所述的游离基清除剂是亚硫酸氢钠。
6.如权利要求3所述的抗变性硬胶囊，其中所述的游离基清除剂是焦磷酸钠或焦磷酸钾。
7.一种生产抗变性硬胶囊的方法，其中以内容物总量0.01—5％(重量)的比率将游离基清除剂加至胶囊中。
8.如权利要求7所述的方法，其中游离基清除剂是总量的0.01—1％(重量)。
全文摘要
本发明述及抗变性硬胶囊。胶囊含有内容物总量0.01—5％(重量)的游离基清除剂，从而防止了溶解度的下降和不溶性，胶囊仍保持稳定的释药性质。
文档编号A61K9/48GK1124619SQ9510928
公开日1996年6月19日 申请日期1995年8月4日 优先权日1994年8月5日
发明者佐久间聡, 铃木裕介, 藤井岁郎, 小仓敏弘, 高岸靖 申请人:塩野义制药株式会社