专利名称：生物机能调节物质的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有生物机能调节作用的硅酸聚合物、其制造方法以及含有以该物质作为有效成分的药物组合物。
生物在适应外界、内在的变化的同时，又把生物的物理、化学的状态调节、维持在一定的稳定的生理条件内，以此维持着个体的生命。
维持、调节生物正常的机构是通过构成生物的细胞、特别是其细胞膜来进行的。正如人们所知的那样，细胞膜是由二层的磷脂质组成，通过存在于细胞膜的膜表面蛋白等各种受体来接受种种物质，并选择性地使其透过，从而保持了细胞内外物质的化学的平衡，因而发挥着细胞的正常机能。
可是，由于某种原因，这种平衡被打乱，例如，构成细胞膜磷脂质的脂肪酸出现不平衡，即不饱和脂肪酸减少、饱和脂肪酸增加时，细胞膜全体变硬，膜流动性下降。
这种膜流动性的变化会带来膜表面的各种受体和钠、钾、钙等离子通道的正常机能下降，引起了细胞机能的不完全。
本发明者们，着眼于调节伴随于在病态时产生的细胞机能不全面所引起的神经系统、内分泌系统以及免疫系统的失调，并可将其修复的生物的正常维持机构，锐意地研究了可提高生物自然治愈力，使生物的机能正常化的物质，从而完成了本发明。
本发明是涉及通过由于聚合物化而得到的活性化的水溶性硅酸盐，它是可修复病态时产生的细胞机能下降、调节、维持生物机能正常的物质，也涉及以此为有效成分的药物和其制造方法。
已经知道，硅元素广泛地分布于动植物界，特别是在动物组织中，硅酸盐存在于毛、羽、骨、皮肤等中，它是形成骨骼的必须成分。在动物组织中形成了胶原中的交联键，并含有酸性粘多糖体的构成成分。已经知道，这种硅元素是生物组织的必须成分，作为向动物投与硅元素时的药理作用，可认为是由于抗巨噬细胞作用的抑制免疫作用和抗糖尿病作用。
作为硅酸化合物，有硅酸镁、硅酸铝等以制酸剂形式而被经常使用，但是目前为止尚没有报导其聚合物也具有特殊的药理作用。
本发明的目的在于提供具有调节生物机能作用的硅酸聚合物、其制造方法以及含有以该物质为有效成分的药物组合物。
可修复、使在病态时产生的细胞机能下降正常化的并具有调节生物机能的本发明物质是硅酸或硅酸盐聚合了的硅酸聚合物，优选的是可以使用水溶性的硅酸聚合物。作为硅酸可举出如原硅酸、偏硅酸、中(meso)二硅酸、中三硅酸、中四硅酸等。这些硅酸的盐可使用例如与钠、钾等的碱金属的盐或者是硅酸碱盐的浓水溶液的水玻璃等含硅酸物质。另外也可使用向氧化硅中加入碱水溶液，加热溶解后生成的硅酸盐溶液。
本发明的硅酸聚合物分子量是4800至200万，优选是2万至100万(用凝胶过滤法、超滤法、电泳法等分析)，硅酸的聚合度是75至33000，优选的是490至16500。
本发明的硅酸聚合物可用以下的方法制造。
将原硅酸钠、偏硅酸钠、原硅酸钾、偏硅酸钾等的水溶性硅酸盐、或水玻璃等含有硅酸的物质溶解在水溶性溶剂中。由于上述硅酸的水溶液是高PH，所以可用盐酸、硫酸、醋酸等通常的酸类调节PH值为2至10，优选的是PH值为4-9.5的范围。最好向该水溶液中加入乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、白糖、葡萄糖、果糖、半乳糖等糖类。另外，也可添加食盐、氯化钾、硫酸钠等盐类。
从制剂上，最好将上述含硅酸水溶液干燥后作成粉末。粉末化可用通常使用的方法进行，例如可利用加热或冷冻干燥方法。加热干燥时，为了更好的粉末化，例如，可在150℃至250℃下进行干燥。冷冻干燥时，可按常规方法，在减压下冷冻干燥后制成粉末。
作为检验聚合物的方法，是根据加入钼酸铵液，通过亚硫酸盐溶液的还原而产生的钼酸兰的显色由于聚合而下降的方法来加以确认的。另外，也可在酸性条件下，通过凝胶过滤法，可以在高分子带分离出硅酸聚合物，将其在碱性下分解，由钼酸兰进行确认。
实施例1将7.6g的水玻璃(硅元素1.2g)溶解在100ml的水中。另外，将97.5g的乳糖加温溶解在300ml水中，将其与水玻璃溶液混合后，使用稀盐酸调节PH到8.0。将其在200℃下干燥，回收90g的粉末。得到的本发明硅酸聚合物具有以下的物性值，1g中含有12mg的硅。
分子量13000至100万聚合度210至16500实施例2将12.9g的偏硅酸钠(硅元素1.2g)溶解在100ml的水中。另一方面，将95.8g的乳糖加温溶解在300ml的水中，将其与偏硅酸钠溶液混合后，使用稀盐酸调节PH为8.0。将其在200℃下干燥，回收90g的粉末。得到的本发明硅酸聚合物具有以下的物性值，1g中含有12mg的硅。
分子量15000至90万聚合度250至15000实施例3将5.9g的原硅酸钠(硅元素0.6g)溶解在100ml的水中。另一方面，将99g的甘露糖醇加温溶解在300ml的水中，使其与原硅酸钠溶液混合后，使用稀盐酸调节PH为8.0，将其在200℃下干燥，回收88g的粉末。得到的本发明硅酸聚合物具有以下的特性，1g中含有6mg的硅。
分子量20000至100万聚合度330至16500实施例4将1.89g的水玻璃(硅0.3g)溶解在100ml的水中。并向其中加入500ml的20%乳糖水溶液，用稀盐酸调节PH为8.0。将此液体分别填充到1.2ml药剂瓶中，接着进行冷冻干燥。得到的干燥粉末在1个药剂瓶中含有0.6mg的硅，并具有以下的特性。
分子量30000至150万聚合度490至25000作用1.抑制肥大细胞的脱颗粒作用按通常方法测定本发明物质抑制肥大细胞的脱颗粒作用。即把本发明的硅酸聚合物溶液加在白鼠腹腔内肥大细胞的细胞悬浮液中，在37℃放置10分钟后，加入作为组胺游离剂的化合物48/80溶液。反应10分钟后，加入冷却了的缓冲液，使反应停止，离心分离后，用荧光法测定上清层的组胺量。按常规方法求出被检物质的组胺游离抑制率，本发明物质具有抑制肥大细胞的游离组胺的效果。
其结果表示在表1中。
表1本发明物质(实施例1)浓度组胺游离抑制率(硅g／ml)(％)1×10－86.2±2.01×10－77.6±8.51×10－637.6±0.71×10－583.0±11.91×10－496.2±0.9
2.抑制由于抗原抗体反应而引起的组胺游离作用将抗卵白白蛋白血清(IgE抗体)投入到白鼠的腹腔内，进行被动过敏反应。被动过敏反应24小时后，从白鼠的腹腔内取出肥大细胞，调制成细胞悬浮液。向细胞悬浮液中加入本发明硅酸聚合物溶液，在37℃下放置10分钟后，加入卵白白蛋白溶液，引起抗原抗体反应，进一步反应10分钟。以下，与上述1的试验方法相同停止反应，求出被检物质组胺的游离抑制率。其结果，本发明物质有意识地抑制了从通过抗原抗体反应的肥大细胞上游离出组胺。
结果之一例表示在表2中。
表2本发明物质(实施例2)浓度组胺游离抑制率(硅g／ml)(％)1×10－83.1±1.11×10－716.6±12.21×10－685.1±5.91×10－598.5±4.51×10－498.4±2.8
3.阻碍透明质酸酶的作用将本发明物质加入含有透明质酸酶的溶液中，在37℃下放置10分钟后，加入透明质酸的基质溶液，进一步反应15分钟。用醋酸缓冲液停止反应后，测定540nm的吸光度。与使用生理盐水的对照群比较，求出透明质酸酶的阻碍率，其结果是依本发明物质的用量而显示阻碍活性。
结果的一例示于表3。
表3本发明物质(实施例2)浓度透明质酸酶的阻碍率(硅μg／ml)(％)5010.910024.525051.750089.1
4.对豚鼠鼻腔内血管透过性的抑制作用在豚鼠的鼻腔内回流组胺，以漏出色素为指标调查鼻粘膜的透过性及分泌的亢进[小岛、堤、变态反应、35卷、180-187页(1986)]。也就是从气管的切口，向鼻腔内插入聚乙烯管，并向静脉内注射色素溶液。以每分钟1ml回流生理盐水，使之从鼻子流出10分钟，洗净后，采集随后的20分钟内从鼻腔流出的液体(A液)，接着回流用组胺生理盐水10分钟，而后采集从鼻子流出的液体(B液)。再次回流10分钟生理盐水10分钟，采集从鼻子流出的液体(C液)。用离心分离采取的液体后，测定上层液在620nm的吸光度。
在组胺回流的30分钟前，将本发明的物质溶液投入到腹腔内层，其结果显示有意识地抑制了鼻粘膜的色素透过性。
结果之一例如表4所示。再者，鼻液中的色素量用吸光度表示。
表4本发明物质(实施例2)药量(硅mg/kg)生理盐水12.525.0A液0.88±0.440.45±0.130.33±0.09B液4.07±2.401.34±1.120.75±0.46C液3.82±2.051.72±1.750.88±0.56
5.改变末稍循环障碍的作用作为本发明物质对异常知觉的改善作用的指标，测定对由于喹碘仿引起的末稍循环障碍的改善作用。也就是将喹碘仿在27日内以渐增的量投入到白鼠膜腔内，引起末稍循环障碍后，将后肢浸泡在5℃水中2分钟，给与低温负荷，而后，用温度记录器图象解析其后肢的温度回复过程以评价改善循环障碍的作用。本发明物质是从投入喹碘仿第21日开始7日内连续地向静脉注入。
结果之一例如表5所示。本发明物质的投药组的投药量是以硅mg/kg表示在括弧内。
表5低温负荷解除后15分钟后肢平均皮肤温(℃)无处理组27.7±0.7对象组喹碘仿处置23.9±0.5本发明物质(实施例1)投药群(5)24.2±0.2同(10)26.3±0.2同(20)27.0±0.3
6.镇痛作用使用按照喜多等的方法[日药理志、71卷、195-210页(1975年)]作成的SART应力状态的小白鼠，测定镇痛作用。镇痛作用的测定是按照兰道尔·赛利特法进行。负荷着SART应力的动物是其疼痛极限值很低，使用兰道尔·赛利特式压力刺激装置，在小白鼠的尾根部加上一个压力刺激时，此后即使有一点刺激也能敏感地作出反应的是病态动物。
用被检物质投药后的极限值除以投药前的极限值作为镇痛系数，来测定本发明物质的镇痛作用。通过将本发明物质投入至腹腔内，负荷着SART应力的动物的低的疼痛极限值随着用量而得到改善。
结果表示在表6中。
表6本发明物质(实施例3)投与量平均镇痛系数(硅mg/kg)2.51.355.01.5110.01.70
7.急性毒性试验使用ddY系雄性小白鼠，10只一组为由静脉及腹腔投药进行急性毒性试验，结果，本发明物质的LD50从静脉投药时以硅量计算为60.4mg/kg，腹腔内投药时为71.8mg/kg。
由以上各种药理试验的结果明显地看出本发明硅酸聚合物具有修复、使由病态时产生的生物机能异常正常的作用。例如，对于变态反应性和炎症引起的病症显示了优良的治疗作用，另外对负荷应力的病态动物也可改善其下降的疼痛极限值。
具有这种优良生物机能调节作用的本发明物质，可在神经、免疫、内分泌系统上发挥作用，可将陷入各种病态的生物体的机能恢复到正常状态，所以，作为抗变态反应剂、抗炎症剂、改善末稍血流和改善神经异常知觉剂、镇痛剂等方面的药物是非常有用的。也就是说，含有本发明物质作为有效成分的药物组合物，对于由于变态反应和炎症、疼痛而引起的各种疾病例如支气管喘息、花粉症、过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹，接触性皮炎、变态反应结膜炎等的变态反应疾病、胃炎、消化性溃疡、肠炎、溃疡性大肠炎、风湿性关节炎、疱疹、红斑狼疮、胃肠神经症、呼吸神经症、目眩、神经痛、四十肩肘炎、五十肩肘炎、腰痛、颈疼等各种疾病的治疗、预防是非常有用的。
本发明的物质可与适当的药用载体或者稀释剂组合制成药物，按通常的方法可制成各种剂型，可以制成经口或非经口给药的固体、半固体、液体或气雾的剂型。
处方时，可以单独地使用本发明的物质，也可以与其他的药物活性成分适当组合进行处方。
作为经口给药的制剂，可以直接地或者与适当的添加剂，例如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯溶粉等常用的赋形剂一起，并适宜地组合结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等结合剂，玉米淀粉、马铃薯溶粉、羧甲基纤维素钾等崩解剂，滑石、硬脂酸镁等润滑剂，以及其他的增量剂、湿润化剂、缓冲剂、保存剂、香料等制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
另外，也可混和可可脂等的油脂性基质、乳剂性基质或聚乙二醇等水溶性基质等亲水性基质作成栓剂。
作为注射剂，可对无菌处理了的药剂瓶中的粉末，在用时用注射用蒸馏水、生理盐水、林格氏液进行溶解使用。另外也可作成植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇等溶液或者悬浮液。
再者，可根据患者的状态、疾病的种类使用最适宜治疗的上述以外的剂型，例如制成软膏、点眼剂等。
本发明物质的适宜投药量是依投药对象(患者年龄、体重、症状等)、剂型、投药方法、投药期间而变化的，为了得到较好的效果，对于普通成人，通常作为1日的硅酸量应为1μg到10mg/kg分成1次或数次给药。当采用注射剂等的非经口给药时，由于吸收等的影响，一般最好投药量是经口给药量的3至10分之1的用量。
以下，表示了含有以本发明物质为有效成分的药物组合物的处方例，但本发明不受此限制。
处方例1(片剂)成分每片本发明物质100mg乳糖58mg结晶纤维素40mg硬脂酸镁2mg计200mg
处方例2(胶囊)成分每个胶囊本发明物质50mg乳糖78mg马铃薯淀粉15mg硬脂酸镁2mg滑石5mg计150mg
处方例3(注射剂)成分每药剂瓶本发明物质冷冻结干燥品10mg生理盐水(用时溶解)适量全量1ml
处方4(软膏剂)成分本发明物质1g甘油单硬脂酸酯5g白色凡士林94g计100g
处方例5(坐剂)成分本发明物质0.1维德布溶胶H－151.9计2.0g
权利要求
1.生物机能调节剂，其中含有以硅酸聚合物为有效成分。
2.权利要求1记载的生物机能调节剂，其是抗变态反应剂。
3.如权利要求1记载的生物机能调节剂，其是抗炎症剂。
4.权利要求1记载的生物机能调节剂，其是末稍血流改善剂。
5.权利要求1记载的生物机能调节剂，其是异常知觉改善剂。
6.权利要求1记载的生物机能调节剂，其是镇痛剂。
7.权利要求1记载的生物机能调节剂，其中的硅酸聚合物是由水溶性硅酸盐组成的。
8.权利要求7记载的生物机能调节剂，其中的硅酸盐是碱金属盐。
9.权利要求8记载的生物机能调节剂，其中的硅酸盐是硅酸钠。
10.权利要求1记载的生物机能调节剂，其中的硅酸聚合物是由水玻璃构成的。
11.权利要求1记载的生物机能调节剂，其中的硅酸聚合物的分子量是4800至200万。
12.权利要求1记载的生物机能调节剂，其中硅酸聚合物的聚合度是75至33000。
13.硅酸聚合物的制造方法，其中是将硅酸或硅酸盐溶解在水溶性溶剂中，调节PH为4-10后，通过干燥而得到的。
14.权利要求13记载的制造方法，其特征是添加糖类。
15.权利要求14记载的方法，其特征是干燥含硅酸水溶液后，作成粉末。
16.权利要求15记载的制造方法，其特征是干燥方法采用冷冻干燥。
全文摘要
本发明涉及具有生物机能调节作用的硅酸聚合物，其制造方法以及含有以该物质作为有效成分的药物组合物。
文档编号A61K33/06GK1101260SQ94102949
公开日1995年4月12日 申请日期1994年3月18日 优先权日1993年3月19日
发明者小西甚右卫门, 浜田义一 申请人:日本脏器制药株式会社