专利名称：齐酞酸钠及其制备工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种药物，尤其是涉及一种保肝和治疗肝炎的药物。
现有技术中，齐墩果酸是临床上常用的治疗肝炎的药品，对急慢性肝炎已经取得了一定的效果，现已收载入1989年版贵州省药品标准和1990年版卫生部药品标准。由于齐墩果酸极难溶于水(溶解度25℃ 4.61μg/ml，37℃17.59μg/ml)，给剂型设计带来了很大的困难。因为受溶解度的影响，齐墩果酸口服制剂在胃肠道的吸收较差，生物利用度低，临床应用中疗效不明显，疗程长。
本发明已经中国专利局审查部门进行了新颖性检索，现就检索报告中涉及的技术背景文献作如下说明1、美国专利No4530934公开了一种具有新的药物活性的乌苏酸衍生物，其结构为3β-(3-羧基-丙酰氧基)乌苏烷-9(11)、12-二烯-28-甲酸及其由此而得的无毒钠盐。其发明点在于在乌苏酸(3β-羟基-乌苏烷-12-烯-28-甲酸)的C9-C11位引入双键，经琥珀酰化转为钠盐。该化合物既具有治疗胃溃疡的药物活性，但又无生胃酮的类皮质激素副作用。本发明从化学结构上是齐墩果酸的邻苯二甲酸单酯的钠盐，因此本发明同美国专利No 4530934 公开的化合物属于不同母体的化合物，本发明的C9-C11位没有双键，C19位没有甲基而C20位有偕甲基，即本发明为齐墩果烷母体而美国专利No4530934公开的为乌苏烷母体。特别不同的是本发明的取代基为邻-羧基-苯甲酰氧基而美国专利No4530934公开的化合物取代基为，3-羧基-丙酰氧基。
2、CA Vol 103 42468，公开了一种从植物中提取乳化剂的方法，用该方法可以获得一种乳化剂即齐墩果酸的酞酸单酯及四氯代酞酸单酯，与本发明相关的是该方法公开了不溶于水的齐墩果酸邻苯二甲酸单酯(溶解度25℃ 5.54μg/ml 37℃ 6.47μg/ml);本发明涉及齐墩果酸邻苯二甲酸单酯钠盐;前者只能作乳化剂，后者则为水溶性的治疗肝炎的药物。
公知的药物齐墩果酸具有确切的保肝作用，近年来，国内外对齐墩果酸降血脂、降血糖、抗炎、促免疫、升白、抗癌等方面的生理活性进行了研究，这些研究成果显示出齐墩果酸确是一个具有很大临床应用潜力的天然药物，而这些药效学研究大多数采用皮下注射的给药方式。在保肝药理研究中发现口服给药需400mg/kg以上才显效。因此，要提高齐墩果酸的药效并开发多种治疗用途，必须改善溶解度，增加给药途径，合理地设计剂型，改变目前齐墩果酸只能制成片剂的状况。
本发明的目的在于提供一种在水中溶解度较大的齐墩果酸的前体药物，可经过口服、注射等多种途径给药，经体内酶或非酶分解释放出原母体药物，从而发挥药效，根据这种生物转换过程，药物吸收快而药效发挥持续。
本发明从结构上表现为齐墩果酸的前体药物，在齐墩果酸的C3-羟基上与邻苯二甲酸酐通过酯化反应制备邻苯二甲酸单酯。这样分子中有两个可以生成盐的羧基极性基团，与氢氧化钠生成二钠盐。由于邻苯二甲酸俗称酞酸，因此，本发明的药物名称命名为齐酞酸钠。
齐酞酸钠为白色无定形粉末，无臭，有引湿性，粉末对鼻粘膜有刺激。溶解于水，可溶于甲醇、乙醇，几不溶于氯仿、丙酮，水溶液显碱性反应。熔点293-295℃(结晶状粉末)288-290℃(无定形粉末)。
本发明的结构式是这样确定的在公知的化合物齐墩果酸邻苯二甲酸单酯的基础上，进行了如下试验1、元素分析C、Ⅱ(%)计算值C 66.65 H 7.95实验值C 66.13 H 7.66
2、红外吸收光谱IR νKBrmaxcm-12960 2940 2900 2850(c-H ν)，1465(CH3.CH2δ)，720(CH2，面内);
1600 1590(苯骨架)860(苯环C-H，面外)，740(苯环邻四氢);
1390 1360(齐墩果烷骨架A区)，1320 1290 1260(B区);
1680(c＝c.ν)660(c＝c.δ);
1560，1380(cooNa);
1700，1270(Ar-cooR);
1100，1070(e-e-o，ν);
3400(宽峰，氢键，H2O)。
3、紫外吸收光谱UV λmaxnmλM
Hmaxnm[logε]237(4.39，末端吸收);278(0.64，芳香羧酸，芳香酯的吸收，由于羧基成盐，为碱性化合物，该谱带向长波位移)。
4、中和当量测定计算值324.39;实测值325.98，327.72。
用非水滴定法(经电位滴定确定终点)测定，称量齐酞酸钠0.2505g，消耗0.09852mol/L HClO4滴定液7.80ml;称量齐酞酸钠0.2503g，消耗0.1051mol/L HClO4滴定液7.26ml。
5、常规的里伯曼反应显紫红色;香草醛反应显紫红色;羟肟酸试验显紫红色;醋酸氧铀锌试验产生黄色沉淀。
经过上述试验可以确定齐酞酸钠的结构。这就是说，本发明提供的溶解性能和药效得到改善的齐墩果酸的前体药物-齐酞酸钠，其结构是这样的3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸二钠化学结构式为
齐墩果酸比单纯的齐墩果酸钠的溶解度提高268倍，比齐墩果酸母体化合物的水溶解度提高七千多倍，可以满足于制备注射剂的要求。
本发明是这样制备的将齐墩果酸和邻苯二甲酸酐按规定配比称量后投入反应器内，加入一定配比的有机溶剂和催化剂，加热使溶解，在搅拌条件下常压回流，反应2-20小时之后，回收反应溶剂，得反应粗产物，酸水处理后，用水洗涤粗产物，干燥。然后在粗产物中加入适量醇、加热溶解，再加入活性碳脱色，室温放置结晶，得结晶产物为3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸，取该结晶产物与NaOH按等当量比制备双钠盐即得。
本发明的药效学研究根据卫生部颁发的《抗肝炎药物药效学研究指导原则》进行实验，以齐墩果酸和齐酞酸钠的量-效关系的对比研究为主，所用材料如下
1、齐酞酸钠白色粉末，溶解于水，用注射用水配成 20mg/ml的浓度供注射和口服(灌胃)。pH8.5-8.8。
2、齐墩果酸白色粉末，难溶于水，临用时以2%吐温-80助溶，配成20 mg/ml 浓度的混悬液，供注射和口服(灌胃)。
3、D-氨基半乳糖(D-Galn)北京科技协作中心精细化学分部提供。
4、四氯化碳(CCl4)中国长沙化玻采购站经销，批号880104。
5、氯化镉(CdCl2)成都化学试剂厂，批号780113。
6、动物昆明种健康小白鼠，雌雄兼用，体重20±2g;健康大白鼠，雌雄兼用，体重140±20g，均由贵州省药品检验所提供。
本发明的药效学试验是这样进行的动物随机分组，每组10只，实验分皮下注射给药和口服给药。齐酞酸钠和齐墩果酸的低、中、高三个剂量分别是25mg/kg 、50mg/kg和100mg/kg，血清谷丙转氨酶(SGPT)采用赖氏法测定，肝脏甘油三酯(TG)采用乙酰丙酮显色法测定。
一、齐墩果酸与齐酞酸钠对D-氨基半乳糖肝损伤的影响。
大、小鼠分别随机分为8组，大鼠药物组每日分别皮下注射和口服药物一次，连续6天，给药第5天，除正常对照组外，各组按500mg/kg腹腔注射D-氨基半乳糖一次，48小时后，取血测SGPT，取肝脏测甘油三酯含量。小鼠药物组分别皮下注射和口服药物每日一次，连续三天，第四日除正常组外，其余各组按800mg/kg腹腔注射D-氨基半乳糖一次，24小时后，取血测SGPT，取肝脏测TG含量。结果见表、
图1、图2。
皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对D-Galn肝损伤大鼠SGPT及TG含量的影响
与正常组比较＾＾P＜0.01，＾＾＾P＜0.001(下同)与肝损伤组比较＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001(下同)与同等剂量组比较+P＜0.05，++P＜0.01，+++P＜0.001(下同)
口服齐酞酸钠、齐墩果酸对D-Galn肝损伤大鼠SGPT及TG含量的影响
皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对D-Galn肝损伤小鼠SGPT及TG含量的影响
口服齐酞酸钠、齐墩果酸对D-Galn肝损伤小鼠SGPT及TG含量的影响
图1、皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对D-Galn肝损伤大鼠SGPT及肝脏甘油三酯含量的影响。纵座标为血清谷丙转氨酶(SGPT)含量，U%;肝脏甘油三酯(TG)含量，mg/g(TG重量/肝重量)。横座标为动物实验的组别及剂量。＊为动物实验组与肝损伤组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001。(下同)图2、皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对D-Galn肝损伤小鼠SGPT和肝脏甘油三酯(TG)含量的影响从表及图1、图2表明，皮下注射齐酞酸钠，齐墩果酸能明显降低D-氨基半乳糖所致大、小鼠SGPT及TG含量的升高，齐酞酸钠的药效与剂量呈正相关，而齐墩果酸在高剂量下对SGPT含量升高无降低作用;同等剂量下，齐酞酸钠作用强于齐墩果酸，经统计学处理，有显著性差异(P＜0.05)但对降低小鼠肝脏TG含量，同等剂量的齐酞酸钠和齐墩果酸之间无显著性差异(P＞0.05)。口服齐酞酸钠和齐墩果酸对D-氨基半乳糖所致大、小鼠SGPT及TG含量的升高无明显降低作用(这是因为齐酞酸钠是一碱性化合物，在胃中被胃酸水解而游离出齐墩果酸，但齐墩果酸在胃肠道的生物利用度极低的，因此，齐酞酸钠经口服给药疗效不明显。为此，在本发明设计剂型用于临床时，选用注射剂、肠溶片和肠溶胶囊)二、齐酞酸钠和齐墩果酸对CdCl2所致小鼠肝损伤的影响小鼠随机分为8组，药物组每日分别皮下注射和口服药物一次，连续2天。末次给药后约12小时，除正常对照组外，各组按45mg/kg静脉注射CdCl2，12小时后取血测SGPT，肝脏甘油三酯含量，结果见表、图3。
皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对CdCl2肝损伤小鼠SGPT及TG含量的影响
口服齐酞酸钠、齐墩果酸对CdCl2肝损伤小鼠SGPT及TG含量的影响
图3、皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对CdCl2肝损伤小鼠SGPT及肝脏甘油三酯(TG)含量的影响表及图3表明皮下注射和口服齐酞酸钠、齐墩果酸均能明显降低CdCl2所致肝损伤小鼠SGPT升高，减轻肝脏甘油三酯的蓄积，皮下注射给药好于口服给药。从表中可知，在同等剂量下，皮下注射齐酞酸钠作用强于齐墩果酸，统计学处理有显著性差异(P＜0.05)，而口服给药齐酞酸钠与齐墩果酸之间无显著性差异(P＞0.05)。
三、齐酞酸钠和齐墩果酸对CCl4肝损伤大鼠的影响大鼠随机分为8组，于实验第一、五天皮下注射CCl4原液5ml/kg，实验第二天开始给药，每日一次，连续6天，正常组及肝损伤组给予等体积的溶剂(空白对照)，第8天取血测SGPT，取肝脏测TG含量，结果见表、图4。
皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对CCl4肝损伤大鼠SGPT及TG含量的影响
口服齐酞酸钠、齐墩果酸对CCl4肝损伤大鼠SGPT及TG含量的影响
图4、皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对CCl4肝损伤大鼠SGPT及肝脏甘油三酯(TG)含量的影响表及图4表明皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对CCl4所致大鼠SGPT和肝脏甘油三酯的升高有明显降低作用;齐酞酸钠的药效与剂量呈正相关，而齐墩果酸在高剂量下对SGPT含量的升高无降低作用，反而加重动物的肝损伤;在同剂量下，齐酞酸钠降低SGPT的作用强于齐墩果酸，统计学处理，有显著性差异(P＜0.05)，而对肝脏甘油三酯的影响，两者之间无显著性差异(P＞0.05)。口服齐酞酸钠、齐墩果酸对肝脏甘油三酯的蓄积有减轻作用，而齐酞酸钠、齐墩果酸两组之间无显著性差异;口服对SGPT的升高无降低作用，经统计学处理，无显著性差异。
四、皮下注射齐酞酸钠和齐墩果酸对正常小鼠SGPT和肝脏甘油三酯含量的影响
小鼠随机分为4组，给药组每日皮下注射药物一次，连续2天，第三日处死小鼠检测SGPT及TG含量。结果见表、图5。
皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对正常小鼠SGPT及TG含量的影响
图5、皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对正常小鼠SGPT及肝脏甘油三酯(TG)含量的影响表及图5表明皮下注射齐酞酸钠和齐墩果酸对正常小鼠SGPT、肝脏甘油三酯含量没有影响，经统计学处理，无显著性差异。
五、皮下注射齐酞酸钠和齐墩果酸对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响小鼠50只，随机分为5组，给药组每日皮下注射药物一次，连续6天，实验第七天，各组尾静脉注射2%印度墨汁，于注射后2′和10′自眼眶取血20μl加到0.1%Na2CO3中，在波长680nm处比色，读取光密度，并称取每只小鼠的肝、脾重，计算廓清指数(K)值及吞噬指数(α)值，结果见表。
皮下注射齐酞酸钠、齐墩果酸对小鼠碳粒廓清作用的影响
结果表明皮下注射齐酞酸钠和齐墩果酸能明显增强小鼠吞噬功能，同等剂量下，齐酞酸钠与齐墩果酸两组之间无显著性差异(P＞0.05)。对α值影响不明显。
本发明的药理学研究表明经结构修饰后，本发明比原药齐墩果酸溶解度增大吸收好，对肝脏的保护作用明显增强。
皮下注射齐酞酸钠呈剂量正相关性地明显降低D-氨基半乳糖、四氯化碳和氯化镉等引起的血清谷丙转氨酶增高，作用均强于齐墩果酸。对正常动物SGPT活性无明显影响，表明齐酞酸钠对受损肝脏有较好的保护作用。尤其是D-氨基半乳糖肝损伤模型与临床病毒性肝炎的病理变化相似。因此，本发明的降酶作用具有积极的临床意义。
皮下注射齐酞酸钠除有降低血清谷丙转氨酶作用外，还能显著减轻D-氨基半乳糖，四氯化碳和氯化镉引起肝脏脂肪蓄积，作用强于齐墩果酸，但对正常动物的肝脏脂肪蓄积无明显影响。其临床意义在于慢性肝炎病人往往伴有肝脏脂肪浸润，因此，减轻肝脏脂肪蓄积对肝炎病人极为有利。
本发明还可明显增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，齐酞酸钠增强免疫功能的作用，其临床意义表现为对肝炎病人康复有利。
本发明产生的积极效果在于解决了齐墩果酸目前临床应用中吸收差、生物利用度低的问题。而且由于齐酞酸钠的量-效关系始终呈正相关性，基于这一点，本发明克服了齐墩果酸在高剂量下加重肝损害的副作用。
本发明为齐墩果酸的前体药物，在体内经酶和非酶分解可释放出齐墩果酸，因此，本发明显著的水溶性，在一定程度上使齐墩果酸保肝机制研究、药物代谢动力学研究、多种给药途径的设计、开辟多种治疗用途得以深入进行。
本发明的急性毒性试验-LD50测定是这样进行的实验材料齐酞酸钠白色粉末，溶解于水，用注射用水配成浓度为20mg/ml的溶液，供注射用，pH8.8～8.8。
动物昆明种健康小白鼠，体重20±2g，雌雄各半，由贵州省药品检验所动物室提供。
1、皮下注射齐酞酸钠的LD50测定小鼠50只，随机分为5组，每组10只，按3008mg/kg、2528mg/kg、2124mg/kg、1785mg/kg、1500mg/kg 5个剂量皮下注射给药，观察并记录7天内小鼠死亡数。结果见表。
小白鼠 剂量(D)组别 (只) mg/kg logD=X 死亡只数 死亡(%) P1 10 3008 3.4783 8 80 0.82 10 2528 3.4028 8 80 0.83 10 2124 3.3272 6 60 0.64 10 1785 3.2516 3 30 0.35 10 1500 3.1761 2 20 0.3P总计(∑P)＝2.70
按常规的改良Karber's法计算半数致死量LD50，测得皮下注射的LD50为2052mg/kg，95%可信限为1850-2277mg/kg。
2、静脉注射齐酞酸钠的LD50的测定小鼠70只，随机分为5组，每组14只，按100mg/kg、92mg/kg、84mg/kg、78mg/kg、70mg/kg5个剂量静脉注射给药，观察并记录7天内小鼠死亡数。结果见表。
小白鼠 剂量(D)组别 (只) mg/kg logD=X 死亡只数 死亡(%) P1 14 100 2 13 92.9 0.9292 14 92 1.9638 12 85.7 0.8573 14 84 1.9243 10 71.4 0.7144 14 78 1.8921 7 50.0 0.5005 14 70 1.8451 4 28.6 0.286P总计(∑P)＝3.286按改良的Karber's法计算LD50，测得静脉注射的LD50为79mg/kg，95%的可信限为76～83mg/kg。
一九八一年第三期《广州医药》公开了小白鼠一次皮下注射齐墩果酸的LD50为340mg/kg。齐酞酸钠的急性毒性试验表明齐酞酸钠毒性低于齐墩果酸。根据世界卫生组织(WHO)推荐的急性毒性分级，齐酞酸钠属于低毒范围，临床使用安全。
本发明实施例实施例110g齐墩果酸与6g邻苯二甲酸酐在70ml三氯甲烷中加热溶解后，滴加浓硫酸0.5ml，滴加过程充分搅拌。回流反应2小时，室温冷却后，用NaOH溶液中和，回收三氯甲烷，得黄棕色固体物，混悬于水中，用水洗三次，滤取沉淀，干燥，经硅胶柱层析(洗脱系统氯仿-丙酮-甲酸10∶1∶0.5)，得3.8g3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸，在甲醇中脱色结晶，得无色针晶，m.p254-258℃分解，290°-292°熔融。
实施例210g齐墩果酸与10g邻苯二甲酸酐在 100ml 丙酮和20ml三乙胺中加热搅拌使之溶解，搅拌回流20小时，室温冷却后，滤取反应产生的沉淀，混悬于水中，加10%HCl水溶液至pH3-4，搅拌数十分钟，减压过滤，沉淀用水洗3-4次，干燥，经甲醇重结晶，得3.5g实施例1所得化合物。
实施例34.6g齐墩果酸和2.98g邻苯二甲酸酐在45ml甲苯中加热溶解，再加入0.5g对甲基苯磺酸，搅拌回流6小时，室温冷却后，加NaOH乙醇液中和，减压回收溶剂后将反应产物悬浮于冰水中，充分搅拌，滤取沉淀，沉淀用水洗三次，滤取沉淀，干燥，经硅胶柱层析分离纯化(洗脱系统环己烷-丙酮-乙酸乙酯-甲酸10∶3∶0.5∶0.1)，层析所得单一化合物，经甲醇重结晶，得2.2g实施例1所得化合物。
实施例410g齐墩果酸和7.2g邻苯二甲酸酐及3.5g无水醋酸钠。加入100ml苯，加热回流，除无水醋酸钠外，其余投入的反应物均溶解。回流，搅拌，反应8小时，滤除不溶物，回收溶剂，所得固体混悬于冰水中，充分搅拌，减压过滤，沉淀用热水洗3次，滤取沉淀、干燥，经硅胶柱层析分离纯化(同实施例3)，所得化合物经甲醇精制，得4.1g实施例1化合物。
实施例520g 3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸加70ml乙醇浸润，滴加9.6ml含等当量NaOH水溶液，至沉淀全溶解，滤除碱不溶杂质，在乙醇中重结晶，得齐酞酸钠。
实施例6取齐酞酸钠20g，加200mg 1，2-丙二醇，9ml 苯甲醇，注射用水300ml，溶解后，用注射用水稀释至1000ml，过滤，充氮灌封，流通蒸汽100℃30分钟灭菌。规格2ml/支。治疗肝炎，每日肌注两次，每次2ml。
实施例7取齐酞酸钠0.2kg，加淀粉，糊精，糖粉等辅料，用乙醇或适量10%淀粉浆润湿后制粒，加入硬脂酸镁压片10000片，用蔗糖及滑石粉包粉衣层后，再用苯二甲酸醋酸纤维素包肠溶衣。规格片重0.1g，每片含齐酞酸钠20mg，治疗急、慢性肝炎，每日三次，每次2-3片。
实施例8取齐酞酸钠、淀粉、糊精、乳糖或微晶纤维素混合均匀，装入苯二甲酸醋酸纤维素肠溶胶囊内，制成肠溶胶囊。
治疗急、慢性肝炎，每日三次，每次40-60mg。
权利要求
1.一种溶解性能和药效得到改善的齐墩果酸的前体药物齐酞酸钠，其特征在于结构是这样的3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸二钠化学结构式为
2.按照权利要求1所述的齐酞酸钠，其特征在于加入下述重量比例的附加剂可以制备针剂a、齐酞酸钠 2b、1，2-丙二醇 19.3c、苯甲醇 0.86
3.按照权利要求1所述的齐酞酸钠，其特征在于加入下述重量比赋形剂可以制备肠溶片剂a、齐酞酸钠 1b、糊精 3c、葡萄糖粉 0.5d、硬脂酸镁 0.5
4.按照权利要求1所述的齐酞酸钠，其特征在于加入下述重量比例赋形剂可以制备肠溶胶囊。a、齐酞酸钠 1b、低取代羟丙基纤维素 3c、乳糖 1
5.一种治疗肝炎药物齐酞酸钠的制备工艺，其特征在于是这样进行的将齐墩果酸和邻苯二甲酸酐按一定配比称量后，投入反应器内，加入一定配比的有机溶剂和催化剂，然后加热至溶剂沸腾，使反应物溶解，在搅拌的条件下常压回流，反应2-20小时。之后回收反应溶剂，得反应粗产物，酸水沉淀。洗涤粗产物，干燥。然后在粗产物中加适量醇，加热溶解，再加入活性碳脱色，室温放置结晶，得结晶产物为3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)齐墩果烷-12-烯-28-甲酸。取该结晶产物与氢氧化钠按等当量比即可制备齐酞酸钠。
6.权利要求5所述的齐墩果酸与邻苯二甲酸酐的配比，其特征在于重量比为1.0∶0.3-1.0。
7.权利要求5所述的反应催化剂，其特征在于使用三乙胺，无水醋酸钠，浓硫酸，对甲基苯磺酸为催化剂。
8.权利要求5所述的反应溶剂，其特征在于使用氯仿、甲苯、丙酮、苯为溶剂。
9.权利要求5所述的催化剂和反应溶剂的配比，其特征在于体积比为2-20∶100。
全文摘要
本发明提供了一种保肝和治疗肝炎的药物齐酞酸钠，其结构是这样的3β-(邻-羧基-苯甲酰氧基)-齐墩果烷-12-烯-28-甲酸二钠。本发明结构上为齐墩果酸的前体药物，通过对齐墩果酸结构的修饰而使齐酞酸钠的水溶性显著增加。药效学实验表明本发明保肝和治疗肝炎的作用优于齐墩果酸，并可以为齐墩果酸的部分研究得以深入进行创造条件。
文档编号A61K31/56GK1089617SQ93109828
公开日1994年7月20日 申请日期1993年8月14日 优先权日1993年8月14日
发明者蒋朝晖, 宛蕾, 陈秀芬 申请人:贵州省中医研究所