专利名称:3-连氮甲基利福霉素类物质的制备方法
本发明提供具有下列通式Ⅰ结构的3-连氮甲基利福霉素
其中R代表氢或乙酰基;
R1代表氢或低级烷基;
R2代表一个具有2到4个碳原子的烷基，该烷基可被二烷氧基取代，该二烷氧基的两个烷氧基相同且各具有1到3个碳原子。
R3代表一个具有1到4个碳原子的烷基;
R2和R3可以和氨基氮原子形成一个四到八员的杂环，该杂环最多具有二个杂原子，且可由下列基团所取代羟基、烷氧基、二烷氧基或亚烷二氧基(其中烷氧基、二烷氧基的烷氧基和亚烷二氧基各具有1到4个碳原子且二烷氧基的两个烷氧基相同)、具有7到9个碳原子的芳烷氧亚胺基团、具有1到4个碳原子的酰氧基团;
R1和R2可同氨基氮原子以及碳原子形成一个五到七员的杂环，该杂环可以被具有1到4个碳原子的烷基或烷氧基所取代。
利福霉素类包括许多化合物，它们的抗菌作用引起人们很大的兴趣。在第3位置的侧链上与本发明不同的一些该类产品已公布在下列专利号的美国专利中4，124，585、4，124，586、4，164，499、4，165，317、4，175，077、4，217，278和4，447，432。
本发明也提供式Ⅰ的上述特征的化合物的制造方法。
式Ⅰ化合物可以“本身”已知的方式、将3-甲酰利福霉素SV与肼和与下列结构式Ⅱ的一种化合物反应来生产
式中Y代表一个烷氧基团;R1、R2和R3的含意如前述;X代表一种酸的残基，它适合于和氨基氮原子形成一种季铵盐。
此反应是在一种惰性溶剂(如四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷)中进行。
此反应中生成的化合物可按照已知的方法进行结晶操作从反应混合物中分离出来。
原料3-甲酰利福霉素是已知的化合物，它已公布在美国专利3，342，810中。式Ⅱ的化合物也是公知的，或者易于用常规方法制得。
利福霉素SV系列的结构式Ⅰ的化合物可以已知方式进行氧化转变为相应的1，4-醌式利福霉素S系列，可用氧化剂如过硫酸铵、铁氰酸钾或二氧化锰进行氧化。
本发明的新化合物具有抗生、特别是抗细菌的作用，能抗革兰式阴性菌和革兰式阴性菌并抗分支杆菌属、特别是结核杆菌。
已经试验过本发明的利福霉素化合物抗某些革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌和抗结核杆菌的体外活性(连续稀释法)，其结果见表1，其中新化合物是与利福霉素比较，表内数据是抗细菌的最小有效浓度(MIC)，其单位是微克/毫米。
表Ⅰ
本发明也涉及药物制剂，该制剂含有上述结构式Ⅰ的一种化合物和一种药物上适宜的载体或稀释剂。
以下实例阐述本发明但不限制其范围。
例13-(1-甲基-吡咯烷-2-亚基-连氮甲基)利福霉素SV将6克硫酸单甲酯1-甲基-2-甲氧基-△1-吡咯啉鎓〔Chem.Berichte 97，3076，(1964)〕与2.5克80%的水合肼反应，生成的粗产物被加入到由3.6克3-甲酰-利福霉素SV和60毫升四氢呋喃所组成的溶液中。
在30℃搅拌15分钟后，将反应混合物用250毫升二氯甲烷稀释，用稀盐酸酸化到PH3的水洗涤，然后再水洗若干次。用无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸发掉溶剂，将残余物从乙醇中结晶出来。
得到2.2克具有式Ⅰ结构的红色化合物，其中R为-COCH2并且
纸色谱法中的比移值(Rf)＝0.49〔在CHCl3/CH2OH(9∶1)内〕质子核磁共振(CDCl3)-0.27δ[d，CH3(34)];0.71δ[d，CH3(33)];0.75δ[d，CH3(31)];0.98δ[d，CH3(32)];1.78δ[s，CH3(13)];
2.06δ[s，CH3(36)];2.10δ[s，CH2(30)];
2.22δ[s，CH3(14)];
2.93δ[s，NCH3];3.04δ[s，CH3(37)];
4.92δ[d，H(25)];
5.10δ[dd，H(28)];5.84δ[ddd，H(19)];
6.2-6.4δ[m，H(17)，H(18)，H(29)];
9.04δ[s，CH＝N-N＝]11.94δ[s，OH-C(4)];13.17δ[s，-NH-CO-];
13.32和13.42δ[s，OH-C(1)，OH-C(8)]。
质谱(MS)820(M+)例23-(1-甲基吡啶-2-亚基-连氮甲基)利福霉素SV将6.5克硫酸单甲酯1-甲基-2-甲氧基-△1-四氢吡啶鎓与2克水合肼反应并将所得粗制腙衍生物加入到溶解在40毫升四氢呋喃中的2.4克3-甲酰-利福霉素SV的溶液中。搅拌反应混合物24小时，然后用200毫升二氯甲烷稀释，再用水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸发掉溶剂，再将残余物从二氯甲烷/异丙基醚中结晶出来。
得到式Ⅰ的一种化合物1.5克，其中R是-COCH2而
纸色谱法中的比移值(Rf)＝0.37〔在CHCl3/CH3OH(9∶1)内〕质谱(MS)834(M+)例33-(1-乙基-吡咯烷-2-亚基-连氮甲基)利福霉素SV使6.5克硫酸单甲酯1-乙基-2-甲氧基-△1-吡咯啉鎓与2克水合肼反应，再将生成的粗产物加入到3.6克3-甲酰利福霉素SV溶解在60毫升四氢呋喃内的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟，然后用200毫升二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，把溶液浓缩到60毫升，任其结晶。
得到2.1克具有式Ⅰ结构的红色化合物，其中R是-COCH2，而
纸色谱法中的比移值(Rf)＝0.47〔在CHCl2/CH2OH(9∶1)内〕质谱(MS)834(M+)例43-(4′-羟基-哌啶子基亚甲基-连氮甲基)利福霉素SV将4克3-甲酰-利福霉素SV溶解在含有0.5毫升水合肼的75毫升四氢呋喃中。
把5克N-甲酰基-4-羟基哌啶缩二甲醇加入到溶液中，在搅拌下任其反应24小时。反应混合物用二氯甲烷(200毫升)稀释并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸去溶剂，并将残余物在甲醇中结晶。
得到1.9克具有式Ⅰ结构的红色化合物，其中R是-COCH3，R1是氢，而-NR2R3是
纸色谱法中的比移值(Rf)＝0.38〔在CHCl2/CH3OH(9∶1)内〕质谱(MS)＝850(M+)例53-〔8-氮杂-1，4-二噁-螺旋〔4，5〕-癸-8-基-亚甲基-连氮甲基〕利福霉素SV在0℃时，将7克3-甲酰利福霉素SV加入到溶解在75毫升四氢呋喃中的0.9毫升80%的水合肼溶液中。
在上述反应生成的混合物中，滴入5毫升N-甲酰基-4-羟基乙二醇缩哌啶酮缩二甲醇，然后温热到35℃并保温2小时。用200毫升二氯甲烷稀释后，溶液用酸化到PH3的水洗涤，然后再水洗若干次。用无水硫酸钠干燥后，在真空中蒸去溶剂，并将产物在醋酸乙酯中结晶。
得到3.5克具有式Ⅰ结构的化合物。其中，R是-COCH2，R1是氢，
是4-亚乙二氧基哌啶基。
Rf(纸色谱法中的比移值)＝0.67〔在CHCl3/CH3OH(9∶1)内〕
质子核磁共振(PMP)(CDCl3)-0.31δ〔d，CH2(34)〕(CDCl3)-0.31δ[d，CH3(34)];0.64δ[d，CH2(33)];
0.74δ[d，CH3(31)]0.98δ[d，CH3(32)];1.78δ[s，CH3(13)];
2.05δ[s，CH3(36)];
2.10δ[s，CH2(30)]，2.21δ[s，CH3(14)];
3.02δ[s，CH2(37)];
3.99δ[s，OCH2-CH2O];4.90δ[d，H(25)];
5.08δ[dd，H(28)];
5.86δ[ddd，H(19)];6.26δ[d，H(29)];
6.35δ[dd，H(17)];
6.57δ[dd，H(18)];7.73δ[s，CH＝N-N＝CH-N];
9.00δ[s，CH＝N-N＝CH-N];11.95δ[s，OH-C(4)];
13.25δ[bs，OH-C(1)，OH-C(8)];
13.77δ[s，-NH-CO-]质谱(MS)892[M+]例63-(N-甲基-β-二甲氧乙基氨基亚甲基-连氮甲基)利福霉素SV在室温下将0.4毫升的水合肼加入到5.4克3-甲酰-利福霉素SV和90毫升四氢呋喃的混合物中，经10分钟的搅拌后，在生成的3-亚肼甲基利福霉素SV的溶液中滴入5毫升N-甲基-N-β-二甲氧基乙基甲酰胺，任所得混合物在25℃反应30分钟。加入300毫升二氯甲烷，然后将有机溶液用水洗涤。
用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，并使残留物在甲醇中结晶。得到3.9克具有式Ⅰ结构的化合物。其中R是-COCH2，R1是氢，R2是-CH3，R3是-CH2CH(OCH2)2。
纸色谱法中的比移值(Rf)＝0.67〔在CHCl3/CH3OH(9∶1)内〕质谱(MS)868(M+)例73-(4-甲酰-哌嗪代亚甲基-连氮甲基)-利福霉素SV在室温下将1.8克3-甲酰-利福霉素和在30毫升的四氢呋喃中的0.125毫升水合肼反应15分钟。在反应混合物中加入8克N-甲酰基哌嗪缩二甲醇，并在35℃静置60分钟。
经200毫升二氯甲烷稀释后，用水洗涤若干次，蒸去溶剂并使产品在醋酸乙酯中结晶。
得到0.80克具有式Ⅰ结构的化合物，其中R是-COCH2，R1是氢，
是4-甲酰-哌嗪代。
纸色谱法中的比移值(Rf)＝0.42〔在CHCl2/CH3OH(9∶1)内〕质子核磁共振(CDCl3)-0.29δ[d，CH3(34)];0.64δ[d，CH3(33)];
0.73δ[d，CH3(31)];0.99δ[d，CH3(32)];
1.79δ[s，CH3(13)];
2.06δ[s，CH3(36)];2.10δ[s，CH2(30)];
2.23δ[s，CH3(14)];
3.03δ[s，CH3(37)];4.92δ[d，H(25)];
5.11δ[dd，H(28)]
5.86δ[ddd，H(19)];6.25δ[d，H(29)];
6.36δ[dd，H(17)]6.57δ[dd，H(18)];7.78δ[s，CH＝N-N＝CH-N]8.12δ[s，CHO];9.05δ[s，CH＝N-N＝CH-N];
12.04δ[s，OH-C(4)]13.27δ[bs，OH-C(1)，CH-C(8)];13.59δ[s，-NH-CO-]质谱863(M+)例83-(4-苄氧亚氨基-哌啶子基亚甲基-连氮甲基)-利福霉素SV在0℃把3.6克3-甲酰-利福霉素SV，加入到0.25毫升水合肼溶解于50毫升四氢呋喃的溶液中。搅拌10分钟后，加入3.5克N-甲酰-4-苄氧基亚氨基哌啶缩二甲醇。在40℃温热反应混合物30分钟，用200毫升甲基-异丁酮稀释，用缓冲液洗涤若干次，到PH为8.5，然后用水洗涤。
溶剂在真空中蒸去后，残余物用二异丙醚溶解，再用己烷稀释使其沉淀。
得到1.2克具有式Ⅰ结构的化合物，其中R为-COCH2，R1为H，
为4-苄氧亚氨基哌啶基团纸色谱法中的比移值(Rf)0.67〔在CHCl3∶CH3OH(9∶1)内〕质谱953(M+)
权利要求
1.制备具有下式(Ⅰ)结构的3-连氮甲基利福霉素的一种方法
式中R代表氢或乙酰基；R1代表氢或低级烷基；R2代表具有2到4个碳原子的烷基，该烷基可被二烷氧基所取代，该二烷氧基的两个烷氧基相同且具有1到3个碳原子；R3代表一个1到4个碳原子的烷基；R2和R3可以和氨基氮原子形成一个四到八员的杂环，该杂环最多含有二个杂原子，可由下列基团所取代羟基、烷氧基、二烷氧基或亚烷二氧基团，其中烷氧基、二烷氧基的烷氧基和亚烷二氧基各具有1到4个碳原子且二烷氧基的两个烷氧基相同，或具有7到9个碳原子的芳烷亚胺基，或具有1到4个碳原子的酰氧基；R1和R2可同氨基氮原子以及碳原子形成一个五到七员的杂环，该杂环可被具有1到4个碳原子的烷基或烷氧基所取代；本方法包括在一种惰性有机溶剂中将3-甲酰基-利福霉素SV同肼、并且同具有结构式Ⅱ的一种化合物反应，
其中Y代表烷氧基，R1、R2和R3已解释如上，X代表一种酸的残基，它适合于同氨基氮原子形成一种季铵盐，并且通过结晶操作使所得化合物分离出来。
2.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(1-甲基-吡咯烷-2-亚基-连氮甲基)-利福霉素SV。
3.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(1-乙基-吡咯烷-2-亚基-连氮甲基)-利福霉素SV。
4.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(1-甲基-哌啶-2-亚基-连氮甲基)-利福霉素SV。
5.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-〔(8-氮杂-1，4-二噁-螺旋〔4，5〕-癸-8-基)-亚甲基-连氮甲基〕-利福霉素SV。
6.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(4-甲酰-哌嗪代-亚甲基-连氮甲基)-利福霉素SV。
7.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(4-苄氧亚氨基-哌啶子基-亚甲基-连氮甲基)-利福霉素SV。
8.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(N-甲基-β-二甲氧基乙基-连氮甲基)-利福霉素SV。
9.根据权利要求
1的方法，用该法制备3-(4-羟基-哌啶子基-亚甲基-连氮甲基)-利福霉素SV。
10.制造一种药物组合物的方法，该法包括将权利要求
1中所述的一种3-连氮甲基利福霉素与一种药物学上适宜的载体或稀释剂相混合。
专利摘要
式I中R为氢或乙酰基；R
文档编号C07D498/00GK85101155SQ85101155
公开日1987年1月10日 申请日期1985年4月1日
发明者伦纳多·马希礼, 马科·福尔希阿恩, 里纳托·希罗基 申请人:多布发有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan