稳定的氨基酸固体剂型和它们的制备方法

专利名称:稳定的氨基酸固体剂型和它们的制备方法
相关申请的交叉引用本申请主张2000年9月26日提交的，序列号为60/235,349的美国临时申请的权利，在这里引用其全文作为参考。
发明领域本发明涉及药物制剂及其制备工艺。特别是，本发明涉及包括氨基酸的稳定固体药物制剂及其制备工艺。
发明背景已知可以用于治疗某些大脑和神经变性疾病的通式I环状氨基酸 其中R1为氢或低级烷基和n为4，5或6。参见，例如美国专利4,087,544和5,084,479，它们在这里一并作为参考。例如，当R1为氢和n为5时，环状氨基酸为1-(氨甲基)-1-环己基乙酸，又名加巴喷丁。已经证明加巴喷丁可以作为抗惊厥剂。
然而，因为环状氨基酸在储存期间容易降解，所以利用这种环状氨基酸制备药剂受到限制。人们认为这种降解，至少部分是由于环状氨基酸转化成了式II的内酰胺
因为与式I的环状氨基酸相比，式II内酰胺毒性比较高，所以人们特别不期望在制备药剂时得到式II化合物。一般用例如氢氯酸的无机酸来处理式I的环状氨基酸来减少内酰胺的浓度。例如，当用半浓缩的氢氯酸(HCl)溶液来处理加巴喷丁时，内酰胺水解并转变为纯加巴喷丁型。换句话说，氢氯酸处理是一个必须的，除去内酰胺杂质的加巴喷丁纯化过程。
然而，这种无机酸纯化环状氨基酸式I的过程，留下了和纯化环状氨基酸接触的无机酸阴离子。虽然在内酰胺转化成环状氨基酸时，无机酸是必须的，但是在储存过程中，连续存在无机酸阴离子会导致纯化的环状氨基酸再次转化成内酰胺。不需要理论依据，人们相信高度离子化的负电性无机酸阴离子，紧密分布在环状氨基酸周围，并且被压紧的粉末赋形剂(它们一般用于制备药剂)包围，为了配对形成热力学稳定状态，例如(H3O+)(Cl-)，吸引水，形成水合氢离子(H3O+)。为了给上述热力学稳定状态提供所需的水分子，环状氨基酸会再环化形成内酰胺杂质。
过去，通过小心控制残余无机酸阴离子，来减低纯化的环状氨基酸降解为内酰胺杂质的速率。例如，全文在这里作为参考的美国专利6,054,482(482专利)，描述一种药物组合物，包含i)游离氨基酸形式的一种活性成分例如加巴喷丁，其为无水的晶体型，包含按重量计小于0.5％的内酰胺和小于20ppm的无机酸阴离子，和ii)一种或多种药学上可接受的助剂，当在25℃和50％的大气湿度条件下储存一年时，加巴喷丁向内酰胺式转化不会超过按重量计0.2％。然而，控制残余的无机酸阴离子的量费时费钱。′482专利还公开了利用一定的惰性粉料赋形剂来进一步稳定氨基酸，避免向内酰胺转化。然而，众所周知在含有20ppm或以上无机酸阴离子的制剂中，使用那些公开的赋形剂，不会得到稳定的固体剂型。因此，人们一直在寻找能够满足上述需求的组合物和方法。
发明概述本发明涉及药物制剂、包括该药物制剂的固体剂型及其制备工艺。该制剂包含基本上不含相应内酰胺的氨基酸。这种制剂在储存中足够稳定，甚至在阴离子大于20ppm时仍然稳定。进一步使用该组合物和工艺得到药物制剂中的氨基酸非常稳定，甚至存在无机酸阴离子时也非常稳定。
一方面，本发明涉及一种药物制剂，包括易形成内酰胺的一种或多种氨基酸，和能够抑制内酰胺形成的稳定剂。稳定剂包括，挥发性的醇类、非挥发性的醇类、非挥发性的液体、与水混溶的液体或固体、与水不相溶的液体或固体、低介电常数的液体、液体表面活化剂、固体表面活化剂、抗氧化剂、酮、醛、高分子量的固体聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅或它们联合使用。
本发明使用的氨基酸包括下式环状氨基酸 其中R1选自氢和低级烷基，n为从约4到约6的整数，在一个实施方案中，氨基酸为无水晶体。
制剂进一步任选包括一种或多种助剂，有助于提高药物制剂的可操作性。优选能够降低氨基酸降解性的、药学上可接受的助剂。本发明的助剂包括，但是不局限于药学上可接受的赋形剂，例如改性纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸盐或它们的混合物。
可以将本发明的制剂加工成稳定的固体剂型。合适的固体剂型包括，但是不局限于，片剂、包衣片剂、囊片、珠、胶囊、硬壳明胶胶囊或硬壳HPMC胶囊。
另外一方面，本发明涉及一种药物制剂，它包括易形成不需要的内酰胺的一种或多种氨基酸、带负电的离子和抑制内酰胺形成的一种或多种稳定剂。
在最优方案中，带负电的离子为无机酸阴离子。优选，由氢氯酸衍生的氯离子，它的量超过了约20ppm。按活性成分的重量计，优选内酰胺的量少于约0.8％，较优选少于约0.4％，更优选少于约0.25％，并且进一步优选少于约0.15％。这种制剂也任选包括一种或多种助剂。
在另一个具体方案中，本发明涉及一种药物制剂的制备工艺，其中将易受无机酸作用形成不期望的内酰胺的一种或多种氨基酸用一种或多种稳定剂处理，来抑制内酰胺的形成。任选用一种或多种无机酸处理氨基酸，任选洗涤并去除至少一部分无机酸。可以在纯化氨基酸的纯化步骤中、氨基酸的成粒步骤中用稳定剂处理氨基酸，或在两步中都处理。
优选方案的详细说明本发明涉及一种药物制剂，其包括至少一种能形成不期望内酰胺杂质的氨基酸和一种或多种稳定剂，这种稳定剂可以稳定氨基酸和避免形成内酰胺杂质。该组合物也任选包括有助于氨基酸的处理和/或制造的一种或多种助剂，使之成为均匀的、流动的和可压缩的混合物。
本发明的药物制剂包含基本上不含相应内酰胺杂质的氨基酸。进一步，即使存在带负电的离子时，本发明制剂的氨基酸仍然稳定。例如，当阴离子浓度大于20ppm时，氨基酸制剂的稳定固体剂型仍稳定。特别是，虽然众所周知氨基酸易环化，但本发明提供了足够稳定的氨基酸固体剂型。作为非限定性实施例，本发明提供了1-氨甲基-1-环己基乙酸(加巴喷丁)游离氨基酸型、无水晶型或多晶型的稳定的剂型，甚至当由例如氢氯酸(HCl)的无机酸衍生的氯离子(Cl-)浓度存在超过20ppm时，依然稳定。该制剂在储存时也足够稳定。
术语“足够稳定”指这样的固体剂型，在40℃和相对湿度(RH)为75％条件下，储存在无干燥剂的高密度聚乙烯塑料(HDPE)瓶子中90天(3个月)后，由于水解降解、还原或氨基酸向内酰胺杂质环化，产生的内酰胺杂质优选不多于约2.0％，较优选不多于约0.8％，更优选不多于约0.6％，甚至更优选不多于约0.4％，进一步优选不多于约0.25％，再优选不多于约0.15％。
换句话说，“足够稳定”的剂型为这样的剂型，当在60℃和相对湿度75％的条件下，在不含干燥剂高密度聚乙烯塑料瓶子中储存10天后，(假设没有观察到由于受热产生的副作用)，内酰胺杂质的量优选不多于约1％，较优选不多于约0.8％，更优选不多于约0.6％，进一步优选不多于约0.45％，再优选不多于约0.3％。
在另一个具体方案中，“足够稳定”的剂型为这样的剂型，当在60℃和相对湿度75％的条件下，在不含干燥剂的高密度聚乙烯塑料瓶子中储存20天后，(假设没有观察到由于受热产生的副作用)，内酰胺杂质的产率优选不多于约2.5％，较优选不多于约2％，更优选不多于约1.5％，进一步优选不多于约1％，再优选不多于约0.6％。
术语“内酰胺杂质”指不需要的氨基酸降解产物。例如，加巴喷丁会从分子中脱水而进行不需要的环化。氨基酸环化的产品就是相应的内酰胺杂质。
本发明使用的氨基酸包括，其固态可能经脱水环化而形成内酰胺的氨基酸。特别是，适当的氨基酸包括下式I的环状氨基酸 其中R1为低级烷基，n为从约4到约6的整数，例如，R1为具有多达8个碳原子的直链或支链烷基。
优选的式I化合物包括，但是不局限于，1-氨甲基-1-环己基乙酸、1-氨甲基-1-环己基乙酸乙酯、1-氨甲基-1-环庚基乙酸、1-氨甲基-1-环戊基乙酸、1-氨甲基-1-环己基乙酸甲酯、1-氨甲基-1-环己基乙酸正丁酯、1-氨甲基-1-环庚基乙酸甲酯、1-氨甲基-1-环庚基乙酸正丁酯、甲苯磺酸酯、1-氨甲基-1-环戊基乙酸酯、苯磺酸酯和1-氨甲基-1-环戊基乙酸正丁酯。特别优选的式I化合物为1-氨甲基-1-环己基乙酸(加巴喷丁)。
本发明使用的氨基酸包括下式化合物
例如，本发明使用的合适的氨基酸包括美国专利4,035,507公开的那些化合物，其全文在这里作为参考。
根据本发明，使用的稳定剂包括下述药学上可接受的化合物，它可以在药物制剂中减少或抑制水解、减少或抑制还原或氨基酸向内酰胺的形成。特别是，适当的稳定剂包括这样的化合物，它们可以减少或抑制离子活性，即高负电性和阴离子吸水(来自于无机酸的阴离子)倾向导致的活性。
例如，合适的稳定剂包括，但是不局限于，半极性的或非极性的、挥发性的或非挥发性的化合物例如醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇(IPA)；非挥发性的液体(例如，丙二醇、丙三醇、聚山梨酸酯80和聚乙二醇400)；与水相溶的液体和固体，与水不相溶的液体和固体例如油(例如，橄榄油)和脂肪酸(例如，硬脂酸)；具有低介电常数的液体；液体表面活性剂；固体表面活化剂；抗氧化剂例如丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸和硬脂酸；酮(例如丙酮)；醛；Povidone(从Wayne，N.J.的International Specialty Products)；高分子量的固体聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；各种类型的衍生纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他)；二氧化硅；或它们的混合。
例如可以使用溶于乙醇的少量的丁基羟基苯甲醚，NF或Povidone，USP。然而，优选避免使用具有高介电常数、高负电性和高氯离子活性的极性溶剂，例如水。然而，在本发明中，能够抑制或减少导致氨基酸脱水和环化形成相应的内酰胺杂质的离子活性的其他的化合物，也可以作为稳定剂。
介电常数测量在电场的影响下物质储存电位能的能力。介电常数的大小在溶液中显著地影响离子间的相互作用。当物质分子为极性和容易极化时，介电常数增加，在一些具体方案中，具有低介电常数的稳定剂包括介电常数低于60的液体、较优选介电常数低于约45，更优选介电常数低于30。
术语“痕量”的挥发性稳定剂指，即便用于处理氨基酸和/或制剂的稳定剂是沸点低于100℃的挥发性液体，在药物组合物中仍少量存在的稳定剂。应该强调，当使用挥发性液体稳定剂时，一些残余的痕量稳定剂会留在制剂中，并围绕在氨基酸周围从而减少附着于氨基酸晶体的无机酸(HCl)阴离子(Cl-)吸引水的倾向。按最后的粉末混合物计，优选的痕量稳定剂的范围为约0％到约2.5％，较优选约0％到约1.0％，更优选约0％到约0.5％。用挥发性的稳定剂处理氨基酸，虽然在生产过程中大部分稳定剂最终会挥发，但可以预计痕量的稳定剂会留在组合物中发挥增强稳定性的作用。
根据本发明，助剂包括这样的化合物，它可以提高药物制剂处理和/或制造过程，将其变成均匀的、流动的和可压缩的混合物并且易于制备成最后剂型。“药学上可接受的”指不是生物学或其他方面不期望的材料，即这些材料可以与制剂的活性成分一起施用于人体，并且不会产生不期望的生物学作用，或与制剂中的任意组分相互作用产生有害作用。
助剂例如包括药学上可接受的赋形剂，例如粉末赋形剂。术语“赋形剂”包括但是不局限于，改性的纤维素族例如羧甲基和乙基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素及其他。FMC公司提供了一系列以Avicel为商标名的赋形剂。在一个具体实施方案中，赋形剂至少为一种微晶纤维素、淀粉(例如玉米淀粉)、滑石和羟基乙酸淀粉钠。
对本领域普通技术人员而言，通俗的术语“赋形剂”包括下列试剂，崩解剂、载体、稀释剂、颜料、粘合剂、着色剂、润滑剂和吸附/涂布材料。在一个具体实施方案中，赋形剂为崩解剂。术语“崩解剂”为本领域普通技术人员熟知的，它可以在溶解时帮助密实材料变成精细的初级颗粒。崩解剂包括，但是不局限于，淀粉、纤维素、羟基乙酸淀粉钠、改性纤维素和交联的Povidone(从Wayne，N.J.的International Specialty Products得到)。
术语“润滑剂”为本领域普通技术人员熟知的，在压片过程中，它作为添加剂可以预防制剂粘着到工具上。包括但是不局限于，硬脂酸盐(尤其是硬脂酸镁)，氢化植物油和滑石。在最优方案中，润滑剂为滑石。
术语“粘合剂”为本领域普通技术人员熟知的，它可以将制剂的组分控制在一起。粘合剂包括但是不局限于，明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基丙甲基纤维素(HPMC)、淀粉级(预胶凝的或普通的)、羟基丙基纤维素(HPC)和羧甲基纤维素(CMC)。
另外，当稳定的制剂含有例如丙二醇、聚山梨酸酯80、聚乙二醇400和橄榄油的非挥发性液体时，根据美国和国际专利(例如美国专利5,800,834)中描述的Liquisolid系统的原则，可以在已经用非挥发性液体稳定剂处理的组合物中，使用少量二氧化硅(Syloid 244 FP)作为吸附/涂布材料。
在这里使用的术语“药物固体剂型”指最后的固体药剂。本发明的药物制剂可以是各种各样的剂型，包括但不限于片剂、包衣片剂、囊片、珠、胶囊、硬壳明胶胶囊、或硬壳HPMC胶囊。
本发明进一步涉及从氨基酸开始制备药物组合物的工艺，该氨基酸容易水解、还原或形成不期望的内酰胺。该工艺包括将易形成内酰胺杂质的氨基酸和例如氢氯酸的无机酸一起处理或混合的步骤。在一个特别的实施方案中，氨基酸为式I的环状氨基酸。可以使用各种各样的传统方法制备这种环状氨基酸。例如，可以这样得到加巴喷丁将下式化合物经其活性酸衍生物变为叠氮化物，然后进行Curtius重排； 或将上式化合物进行霍夫曼重排；或将下式化合物进行Lossen重排 正如美国专利4,087,544所述，其全文在这里作为参考。
然后任选将处理过的氨基酸干燥、并和可以抑制形成内酰胺的稳定剂混合或者成粒。成粒步骤任选加入一种或多种助剂，用于提高所得药物制剂的某些性质。在有些情况下，先用稳定剂预先处理药物，然后和助剂混合制备得到最后的粉末混合物。在其它情况下，处理过的药物和至少一个例如玉米淀粉的助剂混合，然后再用其他稳定剂处理，之后再和例如滑石的另一种助剂混合，制备得到最后的粉末混合物。在一些最优方案中，助剂为惰性的并不会促进氨基酸的环化。在一些具体实施方案中，主要起稳定作用的是本发明的稳定剂，而不是助剂。
然后将成粒的产品变成各种各样的剂型。混合、干燥、成粒和制备药物制剂的工艺是本领域人员熟知的，参见例如，Liberman，Lachman，和Kanig的Theory & Practice of Industrial Pharmacy，第三版(费城，宾夕法尼亚Lea & Febiger)，这篇文献在这里一并作为参考。
实施例试验的目的是为了检测本发明药物制剂的稳定性。试验的对象是含有氨基酸的制剂，当存在带负电的离子时，该氨基酸容易形成不期望的内酰胺杂质。虽然试验在氯离子存在下使用含加巴喷丁的药物制剂，但是本发明也考虑了其它活性试剂的稳定作用。
多种无水的加巴喷丁胶囊剂(实施例1-35)包含各种类型药物，附着于晶体上的氯离子大约为20ppm，这些胶囊被分批制成了2,500单元。每一单元(硬壳明胶胶囊)含400mg药物。在10升Collette Gral高剪切混合器/成粒器中进行混合和湿成粒，然后在半手工的MiniCapEncapsulator中将最后的粉末装入胶囊。实施例1-35的制剂见表1-5，另外加巴喷丁商业购买获得(Neurontin从Pfizer公司获得)，并作为比较实施例(对比例A)。Neurontin主要含有加巴喷丁一分子结晶水晶体。
表1
*在本实施例中含多于50ppm的HCl和痕量的挥发性液体介质来制备乙醇或水的HCl溶液。
**含加巴喷丁一水化物的商品(Neurontin，Lot#10189V)；关于商品的制备和非活性成分，只有医生参考手册(Physician’s DeskReference)给出的信息。
表2
*含少于20ppm的氯化氢。
**含多于50ppm的氯化氢。
***在最后的产品中存在痕量。
表3
*在最后的产品中存在痕量。
表4
*在最后的产品中存在痕量。
表5
*在最后的产品中存在痕量。
原始的无水的加巴喷丁原料由Teva-Tech，Limited制备，它是由美国的Plantex股份有限公司分销的，生产批号为288071799。对原始的无水加巴喷丁原料进行滴定分析表明，它含有大约15ppm的氯离子。接着，用0.005M的HC乙醇或水溶液处理部分原料，得到含55ppm氯离子的两种纯化加巴喷丁。具体地说，在75L Collette Gral高剪切混合器/成粒器中，用0.005M HCl的乙醇溶液或0.005M HCl的水溶液，分别将二份17.5kg的原始的加巴喷丁原料进行成粒，干燥后得到的“纯化的加巴喷丁”列于表1-5。根据使用的HCl溶液的种类，即乙醇或水溶液，将这里得到的药物分别缩写为“纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁”和“纯化的含水HCl-加巴喷丁”。术语“氯离子ppm”和“HCl ppm”指附着于例如无水加巴喷丁氨基酸晶体上的氯离子(氯阴离子)的百万分之一(ppm)浓度。这样的氯离子是衍生于无机酸(例如，氢氯酸)并且残留在药物的晶体上。不需要任何特别的学说，人们相信残留的氯离子和其对水分子的离子吸引力是氨基酸分子脱水的主要原因，从而导致了氨基酸环化形成不需要的内酰胺杂质。
为了适应单位剂量的需要，将80mg的HCl乙醇溶液和400mg的药物混合，预期干燥后残留在药物晶体上氢氯酸量达到氯离子净浓度40ppm。将这样的氯离子浓缩物加入到现有水平的原始加巴喷丁原料(约15ppm)中，用HCl乙醇溶液处理，残留的HCl总浓度达到在最终无水的加巴喷丁含有氯离子约55ppm。另一方面，将100mg的HCl水溶液和400mg的药物(单位剂量)混合，预期干燥后残留在药物晶体上氢氯酸量达到氯离子净浓度40ppm。再一次，将这样的氯离子浓缩物加入到现有水平的原始加巴喷丁原料(15ppm)中，用HCl水溶液处理，残留的HCl总浓度达到在最终无水的加巴喷丁含氯离子约55ppm 。
使用不同的组合物和包括干混和成粒的生产工艺，将含多于50ppm HCl的两种纯化的无水加巴喷丁和含少于20ppm HCl的原始无水加巴喷丁制备成胶囊剂，其中成粒单独使用乙醇、水和丙酮或使用含各种添加剂的乙醇、水和丙酮溶液/悬浮液。无论何时成粒，都需要每单位剂量100mg标准的挥发性成粒液体(乙醇、水或丙酮)。而且，在一定的制剂中，使用两种赋形剂(玉米淀粉，NF(纯度826)；和滑石，USP)。在胶囊剂中这两种药学上可接受的助剂的量通常不变，即每单位剂量约113mg玉米淀粉和每单位剂量约27mg滑石。
列在表1中的实施例1-3为干燥的、含类似非活性粉末助剂和三种不同类型加巴喷丁的混合物。实施例1含原始的无水加巴喷丁，其含少于20ppm的HCl(约15ppm氯离子)，而实施例2和3含纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁和纯化的含水HCl-加巴喷丁，并且都在加巴喷丁晶体上附着有约55ppm的氯离子。如表1所示，三个实施例都含有标准量的两种助剂，按以下顺序混合。首先将药物和玉米淀粉通过20目的不锈钢筛，然后在塑料袋中干混5分钟。然后将通过20目不锈钢筛的滑石加入到上述袋子中，并且和药物/淀粉继续混合3分钟，将最后得到的粉末混合物装入0号硬壳胶囊，其中每个胶囊剂中装540mg粉末。
列在表2的实施例4-11为湿成粒，含有类似的非活性粉末助剂、三种不同的加巴喷丁和三种不同的挥发性成粒液体，即乙醇、水和丙酮。具体地说，实施例4和7含原始的无水加巴喷丁，其含少于20ppm的HCl(约15ppm氯离子)，而实施例5、8和10含纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁，其含约55ppm的HCl，实施例6、9和11含纯化的含水HCl-加巴喷丁并且药物晶体上附着有约55ppm的氯离子。如表2所示，实施例4-11都含有标准量的两种粉末助剂，按以下顺序混合药物。首先在10升Collette Gral高剪切混合器/成粒器中，将药物和玉米淀粉混合5分钟，然后，在4分钟内，将相应的成粒液体加入到将要成粒的粉末混合物中。干燥后，将颗粒通过20目不锈钢筛并放置在塑料袋中。然后将通过20目不锈钢筛的滑石加入到上述袋子中，并且和药物/淀粉干燥颗粒继续混合3分钟，将最后得到的粉末混合物装入0号硬壳胶囊，其中每个胶囊剂中装540mg粉末。
列在表3中的实施例12-18为乙醇成粒，它们含有类似的非活性粉末助剂，和同类型的无水的加巴喷丁，其经过0.005M HCl乙醇溶液处理后含约55ppm的氯离子，即，纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁。表3的所有胶囊剂的制备方法类似于表2的实施例5。然而，在实施例12-18中，将预期可能作为稳定剂的各种非挥发性的液体或固体添加剂加入到了挥发性的成粒液体即乙醇中，得到溶液或悬浮液，然后用于将实施例12-18的药物/淀粉混合物成粒。
列于表4的实施例19-25为类似于表3的乙醇成粒。然而，这些胶囊剂(实施例19-25)中，经过0.005M HCl水溶液处理后含约55ppm氯离子，即纯化的含水HCl-加巴喷丁。正如表3实施例所示，实施例19-25的胶囊剂含类似的惰性粉末助剂和相同类型的药物。表4胶囊剂的制备方法类似于表2的实施例6。其中的差别是，将可能作为稳定剂的各种的非挥发性的液体或固体添加剂加入到了成粒液体即乙醇中，得到溶液或悬浮液，然后如表2的实施例6所示，用于将实施例19-25的各胶囊剂的药物/淀粉混合物成粒。
列于表5的实施例26-31为丙酮成粒，其含有类似的非活性粉末助剂，和二种不同的加巴喷丁，其经过0.005M HCl乙醇溶液或水溶液处理后含55ppm的氯离子，即纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁或纯化的含水HCl-加巴喷丁。以类似于表2的实施例10或11的方法，根据不同类型的纯化加巴喷丁，即纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁或纯化的含水HCl-加巴喷丁，制备表5中实施例26-31的制剂。其中的差别是，将预期可能作为稳定剂的各种的非挥发性的液体添加剂加入到了成粒液体即丙酮中，得到溶液或悬浮液，然后如表2的实施例10和11制备方法，用于将实施例26-31的各胶囊剂的药物/淀粉混合物成粒。
最后，列在表5中的实施例32-35为水成粒，其含有类似的非活性粉末助剂，和二种不同的加巴喷丁，其经过0.005M HCl乙醇溶液或水溶液处理后含55ppm的氯离子，即纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁或纯化的含水HCl-加巴喷丁。以类似于表2的实施例8或9的方法，根据不同类型的纯化加巴喷丁，即纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁或纯化的含水HCl-加巴喷丁，制备表5中实施例32-35的制剂。其中的差别是，将预期可能作为稳定剂的各种的非挥发性的液体和固体添加剂加入到水成粒液体中，得到溶液或悬浮液，然后如表2的实施例8和9的制备方法，用于将实施例32-35的各胶囊剂的药物/淀粉混合物成粒。
将每种制剂的胶囊放入无干燥剂的、塑性的高密度聚乙烯(HDPE)塑料瓶中。用金属盖子密封瓶子，并在促进的和探测稳定性条件下保存，即40℃/75％相对湿度和60℃/75％相对湿度。以规律的时间间隔取出在两种储藏条件存放的样品，用已完全确认的表征稳定性的高压液相色谱法分析其中药物和内酰胺含量。结果见表6，表明了存放一定时间间隔后，每个稳定样品的内酰胺和纯加巴喷丁重量百分比。
表6
*胶囊变为褐色固体团(SBM)。
表6的数据表明，根据本发明可以制备含加巴喷丁和氯离子超过20ppm的稳定固体剂型。特别是，表6表明，尽管实施例2含无水的加巴喷丁和超过50ppm的HCl，但它比实施例1和3稳定。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，实施例2的内酰胺杂质少于0.1％，这一值小于实施例1的内酰胺含量(0.15％)，其中实施例1含无水的加巴喷丁和少于20ppm的HCl。实施例2异常的稳定性也说明，在处理过的无水的加巴喷丁(即，纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁)最终粉末混合物中，即便经干燥后仍存在的痕量乙醇，足以保证形成适当稳定的剂型。
与使用水成粒或根本不处理得到的产品稳定性相比，使用乙醇作为成粒液体得到的产品稳定性明显较高。具体地说，含加巴喷丁和超过20ppm氯离子，并用乙醇处理过的产品，经10天后，内酰胺杂质从0.6％变为0.9％。另一方面，只用水成粒的产品内酰胺杂质大于1.6％。
通过比较实施例1和2探测稳定性结果，可以看出乙醇提高了制剂的稳定性。在60℃和75％相对湿度条件下放置10和20天后，用乙醇处理过的含50ppm HCl的加巴喷丁的内酰胺杂质含量，是含少于20ppm HCl的加巴喷丁和没有用乙醇处理过的胶囊中内酰胺杂质含量的大约一半。另一方面，用例如实施例3的水的极性溶剂处理，不能提高含超过50ppm HCl的加巴喷丁分子(即纯化的含水HCl-加巴喷丁)的稳定性。在40℃和75％相对湿度条件下，储存3个月后，如表6所示，实施例3的内酰胺杂质为0.65％。
实施例4-11说明稳定的加巴喷丁制剂也可以由湿法成粒得到。实施例10尽管含无水的加巴喷丁和超过50ppm的HCl，但它是最稳定的制剂之一。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，实施例10的内酰胺杂质为0.11％，这一值等于实施例4的内酰胺含量，其中实施例4含无水的加巴喷丁和少于20ppm的HCl。在本发明中，丙酮作为另一个优选的稳定剂使得实施例10异常稳定。
而且，实施例10和11的稳定性比较说明，乙醇和丙酮可以协同提高固体剂型的稳定性，该固体剂型含超过50ppm HCl的加巴喷丁。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，用乙醇和丙酮处理过的实施例10的内酰胺杂质为0.11％，而先用水然后用丙酮处理过的实施例11却具有较高含量的内酰胺(0.51％)。然而，与实施例9相比，继用水处理后用丙酮处理的实施例11仍提高了最终产品的稳定性。实施例9的胶囊含有如实施例11的药物，它首先用水(0.005M HCl水溶液)处理，制备得到含55ppm HCl的纯化的含水HCl-加巴喷丁。然而，实施例9用水成粒，而实施例11用丙酮成粒。
表6的数据表明，无论最初是否用乙醇或水处理含50ppm HCl的无水加巴喷丁，用乙醇作为成粒液体进行处理，可以提高最终产品的稳定性。特别是，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，药物最初分别经乙醇和水处理，然后用玉米淀粉进行乙醇成粒的实施例5和6，其内酰胺杂质为可接受的浓度(分别为0.49％和0.41％)。另一方面，含少于20ppm HCl的加巴喷丁最初没有经水或乙醇处理的实施例7，含多于50ppm HCl的加巴喷丁最初分别经乙醇或水处理的实施例8和9，进行水成粒后，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，内酰胺含量较高(分别为1.13％，1.20％和1.46％)。
用乙醇处理成粒使得含少于20ppm HCl的无水加巴喷丁胶囊剂稳定性增强。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，原药和两种粉末助剂干混的实施例1的内酰胺杂质为0.15％。比较而言，在同样的药物和粉末赋形剂经乙醇成粒的实施例4中，内酰胺含量较低(0.11％)。另外，在60℃和75％相对湿度条件下放置10和20天后，实施例1中的内酰胺含量分别为0.8％和1％，而实施例4的内酰胺含量分别为0.2％和0.5％。
可将实施例12-18的稳定性与实施例5比较，以评估向胶囊剂中加入各种添加剂后这些制剂的稳定性提高程度。已经知道用乙醇处理药物和成粒过程促进稳定性的增强，而如表6所示，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，实施例12-17中的内酰胺含量相对较低，说明了加入丁基化羟基苯甲醚(实施例12)、Povidone和丁基化羟基苯甲醚的结合(实施例13)、聚山梨酸酯80(实施例14)、聚乙二醇400(实施例15)、聚乙二醇400和二氧化硅的结合(实施例16)和丙二醇(实施例17)维持、甚至改善稳定性的提高程度。
可将实施例19-25的稳定性与实施例6比较，以进一步评估向胶囊剂中加入各种稳定剂后这些制剂的稳定性提高程度。已经知道先用水处理药物之后用乙醇成粒促进稳定性的增强，而在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，实施例21和24中的内酰胺含量相对较低，说明了加入聚山梨酸酯80(实施例21)和丙二醇(实施例24)维持稳定性的增强。
另外，实施例10和实施例26、28和30都含纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁，并仅用丙酮作为成粒液体，所以将实施例26、28和30的稳定性与实施例10比较，以评估加入各种稳定剂对稳定性增强的程度。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，含丙二醇作为添加剂的实施例28中内酰胺含量非常低(0.15％)，其结果类似于实施例10(0.11％)。此外，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，在分别含橄榄油和聚乙二醇400作为添加剂的实施例26和30中内酰胺含量达到了可接受的较低值(分别为0.37％和0.46％)。已经知道用乙醇处理药物和后续用丙酮成粒(实施例10)可以促进稳定性提高，而上述这些发现说明加入丙二醇(实施例28)可维持稳定性的提高。
将含橄榄油、丙二醇和聚乙二醇400作为非挥发性液体稳定剂的实施例27、29和31与实施例11比较会得出同样的结论，其中实施例11含纯化的含水HCl-加巴喷丁并且单独用丙酮作为成粒液体。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，实施例27、29和31的胶囊剂显示类似于实施例11(0.51％)的内酰胺含量(分别为0.55％、0.53％和0.86％)。已经知道用水处理药物和随后用丙酮成粒(实施例11)促进稳定性相对提高，而加入橄榄油(实施例27)和丙二醇(实施例29)可以维持这种稳定性的相对提高。
实施例8和34都含纯化的含乙醇HCl-加巴喷丁并用水单独作为成粒液体，可以将实施例34的稳定性和实施例8比较，以评估加入丙二醇后对稳定性增强的程度。如表6所示，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，含丙二醇作为非挥发性液体添加剂的实施例34中内酰胺含量为0.85％，其结果比实施例8(1.20％)低得多。
同样，实施例9和35都含纯化的含水HCl-加巴喷丁并用水单独作为成粒液体，将实施例35的稳定性和实施例9比较，以评估加入丙二醇后稳定性增强的程度。在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，含丙二醇作为非挥发性液体添加剂的实施例35中内酰胺含量为0.94％，其结果比实施例9(1.46％)低得多。
总之，所制备和测试的实施例1-35胶囊剂清楚地表明，虽然例如加巴喷丁的氨基酸会环化降解，但如果用一定的药学上可接受的液体和/或固体稳定剂处理氨基酸或者氨基酸与固体剂型的非活性粉末助剂的组合时，氨基酸的稳定性显著改善。这些稳定剂可以是各种半极性或非极性、挥发性或非挥发性的液体和固体，这些稳定剂可以明显减少或几乎完全抑制在氨基酸原始合成和提纯过程中残留的、可能附着于氨基酸晶体或无定形结构上的阴离子的离子活性和电负性。由于它们非常高的离子和电离的特性，这些无机酸(例如氢氯酸)阴离子(例如氯离子)能够吸引氨基酸分子中的水，从而导致固态脱水和环化，产生相应的内酰胺杂质。所述数据进一步表明，无论氨基酸中破坏稳定的阴离子浓度如何，少量以至痕量的所述稳定剂可以明显地提高制备成固体剂型的氨基酸的稳定性。
本领域普通技术人员应理解，可以改变和改进本发明的优选方案而不背离本发明的本质。因此，所附的权利要求
意图包括在本发明真正范围和本质内的所有等同替换。
权利要求
1.制备稳定的干燥剂型药物制剂的方法，包括以下步骤将无机酸溶于稳定剂中，用无机酸溶液润湿易形成内酰胺的环状氨基酸，和在不除去全部稳定剂的情况下形成环状氨基酸的晶体，所述的晶体含有环状氨基酸和无机酸，无机酸的存在量是提供占环状氨基酸重量的至少20ppm的无机酸阴离子，所述的无机酸分散在各环状氨基酸晶体上，其中所述的制剂在40℃的温度和75％的相对湿度下储存3个月后内酰胺的含量不超过2重量％。
2.权利要求
1的方法，还包括以下步骤将环状氨基酸晶体与药学上可接受的助剂干混。
3.权利要求
1的方法，其中易形成内酰胺的环状氨基酸是加巴喷丁。
4.权利要求
3的方法，还包括以下步骤将加巴喷丁晶体与药学上可接受的助剂干混。
5.制备稳定的干燥剂型药物制剂的方法，包括以下步骤将无机酸溶于稳定剂中，用无机酸溶液润湿易形成内酰胺的环状氨基酸，和在不除去全部稳定剂的情况下形成环状氨基酸的晶体，所述的晶体含有环状氨基酸和无机酸，无机酸的存在量是提供占环状氨基酸重量的至少20ppm的无机酸阴离子，所述的无机酸分散在各环状氨基酸晶体上，其中所述的制剂在60℃的温度和75％的相对湿度下储存10天后内酰胺的含量不超过1重量％。
6.权利要求
5的方法，其中易形成内酰胺的环状氨基酸是加巴喷丁。
专利摘要
一种药物制剂及其制备方法，该制剂包括易形成不需要的内酰胺的氨基酸和稳定剂，该稳定剂包括挥发性的醇类、非挥发性的醇类、与水相溶的液体或固体、具有相对低介电常数的液体、液体表面活化剂、固体表面活化剂、抗氧化剂、酮、醛、高分子量的固体聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、衍生的纤维素、二氧化硅或它们的组合。
文档编号A61K31/195GKCN1287782SQ01816136
公开日2006年12月6日 申请日期2001年9月26日
发明者斯皮里东·斯皮雷亚斯 申请人:西格玛制药公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan