本发明属于非甾体抗炎药制备方法技术领域，具体涉及芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法。
背景技术：
非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解,而芳基丙酸类是其中非常重要的一类药物,其抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药不同，该类药物主要是通过抑制环氧合酶介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种前列腺素(pgs)转化，抑制炎症性前列腺素的合成而起作用。
芳基丙酸类是非甾体抗炎药中非常重要的一类，常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药包括：
目前芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法已有很多，但各类常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法往往大相径庭。
如国内采用的布洛芬的环氧羧酸酯法合成工艺，需要经过傅-克反应、达参(darzens)缩合，再经水解、中和、脱羧制得异丁基苯丙醛，再经氧化或经肟、消除再水解的布洛芬，该合成方法步骤太多、过于繁琐。
达参缩合法和α-卤代丙酰萘重排法是目前国内生产萘普生的常用方法，虽能满足成本较低、收率较高的要求，但存在副反应较难控制，反应溶剂毒性大的缺点。
中国专利申请公开号cn102010323a介绍的一种布洛芬及其类似物的合成方法，是用卤代苯衍生物与氰乙酸盐，在钯催化下，通过脱羧偶联反应实现的，该方法尽管收率较高，但由于须使用金属催化剂，严重限制了其在工业及制药业的大规模使用。
因此，找到一种通用、简便的芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，将对制药业产生大的帮助。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，以克服现有技术的上述缺陷。
本发明芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，其特征在于：采取两步法，具体操作步骤如下：
氮气氛围下，把芳基乙腈类化合物与胺硼烷络合物按摩尔比为1:1～3，芳基乙腈类化合物与碱按摩尔比为1:1.5～3，加入到n,n-二甲基甲酰胺溶剂中、80～100℃反应，薄层色谱(tlc)点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比20～30：1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，得到芳基丙腈类化合物；
再把上述得到的芳基丙腈类化合物与氢氧化钠或氢氧化钾按摩尔比为1:2～3，加入乙醇与水按体积比为1:4混合的溶液中、110～120℃反应，薄层色谱(tlc)点板确定反应终点，然后以石油醚/乙酸乙酯按体积比为5:1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，即得到芳基丙酸类非甾体抗炎药。
上述过程可用反应式表示为：
所述芳基乙腈类化合物为合成芳基丙酸类非甾体抗炎药的前体，选自6-甲氧基-2-萘乙腈、4-异丁基苯乙腈、2-氟-4-联苯乙腈或3-苯氧基苯乙腈。
所述胺硼烷络合物选自吡啶硼烷、氨硼烷、二甲胺硼烷、三甲胺硼烷或n,n-二异丙基胺硼烷。
所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
上述本发明芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，是以芳基乙腈类化合物作为底物，使用胺硼烷络合物，n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经甲基化反应，得到芳基丙腈类化合物；再在强碱性条件下水解即得到芳基丙酸类非甾体抗炎药；本发明采取两步法实现了芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成，简化了传统繁琐的合成步骤，简便易行，易于操作。本发明方法首次使用了胺硼烷络合物和n,n-二甲基甲酰胺共同作为作为甲基化试剂，从而完全避免了使用碘甲烷、硫酸二甲酯等传统甲基化试剂所造成的双甲基化和毒性大等问题。不同于以往金属催化体系，由于本发明方法采用的是非金属体系，从而避免了过渡金属的使用，这对于避免合成药物中的金属残留提供了一种新的方法。
本发明不仅成功地实现了各类常见芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成，而且简化了传统的合成方法，制得的芳基丙酸类非甾体抗炎药产率高、纯度高。
具体实施方式
实施例1：萘普生的合成
在氮气氛围下，在25ml的舒伦克(schlenk)反应管中加入6-甲氧基-2-萘乙腈(5mmol),吡啶硼烷络合物(1当量)，氢氧化钠(1.5当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)作溶剂,在反应管上加上橡胶塞后放入油浴锅中，80℃下搅拌3h，薄层色谱(tlc)点板确定反应终点。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，经柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到6-甲氧基-2-萘丙腈。
再在氮气氛围下，在25ml两口圆底烧瓶中加入6-甲氧基-2-萘丙腈(4mmol)，氧化钠(2当量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圆底烧瓶上加上橡胶塞后放入油浴锅中，110℃回流反应6h，薄层色谱点板确定反应终点。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，经柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到6-甲氧基-2-萘丙酸即萘普生。
上述过程可用反应式表示为：
产物收率85％，白色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.59(d,j＝7.2hz,3h),3.88(q,j＝7.2hz,1h),3.91(s,3h),7.17-7.09(m,2h),7.41(dd,j＝8.5,1.8hz,1h),7.73-7.66(m,3h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ18.3,45.5,55.5,105.8,119.3,126.36,126.40,127.4,129.1,129.5,134.0,135.1,157.9,180.8。
实施例2：布洛芬的合成
在氮气氛围下，在25ml的舒伦克(schlenk)反应管中加入4-异丁基苯乙腈(5mmol),吡啶硼烷络合物(2当量)，氢氧化钠(2当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)做溶剂,在反应管上加上橡胶塞后放入油浴锅中，100℃下搅拌5h，薄层色谱点板确定反应终点。反应完成后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1)，得到4-异丁基苯丙腈。再在氮气氛围下，在25ml两口圆底烧瓶中加入4-异丁基苯丙腈(4mmol)，氢氧化钠(3当量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圆底烧瓶上加上橡胶塞后放入油浴锅中，110℃回流反应8h，薄层色谱点板确定反应终点。反应完成后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到4-异丁基苯丙酸即布洛芬。
上述过程可用反应式表示为：
产物收率90％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.89(d,j＝8.0hz,6h),1.49(d,j＝7.1hz,3h),1.79-1.89(m,1h),2.44(d,j＝8.0hz,2h),3.69(q,j＝7.1hz,1h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),7.21(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ18.2,22.5,30.3,45.0,45.1,127.4,129.5,137.1,140.9,180.8。
实施例3：氟比洛芬的合成
在氮气氛围下，在25ml的舒伦克(schlenk)反应管中加入2-氟-4-联苯乙腈(5mmol),吡啶硼烷络合物(3当量)，氢氧化钠(1.5当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)做溶剂,在反应管上加上橡胶塞后放入油浴锅中，100℃下搅拌3h。反应完成后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝30:1)，得到2-氟-4-联苯丙腈。再在氮气氛围下，在25ml两口圆底烧瓶中加入2-氟-4-联苯丙腈(4mmol)，氢氧化钠(3当量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圆底烧瓶上加上橡胶塞后放入油浴锅中，110℃回流反应7h。反应完成后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到2-氟-4-联苯丙酸即氟比洛芬。
上述过程可用反应式表示为：
产物收率84％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.54(d,j＝7.2hz,3h),3.77(q,j＝7.2hz,1h),7.13-7.17(m,2h),7.33-7.44(m,4h),7.51-7.53(d,j＝8.0hz,2h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ17.9,44.8,115.4,123.6,127.7,128.1,128.4,128.9,130.8,135.4,140.9,159.7,180.4。
实施例4：非诺洛芬的合成
在氮气氛围下，在25ml的舒伦克(schlenk)反应管中加入3-苯氧基苯乙腈(5mmol),吡啶硼烷络合物(2当量)，氢氧化钠(3当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)作溶剂,在反应管上加上橡胶塞后放入油浴锅中，100℃下搅拌4h。反应完成后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝10:1)，得到3-苯氧基苯丙腈。再在氮气氛围下，在25ml两口圆底烧瓶中加入3-苯氧基苯丙腈(4mmol)，氢氧化钠(4当量)，水(8ml),乙醇(2ml),在圆底烧瓶上加上橡胶塞后放入油浴锅中，120℃回流反应10h。反应完成后，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(v:v＝5:1),得到3-苯氧基苯丙酸即非诺洛芬。
上述过程可用反应式表示为：
产物收率92％，淡黄色固体；1hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.49(d,j＝7.5hz,3h),3.72(q,j＝7.5hz,1h),6.99-7.03(m,3h),7.04-7.07(m,1h),7.09-7.13(m,1h),7.26-7.30(m,1h),7.31-7.36(m,2h)；13cnmr(cdcl3,100mhz):δ18.3,45.4,117.7,118.4,119.2,122.5,123.5,129.9,130.0,141.8,157.2,157.6,180.4。
在其他条件均不变的条件下，将以上实施例中吡啶硼烷络合物改用氨硼烷、二甲胺硼烷、三甲胺硼烷或n,n-二异丙基胺硼烷中的任意一种，均可得到相应的芳基丙酸类非甾体抗炎药(萘普生、布洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬)，产率因不同胺硼烷络合物的使用而有所差异。
通过上面的实施例可知，本发明芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法，是以芳基乙腈类化合物作为底物，使用胺硼烷络合物，n,n-二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经甲基化反应，得到芳基丙腈类化合物；再在强碱性条件下水解即得到芳基丙酸类非甾体抗炎药；本发明采取两步法实现了芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成，简化了传统繁琐的合成步骤，简便易行，易于操作。
本发明方法首次使用了胺硼烷络合物和n,n-二甲基甲酰胺共同作为作为甲基化试剂，从而完全避免了使用碘甲烷、硫酸二甲酯等传统甲基化试剂所造成的双甲基化问题。不同于以往金属催化体系，由于本发明方法采用的是非金属体系，从而避免了过渡金属的使用，对于避免合成药物中的金属残留提供了一种新的方法。
本发明不仅成功地实现了各类常见芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成，而且简化了传统的合成方法，制得的芳基丙酸类非甾体抗炎药产率高、纯度高。