本发明涉及用于将生物活性剂递送至胃肠道中的口服组合物。
背景技术：
在口服药物递送领域中，感兴趣的是开发生物活性物质的胃滞留剂型。与生物活性相关的物质通常是合成化合物，所谓的小分子。常常这种合成化合物需要在口服施用后从其剂型中缓慢释放出来，以实现最少的副作用和最大的效力。因此，药物物质可被掺入到包含脂质的基质中。由于这种制剂的脂质组分的疏水性质，亲脂性或两亲性的生物活性物质相比于含有高水溶性赋形剂的标准片剂基质而言可以更缓慢释放到胃肠道内腔中。由于从持续释放基质中进行的释放可以在多达六个或八个小时的过程中继续进行而胃排空的典型时间仅限于两个小时的这一事实，有必要对这种缓释制剂设计胃滞留性能以使药物递送的有效时间最大化。胃滞留可以通过使制剂被粘膜粘附来实现。胃内粘膜粘附系统将与胃壁的粘膜相结合并延长该系统的滞留时间，从而提供更长的缓释期。已解决了粘膜粘附特性和缓慢释放的脂质基质的组合。us2006/0134144描述了用于不溶性药物的增溶的粘膜粘附组合物。在此，药物化合物与甘油单酯和油一起配制。利洁时保健部门(reckittbenckiserhealthcare)的wo03/037355提到聚丙烯酸酯组合物用于保护粘膜。除了粘膜粘附聚合物之外，这样的组合物包含维生素和油。日本新药株式会社的ep0580861要求保护用于粘附在胃肠道中的缓释胶囊。硬胶囊中填充有药物物质、粘附聚合物和填充聚合物以及液体石蜡。recordati的us5,571,533公开了用于药物物质呋塞米口服施用的控释粘膜粘附组合物。在该专利中，用粘膜粘附聚合物包裹呋塞米脂质颗粒。武田化学工业的us6368635描述了胃肠粘膜粘附的基质。高熔点的甘油三酯与药物物质和丙烯酸聚合物相混合，制备具有粘膜粘附特性的固体剂型。在抗肥胖领域的最近研究中，已经发现甘油三酯或其消化降解产物、游离脂肪酸根据其自身性质可用作为生物活性物质。例如，有记载通过饲管将月桂酸或油酸输注入十二指肠，提供一种强烈的饱腹感信号传导。因此，有必要提供游离脂肪酸的持续释放制剂。
wo2011/136975a1描述了一种用于显示胃束带信息的方法和系统，并且更具体的是可以支持胃束带调节的胃束带信息。胃束带的调节可以取决于几项数据。这些数据可能包括饱腹感状态日期。
用于治疗肥胖的可选择的非侵入方法可以通过各种不同的可摄入组合物例如凝胶系统或某些营养组合物推断饱腹感或饱胀或满意的感觉。
而对于胃束带，饱腹感状态信息可能与医疗保健专业人员监测装置的效力相关，就非侵入性的饱腹感组合物而言，收集并显示饱腹感状态信息以支持诱导饱腹感的组合物的施用并提高顺应性可能是有用的。
这种饱腹感状态信息通常以手写文件形式收集，或者以输入到计算机的电子数据表或表格的键入数据形式收集。更优选地，这样的饱腹感状态数据可以通过在计算机或移动设备例如智能手机或可佩戴装置上运行软件应用程序的方式来实时收集。
本发明的一个目的是提供一种将脂肪酸和基于脂肪酸的脂类递送至胃肠道中的有效方法。另一个目的是提供用于将这些脂肪酸和脂质递送至胃肠道内特定区域例如胃或十二指肠的装置。又一个目的是提供用于口服递送脂肪酸和基于脂肪酸的脂类的组合物、剂型和/或制剂。又一个目的是提供用于鼓励坚持治疗和激励患者遵守规定的给药方案而进行的肥胖治疗。
根据下文包括实施例的描述以及权利要求书，进一步的目的将变得显而易见。
技术实现要素：
在第一个方面，本发明提供了一种具有筛孔直径范围为0.05-3mm的可食用的颗粒，其包含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分、第一脂质组分以及任选的氨基酸、维生素和/或微量营养素。第一脂质组分包含中链或长链脂肪酸化合物。所述颗粒的特征还在于可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分被嵌入和/或包裹在所述脂质组分中。
其中嵌入或包裹可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的第一脂质组分可代表可食用颗粒的活性核。可进一步用包衣层包裹所述颗粒，该包衣层包含第二脂质组分和/或亲水性组分。任选地，所述包衣层基本上不含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分。
或者，可食用的颗粒可包含例如由惰性材料组成的惰性核，并且其中嵌入或包裹可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的第一脂质组分可被设计为包覆所述惰性核的包衣层。此外，所述颗粒可进一步包含包覆所述第一包衣层的第二包衣层。所述第二包衣层包含第二脂质组分和/或亲水性组分。任选地，所述第二包衣层基本上不含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分。
优选地，所述第一脂质组分包含至少一种中链或长链脂肪酸化合物，其熔点范围低于37℃，其或为本身或为水合状态。
在另一个方面，本发明提供包含所述可食用的颗粒的或由其制备的口服施用组合物，例如瓶、小袋、条状包装袋、胶囊剂或片剂或其他剂量单位。
在又一个方面，本发明提供了颗粒和基于所述颗粒的组合物用于预防和/或治疗肥胖或与肥胖相关的疾病或病症的用途。此外，提供了在食欲抑制、饱腹感的诱导和/或体重减轻的用途。
具体实施方式
在第一个方面，本发明提供了一种具有筛孔直径范围为0.05-3mm的可食用的颗粒，其包含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分、第一脂质组分以及任选的氨基酸、维生素和/或微量营养素。第一脂质组分包含中链或长链脂肪酸化合物。所述颗粒的特征还在于可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分被嵌入和/或包被在脂质组分中。
为了避免产生疑问，应当理解的是，在所有实施方案中，根据本发明的颗粒(和/或制备所述颗粒的混合物)中氨基酸、维生素和/或微量营养素的存在是任选的，除非另外明确说明。这意味着，如本文所用的，包含氨基酸、维生素和/或微量营养素的列举简单地是指其中存在任选的氨基酸、维生素和/或微量营养素的具体实施方案，同时不排除不含这些任选组分的那些实施方案。
此外，加入到本发明的颗粒中的氨基酸、维生素和/或微量营养素是彼此独立的；即颗粒可以不含所有这些组分，仅包含四种中的一种、两种或三种，或可包含它们四种。
还应该理解的是，如本文所使用的术语“一种”或“一个”或“所述”或特征，以其单数形式描述时并不排除多个各特征。除非另外明确说明或描述，否则例如“氨基酸”、“维生素”、“微量营养素”、“聚合物”等等仅为简单起见而唯一选择，并且旨在包含一个或更多个氨基酸、维生素、微量营养素、聚合物等等；例如两种或更多种各组分的共混物或其混合物形式。
本发明人已发现，如本文所定义的可食用的颗粒并且尤其是包含多种颗粒或由多种颗粒制备的口服组合物能有效诱导饱腹感、抑制食欲，从而可用于预防或治疗肥胖症或与肥胖相关的病症，例如通过利用如本文所定义的可食用的颗粒和/或包含多种这些颗粒或由多种这些颗粒制备的组合物来降低体重。不希望受理论的束缚，目前据信在口服施用时，包含在颗粒中的所述脂肪酸或脂肪酸酯凭借可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分更有效地递送到诸如胃或十二指肠之类的胃肠道的粘膜，其可有助于提供延长或另外增强脂肪酸材料与粘膜中的目标结构的相互作用。此外，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分可有助于提供延长或另外增强的氨基酸、维生素和/或微量营养素(如果存在的话)与粘膜中的目标结构的相互作用。
可能地，相比于不含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的脂质颗粒而言，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分在食用后延长颗粒的完整性。含脂质的颗粒的完整性延长可导致颗粒的胃排空更快并且因此颗粒来源的脂肪酸或脂肪酸酯与肠粘膜的相互作用更迅速。含脂质的颗粒的完整性延长也可导致脂肪酸或脂肪酸酯递送到小肠的更远端部分例如空肠或回肠。
可能地，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分增加其它可消化性有限的脂质组分例如硬脂肪比如三硬脂酸甘油酯的可消化性。在一个公开的大鼠饲养研究中，发现三硬脂酸甘油酯(
可能地，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分为颗粒提供了粘膜粘附性能，尤其是提供了粘膜粘附性能与延长的颗粒的完整性的组合。
如本文所用的可食用的颗粒是原则上适用于口服食用或口服施用的颗粒。凭借其组分、尺寸和形态，颗粒将适合用作食品组分或用于口服使用的药物组合物的组分，是可食用的颗粒的一个实例。
所述颗粒的筛孔直径范围为约0.05mm至约3mm，这意味着它通常通过具有的孔或开口尺寸为约3mm的筛子，但不能通过具有的孔或开口尺寸为约0.05mm或更小的筛子。所述颗粒的直径范围还可以分别为约0.1mm至约2.5mm，或约0.1mm至约2mm，例如约0.25±0.20mm、约0.5±0.25mm、约1.0±0.25mm、约1.5±0.25mm或约2.0±0.25mm。在包含根据本发明的多种颗粒的组合物中，这些颗粒的尺寸应当被解释为特征在于可食用颗粒的优选的质量中位筛孔直径。
可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分是能够溶解于含水环境中或在含水环境中溶胀的亲水性或两亲性聚合物材料。该材料可包含粘膜粘附化合物或粘膜粘附化合物的混合物，或者它可以能够诱导颗粒的粘膜粘附。如果它是混合物，则它也可包含一种或更多种其本身不是可吸水溶胀的或粘膜粘附的组分，只要该混合物是可吸水溶胀的。
如本文所用的通过水或在含水环境中溶胀通常是指通过水的流入或扩散过程伴随水合作用(即润湿和水分的吸收)而使固体本身的体积增加。
水溶性的聚合物组分是指水中溶解度为至少1mg/l的亲水性或两亲性聚合物。
颗粒完整性延长是指在体内或模拟的体内条件下孵育期间时间延长，其中大部分(50％以上)颗粒的体积或质量不减少或熔融成液滴。颗粒完整性可通过用肉眼或用显微镜或通过成像技术(包括显微成像和后续的计算机辅助图像处理)进行视觉检查而容易地推断出。
粘膜粘附性是指粘附在粘膜或黏膜上的能力。各种常规的方法均可用于测定粘膜粘附性，例如拉伸强度测量、椭圆偏振测量或流变学测量(d.ivarsson等人，colloidssurfbbiointerfaces,92卷，第353-359页，2012)。尽管这些方法可能不提供粘膜粘附性的绝对值本身，但是它们表明了材料的粘膜粘附性的存在和相对大小。
为了测定本发明上下文中的粘膜粘附性，优选采用改进的降液膜法(mucoadhesivedrugdeliverysystems，carvalhof.c.等人，brazilianjournalofpharmaceuticalsciences46(2010)中描述的其它方法)。根据该方法，将所选的粘膜(例如从猪胃)与模拟胃液一起置于受控温度为37摄氏度的皮氏培养皿中。将所述皮氏培养皿置于经受倾斜运动的台上。对缓冲液的倾斜运动和缓冲液的体积进行选择使得缓冲液的小浪在粘膜组织的表面上连续运行。在降液膜法中，类似的搅动是通过将缓冲液泵送至倾斜45°角的粘膜组织上来实现的。在指定的时间间隔后可通过各种方法来定量残留在粘膜上的颗粒的量。例如，可任选使用放大镜或显微镜对颗粒进行计数，或者可将其收集、干燥并用重量法测定。
在本发明的上下文中，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分可具有或诱导足够的粘膜粘附力，使得当接触时粘附在粘膜上，并导致颗粒或其组分停留粘附一段时间，该时间显著长于非粘膜粘附材料，例如固体甘油三酯或亲脂性聚合物例如聚四氟乙烯。在一个优选的实施方案中，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分包含粘膜粘附聚合物。尤其是，它可包含选自聚(羧酸酯)、脱乙酰壳多糖、纤维素醚和黄原胶所组成的组中至少一种聚合物材料。
在进一步优选的实施方案中，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分是一种植物纤维。在本发明的上下文中，植物纤维包括植物纤维或其衍生物的所选单个组分以及它们的混合物。例如，合适的可吸水可溶胀或水溶性的聚合物组分是欧车前(psyllium)籽壳或欧车前籽壳纤维，也被称为欧车前壳或仅仅是欧车前。欧车前籽壳是卵叶车前草(plantagoovata)种子的种皮，也被称为沙漠印度小麦(desertindianwheat)或金发洋车前子(blondpsyllium)。欧车前籽壳的主要组分是可溶的但不消化的在水中高度溶胀的多糖纤维。欧车前被称为膳食纤维的来源并作为温和的泻药或大便软化剂。
如果使用聚(羧酸酯)时，优选选自聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物以及聚(羟乙基甲基丙烯酸)或选自藻酸或果胶或羧甲基纤维素。纤维素醚优选选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(也称为羟丙纤维素)、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)和甲基纤维素。如果使用离子聚合物例如聚(羧酸盐)和/或羧甲基纤维素，这可以是部分或完全中和的，优选钠或钾的盐，最优选钠盐。此外，该聚合物材料可以是至少部分交联的。
在进一步优选的实施方案中，粘膜粘附聚合物是丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，或丙烯酸或甲基丙烯酸和马来酸的共聚物。该共聚物可以与少量聚链烯基聚醚交联。这样的共聚物是高度亲水性的并且能够吸收大量的水，导致其溶胀。
特别适用于实施本发明的是例如卡波姆。卡波姆树脂是高分子量的基于交联丙烯酸的聚合物。卡波姆的商业版本是例如
例如，所述的
批准用于药物用途的聚合物级别优选其中例如符合药典专论的那些，例如欧洲药典(ph.eur.8)的专论“卡波姆”或美国药典/国家处方集(usp-nf)的具有以下标题的专论，“卡波姆910”、“卡波姆934”、“卡波姆934p”、“卡波姆940”、“卡波姆941”、“卡波姆均聚物”、“卡波姆共聚物”、“卡波姆互聚物”或“卡波姆1342”。
还特别适用的是聚卡波菲(polycarbophils，usp-nf)，其代表与二乙烯基乙二醇交联的高分子量丙烯酸聚合物。它们提供优良的生物粘附性。聚卡波菲的优选级别的实例是
任选地，可吸水溶胀的聚合物或水溶性组分包含至少一种批准作为赋形剂或食品添加剂或食品成分用于口服使用的多糖。所述至少一种多糖可以选自阳离子型多糖、阴离子型多糖和非离子型多糖所组成的组。
合适的阳离子型多糖包括但不限于脱乙酰壳多糖、利用季铵基团改性的多糖(例如阳离子瓜尔胶、阳离子纤维素、阳离子羟乙基纤维素和阳离子淀粉)、其衍生物或其两种或更多种的混合物。
可替代地，所述阳离子型多糖是含碱性氨基基团的聚合物材料，在中性环境中至少部分质子化。所述阳离子型多糖可作为游离碱、定量质子化盐的形式或这两种形式的任意混合物来提供或掺入。
“游离碱”形式是指这样的聚合物，例如聚氨基葡萄糖(脱乙酰壳多糖)，其包含碱形式的氨基侧链，例如-nh2。“盐形式”是指这样的聚合物，例如聚氨基葡萄糖(脱乙酰壳多糖)，其包含盐形式的氨基侧链，例如-nh3+cl-，为铵基的氯化物盐。应当理解的是，所述盐形式可以是指盐的混合物，例如不同的盐如-nh3+cl-和-nh3+ch3coo-的混合物组成的盐形式。“这两种形式的任意混合物”是指含有氨基的聚合物材料，其中所述氨基的一部分以游离碱形式存在，例如-nh2为伯氨基以及那些侧链的一部分以所述盐形式存在，例如-nh3+cl-。例如，这样的混合物可以称为脱乙酰壳多糖的部分氯化物盐。
用于本发明目的的“脱乙酰壳多糖”被定义为衍生自真菌或衍生自甲壳素脱乙酰的脱乙酰壳多糖，其中脱乙酰度的平均值优选分别大于约75％，大于约80％，大于约90％，或大于约95％。脱乙酰度是指甲壳素氨基基团脱乙酰的百分比。特别优选的脱乙酰壳多糖衍生自真菌类生物质，所述真菌类生物质选自季也蒙假丝酵母(candidaguillermondii)、黑曲霉(aspergillusniger)、土曲霉(aspergillusterreus)及其组合，所述脱乙酰壳多糖包含甲壳素中n-乙酰基基团的脱乙酰度大于85％的材料并呈现出在25℃下在1％乙酸水溶液中的粘度小于25厘泊(mpa.s)。
合适的阴离子型多糖包括但不限于硫酸盐化的糖胺聚糖，包括乙酰肝素、硫酸乙酰肝素、肝素；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；角叉菜胶；硫酸纤维素；羧甲基纤维素；褐藻糖胶；含有葡糖醛酸或半乳糖醛酸的半乳聚糖；软骨素或硫酸软骨素；结冷胶；玻尿酸和透明质酸；改性淀粉，例如辛烯基琥珀酸酯淀粉或单淀粉磷酸酯、氧化淀粉或羧甲基淀粉；果胶酸，果胶，包括酰胺化的果胶、均聚半乳糖醛酸聚糖(homogalacturonan)、取代半乳糖醛酸聚糖、鼠李糖半乳糖醛酸聚糖，其甲酯和乙酯；紫菜聚糖；硫酸盐化半乳聚糖；黄蓍胶或刺梧桐胶；黄原胶和木聚糖。
一种特别适用的聚羧酸酯多糖是藻酸。藻酸是具有分别在不同的顺序或嵌段中共价连接在一起的(1-4)-连接的β-d-甘露糖醛酸盐(m)及其c-5差向异构体α-l-古洛糖醛酸盐(g)残基的均聚嵌段的线性共聚物。单体可以出现在连续的g-残基(g-嵌段)、连续的m-残基(m-嵌段)或者交替的m和g-残基(mg-嵌段)的均聚嵌段中。
阴离子型多糖可以以游离酸形式或以酸的中和盐形式或以它们的混合物即以部分中和盐形式掺入。“游离酸”形式是指含有非离子化、质子化的酸形式的酸基团例如-cooh或-so4h2的聚合物材料。“盐形式”是指含有离子化形式或盐形式的酸基团(例如羧酸盐钠盐的-coo-na+或硫酸盐钠盐的-so42-2na+)的聚合物材料。应当理解的是，所述盐形式可以是盐的混合物，例如盐形式可以由-coo-na+和-coo-k+或-coo-ca2+-coo-盐的混合物组成。“这两种形式的任意混合物”是指包含酸基团的聚合物材料，其中那些基团的一部分以非离子化的酸形式存在，例如羧酸为-cooh，并且所述酸基团的另一部分以离子化的盐形式存在，例如羧酸钠盐为-coo-na+。例如，这样的混合物可以称为藻酸的部分钠盐。
优选地，阴离子型多糖是阴离子膳食纤维。用于本发明目的，膳食纤维是碳水化合物聚合物，含有10个或更多个在人类小肠内不被内源性酶水解的单体单元。它们通常代表已经通过物理、酶或化学方法从食品原料获得的碳水化合物聚合物或合成的碳水化合物聚合物。
优选地，阴离子型多糖是藻酸、羧甲基纤维素、透明质酸、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、角叉菜胶、结冷胶、果胶、黄蓍胶或黄原胶。特别优选的是，至少一种阴离子型多糖是羧甲基纤维素、藻酸钠或藻酸丙二醇酯、果胶、黄原胶或透明质酸。任选地，利用阴离子型多糖的组合，例如藻酸钠和黄原胶，或藻酸钠和果胶。
果胶多糖(果胶)富含半乳糖醛酸。已经确定并表征了果胶组内几种不同的多糖。均聚半乳糖醛酸聚糖是α-(1-4)-连接的d-半乳糖醛酸的直链。取代的半乳糖醛酸聚糖的特征在于存在从d-半乳糖醛酸残基的主链分支的糖从属残基(例如木糖半乳糖醛酸和芹半乳糖醛酸的各自情况下为d-木糖或d-芹菜糖)。鼠李糖半乳糖醛酸聚糖i果胶(rg-i)含有重复二糖的主链：4)-α-d-半乳糖醛酸-(1,2)-α-l-鼠李糖(1)。从许多的鼠李糖残基来看，各种中性糖的侧链可以分支。中性糖主要是d-半乳糖、l-阿拉伯糖和d-木糖，其中中性糖的类型和比例随果胶来源而不同。果胶的另一结构类型是鼠李糖半乳糖醛酸聚糖ii(rg-ii)。分离的果胶的分子量通常为60-130,000g/mol，随来源和提取条件而不同。在自然界中，半乳糖醛酸的约80％羧基被甲醇酯化。这一比例在果胶提取过程中降至不同程度。酯化与非酯化的半乳糖醛酸的比率决定果胶在食品应用中的行为。这就是为什么果胶被归类为高酯果胶与低酯果胶(短hm与lm-果胶)，其中大于或小于一半的所有半乳糖醛酸被酯化。非酯化半乳糖醛酸单元可以是游离酸(羧基)或其钠、钾或钙的盐。部分酯化果胶的盐被称为果胶酯酸盐(pectinate)；如果酯化度低于5％，则盐被称为果胶酸盐(pectate)；不溶性的酸形成果胶酸。酰胺化的果胶是果胶的改性形式。在此，利用氨将一些半乳糖醛酸转化为羧酸酰胺。最优选的果胶是高酯果胶。
适用的非离子型多糖包括但不限于琼脂糖；支链淀粉；直链淀粉；阿拉伯木聚糖；β-葡聚糖，包括愈创葡聚糖、热凝胶多糖、金藻昆布多糖或麦清蛋白、昆布多糖、香菇多糖、地衣多糖、平菇多糖、酵母多糖、荚膜(capsulan)；纤维素类，包括半纤维素，纤维素酯，例如醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素和醋酸丁酸纤维素；纤维素醚类，例如甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(羟丙纤维素)、羟乙基羟丙基纤维素、甲基乙基纤维素或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，其中烷氧基是直链或支链的，并且包含2至8个碳原子；甲壳素类；环糊精类；葡聚糖类；糊精类(例如可商购的
优选地，非离子型多糖是非离子型的膳食纤维。优选地，非离子型多糖选自β-葡聚糖类、纤维素醚、瓜尔胶类、半乳甘露聚糖类、葡甘露聚糖类、菊粉类和糊精类所组成的组。优选地，非离子型多糖是羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)或刺槐豆胶、或燕麦或大麦β-葡聚糖或魔芋胶或抗性糊精。其中特别优选的是非离子型多糖是羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、来自燕麦或大麦的β-葡聚糖和来自淀粉的抗性糊精。
抗性糊精类是短链葡萄糖聚合物，没有甜味，相对抵抗人消化酶的水解作用。它们可以例如由小麦(
任选地，根据本发明的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分包含一种以上的多糖。特别优选的是选自阴离子型多糖和非离子型多糖，尤其是黄原胶和羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)的组合。
任选地，根据本发明的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分包含合成的可吸水溶胀或水溶性的聚合物材料，例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。这样的聚合物可以是直链的、支链的或交联的，例如交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或peg水凝胶。
任选地，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分包括巯基化聚合物，例如脱乙酰壳多糖-4-硫代丁脒、脱乙酰壳多糖-巯基乙酸偶联物、脱乙酰壳多糖-半胱氨酸缀合物、脱乙酰壳多糖谷胱甘肽缀合物、聚卡波菲-半胱氨酸缀合物、聚丙烯酸-半胱氨酸缀合物、羧甲基纤维素-半胱氨酸缀合物或者这些材料的两种或更多种的任意混合物或组合。
所述第一脂质组分包含中链或长链脂肪酸化合物。如本文所使用的脂肪酸化合物可以是指游离脂肪酸、部分或完全中和的脂肪酸，即脂肪酸的盐，例如钠、钾或钙的盐，或酯化脂肪酸。酯化脂肪酸可含有作为醇残基的甘油，使得酯化脂肪酸是单、二或三酸甘油酯。脂肪酸的酰基链可以是饱和的或不饱和的。
中链脂肪酸应理解为含有6至12个碳原子的酰基残基的脂肪酸，而长链脂肪酸是指含有13至21个碳原子的酰基链的脂肪酸。其中优选的是，中链脂肪酸是辛酸、癸酸和月桂酸，包括它们的酯和盐，特别是它们的单、二和三酸甘油酯及其钠、钾和钙的盐。在二-和三酸甘油酯的情况下，这些也可以是每个甘油酯分子含有不同的脂肪酸残基。优选的长链脂肪酸的实例包括肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、6-顺式-十六碳烯酸(sapienicacid)、油酸、亚油酸和亚麻酸以及各自的盐和甘油酯。
在一个优选实施方案中，第一脂质组分包含中链或长链脂肪酸的一种或更多种偏甘油酯，特别是中链或长链脂肪酸的单甘油酯。例如，油酸单甘油酯或月桂酸单甘油酯非常适用于实施本发明，单独或彼此相组合。如本文所使用的，可以以下形式加入单甘油酯例如油酸单甘油酯或月桂酸单甘油酯：基本上纯的化合物或单-和二酸甘油酯或甚至单、二和三酸甘油酯与各种脂肪酸的混合物，但具有高含量(“富集”)的特定单甘油酯化合物。例如，可以使用的油酸单甘油酯级别包括至少约40％(或至少约50％、或60％或70％或80％或90％)的真实的油酸单甘油酯。
当然，第一脂质成分可以表示为掺入两种或更多种脂肪酸和/或脂肪酸酯或盐的混合物。例如，所述组分可包含一种或更多种可以部分或完全中和的脂肪酸与一种或更多种甘油酯(例如甘油三酸酯)。
第一脂质组分的组成可表示为天然、合成或半合成的材料。例如，可以使用可可脂，它本身就是各种脂质化合物的混合物，其中大部分表示为本文定义的脂肪酸化合物。第一脂质组分的另一个优选组分是棕榈油硬脂或棕榈仁硬脂。棕榈油硬脂是通过在受控温度下部分结晶而制得的棕榈油的固体级分。
在一个实施方案中，第一脂质组分包含一种或更多种游离脂肪酸。例如游离油酸或月桂酸可以是脂质组分的一部分。其他优选的游离脂肪酸是不饱和脂肪酸(例如所谓的ω-脂肪酸或共轭亚油酸)的混合物。共轭亚油酸(cla)是亚油酸异构体家族。共轭亚油酸是反式脂肪酸和顺式脂肪酸，因为cla的双键共轭并通过它们之间的单键分开。cla的品牌作为膳食补充剂(
在一个优选实施方案中，第一脂质成分的中链或长链脂肪酸化合物，无论是在体外本身或在体内的水合状态，具有的熔点范围均低于37℃。如果范围下限(但不需要上限)低于37℃时，如本文所用的熔点范围被理解为低于37℃。换句话说，熔点范围为35℃至38℃的化合物是根据本发明的熔点范围低于37℃的材料的实例。换句话说，根据该实施方案，脂质组分的脂肪酸材料中至少一些在人体生理温度下应当熔化。此外，如果脂质组分能够水合的话，那么指定的熔点范围也符合，其中水合状态下的熔点范围低于37℃。一些脂质的这种行为也被描述为“水合熔化”。
根据进一步的优选，第一脂质组分包含中链或长链脂肪酸化合物，其熔点范围或熔点范围的下限分别在约10℃至37℃之间，或在约25℃至37℃之间。
本发明人已经出乎意料地发现，含有被嵌入或包裹在包含这种低熔点脂肪酸化合物的脂质组分的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的颗粒能够显示颗粒的延长的完整性。可能地，推断颗粒的粘膜粘附性质取决于聚合物组分的性质。可能地，这些效果单独或组合也有助于或相关于颗粒的延长的胃滞留时间、脂质生物利用度的提高和由颗粒施用引起的饱腹感诱导作用。
本发明人还进一步出乎意料地发现，包含被嵌入或包裹在含有这种低熔点脂肪酸化合物的脂质组分的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的颗粒能够在胃肠道中形成粘稠的乳液。可能地，这种效果也有助于或相关于颗粒的延长的胃滞留时间和其施用引起的饱腹感诱导作用。
任选地，第一脂质组分可包含一种或更多种另外可具有完全不同的熔点范围的组分。例如，油酸(熔点范围为13℃至14℃)和硬脂肪(即甘油三酯混合物，熔点范围为42℃至45℃)的混合物可用作第一脂质组分。作为硬脂肪的替代，肉豆蔻酸(mp54℃至55℃)或月桂酸(mp43℃至44℃)可用在这样的混合物中。这也可能有利于将脂肪酸与脂肪酸的盐以所选的比例相组合，以至于调节熔点范围至所期望的最佳值。
在一个优选的实施方案中，第一脂质组分中的脂肪酸化合物，无论在体外本身或在体内的水合状态均具有高于37℃的熔点范围。如本文所用的，如果熔点范围的下限高于37℃时，该范围被理解为高于37℃。换句话说，熔点范围为40℃至44℃的化合物是根据本发明的熔点范围高于37℃的材料的实例。此外，如果该脂质组分能够水合的话，指定的熔点范围也符合，其中在水合状态下的熔点范围仍高于37℃。特别优选的熔点范围高于37℃的第一脂质组分是非氢化棕榈油硬脂或棕榈仁硬脂的馏分。棕榈油硬脂是通过在受控温度下部分结晶制得的棕榈油的固体级分。优选的商业品质的实例是来自森那美unimills(simedarbyunimills)的
根据本发明，可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分被嵌入和/或包裹在脂质组分中。如本文所用的术语“嵌入”意指可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分主要分散在脂质组分中，无论是以分子、胶体或固体混悬物的形式分散。所述脂质组分形成连续相，其中可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分是不连续的并且是分散的形式。为避免疑问，这并不排除一些代表可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的材料(通常为一小部分)未完全嵌入，而是位于脂质组分的外表面上。
通常，在本发明的上下文中“嵌入”还意指脂质组分和可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分被紧密混合，以便使所得的脂质-聚合物组合物相比于由例如通过碾压或聚集形成的可吸水溶胀或水溶性的聚合物本身形成的颗粒的孔隙率大大降低。颗粒的孔隙率可通过孔隙率测定法来测量，孔隙率测定法是用于确定材料的多孔性质的各种可量化方面(例如孔径、总孔体积和表面积)的分析技术。该技术涉及使用孔隙率测定仪在高压下将非润湿液体侵入材料内。
术语“包裹”意指含有可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的颗粒基本上被一层代表第一脂质组分的脂质材料包围。实际上，这两种形式(“嵌入”或“被包裹”)在一定程度上可以共同存在，这取决于制备方法。
在一个优选的实施方案中，本发明的颗粒可被设计为显示出活性核和包覆所述核的包衣，其中所述活性核包含具有所述被嵌入或包裹的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的第一脂质组分，而所述包衣包含第二脂质组分和/或亲水性组分。所述包衣可基本上不含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分。
此实施方案特别有用，因为所述包衣允许方便口服施用，而不需要可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分在食用过程中与口腔或食道的粘膜进行相互作用，因为所述包衣起到保护层的作用。该包衣还在制备、储存和运输过程中提供保护，防止聚集和烧结，并有助于实现可接受的保存期限。
换句话说，在该组的实施方案中，所述活性核可被生理上无活性的包衣(例如聚合物膜包衣或脂质包衣)包裹。聚合物膜包衣基于亲水性组分，可以不含脂质，或者可以包含一些相对少量的脂质，例如作为增塑剂。脂质包衣可以由第二脂质组分单独构成，或者可以包含一定量的亲水组分，例如作为崩解增强剂。
所述包衣层可被设计为迅速崩解，使得颗粒的活性核在吞咽后迅速释放。优选地，第二脂质组分，即被掺入颗粒的包衣内的第二脂质组分，包含一种或更多种如上文所定义的熔点或熔点范围低于约37℃(例如熔点范围在约25℃至约37℃之间)的脂质，。第二脂质组分的组合物可任选地与第一脂质组分的相同。或者，也可以不同。
正如所述，根据本实施方案的颗粒的包衣可包含亲水性组分。此亲水性材料可以被嵌入或分散在第二脂质材料中，并且可以用作包衣层的崩解增强剂。崩解增强作用可以通过各种机制来实现，这取决于对亲水性组分的选择。例如，例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素或者甚至离子交换树脂之类的崩解剂可迅速吸水，体积膨胀，从而导致包衣破裂。另一方面，诸如糖或糖醇之类的非溶胀、高水溶性的赋形剂可以主要用作致孔剂，通过该致孔剂，水通道迅速创建，由此崩解也提高。任选地，亲水性组分包括亲水性化合物的混合物。优选地，所述亲水性组分与可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分不同，并且没有或具有低程度的粘膜粘附。
如果所述包衣仅包含亲水性组分但没有脂质组分，那么所述亲水性组分优选表示为成膜剂，例如水溶性聚合物。可能合适的成膜聚合物的实例包括甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸酯共聚物等等。任选地，所述组合物可包含其它成分，例如增塑剂、ph调节剂、致孔剂、着色剂、甜味剂、调味剂、抗粘剂或分散助剂中的一种或更多种。
在该组的实施方案中，当本发明的颗粒展示出包含具有被嵌入或包裹的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的第一脂质组分并被包衣包围的活性核，进一步优选的是，活性核贡献总颗粒重量的至少约50％。任选地，所述活性核的重量为总颗粒重量的至少约60％，或甚至至少约70％。
在相关的实施方案中，根据本发明的颗粒包含惰性核、包覆所述惰性核的第一包衣以及包覆所述第一包衣的第二包衣。在这种情况下，所述第一包衣包含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分和所述第一脂质组分，第二包衣包含第二脂质组分和任选的亲水性组分，并且第二包衣也基本上不含可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分。可如上文所述对亲水性组分进行选择。如在前面所讨论的实施方案中，含有被嵌入或包裹的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的第一脂质组分被包含第二脂质组分的包衣层所包围。不同的是第一脂质组分和可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分不形成颗粒的核，而是形成具有不同组成的惰性核上的层。
惰性核可以由药理学上惰性的材料组成，例如蔗糖、淀粉或微晶纤维素。合适的惰性核的具体实例包括：基于微晶纤维素的具有平均直径范围为约100或200微米的球体，例如可商购的
关于所述脂质组分、可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分和亲水组分的组成和进一步可选的特征，参考上面的讨论。
在该实施方案的上下文中，所述惰性核应当优选贡献不大于总颗粒重量的约70％。更优选地，所述核的重量不大于总颗粒重量的约60％，或不大于约50％。在其它实施方案中，所述核的重量为总颗粒重量的约10％至约50％，或约10％至约40％，或约15％至约35％。
如已经讨论的，本发明的关键特征是可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分被嵌入或者包裹在第一脂质组分中，这似乎影响脂肪酸与其靶标在胃肠道粘膜上的相互作用的改进和/或延长。靶标结构可以用例如参与肠道脂质传感的g蛋白偶联受体(gpcr)例如gpr120表示。
在一些实施方案中，这还可能导致第一脂质组分的生物利用度提高。还可能导致氨基酸、维生素和/或微量营养素(如果存在的话)的生物利用度提高。在这种情况下，根据可利用性的程度和/或持续时间，应当广义地理解生物利用度为例如包括例如第一脂质组分或其生物活性成分在生物学靶标部位(例如胃或肠粘膜)的可利用性。
任选地，所述颗粒可进一步包含氨基酸、维生素、微量营养素或者这些的任意组合。
如本文所用的氨基酸是具有氨基和羧基的有机化合物，大多数的结构通式为nh2-chr-cooh，其中r代表每一氨基酸特定的侧链。任选地，所述羧酸基团被部分或完全中和。氨基酸可以以其l-型、其d-型或其外消旋形式提供。在一个优选的实施方案中，氨基酸是蛋白(proteogenic)氨基酸，即是蛋白质的潜在前体的氨基酸，因为其可在蛋白质的翻译或生物合成过程中被掺入到蛋白质中。目前已鉴定的蛋白l-氨基酸是l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-半胱氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、甘氨酸、l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-蛋氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-色氨酸、l-酪氨酸、l-缬氨酸、l-硒代半胱氨酸、l-吡咯赖氨酸和n-甲酰基-l-蛋氨酸。在另一个实施方案中，氨基酸选自形成遗传密码的20种氨基酸，由l-丙氨酸、l-精氨酸、l-天冬酰胺、l-天冬氨酸、l-半胱氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、甘氨酸、l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-蛋氨酸、l-苯丙氨酸、l-脯氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-色氨酸、l-酪氨酸和l-缬氨酸组成的组。
在另一个优选的实施方案中，氨基酸选自由人有机体不能合成的那些氨基酸组成的所谓的必需氨基酸，即l-组氨酸、l-异亮氨酸、l-亮氨酸、l-赖氨酸、l-蛋氨酸、l-苯丙氨酸、l-苏氨酸、l-色氨酸和l-缬氨酸。
在进一步优选的实施方案中，氨基酸选自l-异亮氨酸、l-缬氨酸、l-酪氨酸、l-蛋氨酸、l-赖氨酸、l-精氨酸、l-半胱氨酸、l-苯丙氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-亮氨酸和l-色氨酸所组成的组。从这些可知，由l-苯丙氨酸、l-亮氨酸、l-谷氨酰胺、l-谷氨酸和l-色氨酸所组成的组是特别优选的。在另一个优选的实施方案中，氨基酸为l-色氨酸。
任选地，所述颗粒包含两种或更多种氨基酸。氨基酸的这样的混合物或组合应当优选包含至少一种如上文所述的氨基酸，即蛋白氨基酸，或来自形成遗传密码的氨基酸的组的氨基酸，或来自必需氨基酸的氨基酸，或来自由l-异亮氨酸、l-缬氨酸、l-酪氨酸、l-蛋氨酸、l-赖氨酸、l-精氨酸、l-半胱氨酸、l-苯丙氨酸、l-谷氨酸、l-谷氨酰胺、l-亮氨酸和l-色氨酸组成的氨基酸的组的氨基酸。特别优选的含有氨基酸的混合物或组合的颗粒包含选自由l-苯丙氨酸、l-亮氨酸、l-谷氨酰胺、l-谷氨酸和l-色氨酸所组成的组中的至少一种氨基酸。特别是，l-色氨酸是两种或更多种氨基酸的组合的优选组分。
还优选的是氨基酸的混合物或组合，其中至少两种氨基酸是如前文所定义的优选组之一的成员。此外，氨基酸的混合物或组合可用在本发明的颗粒中，其中基本上全部的掺入的氨基酸是如前文所定义的优选组之一的成员。
如本文所用的维生素是少量的、所需的重要营养素，其中例如人(或其它有机体)通常不能合成足够的量并因此必须通过饮食摄取。术语“维生素”是有条件的，因为它取决于特定的有机体；例如抗坏血酸对于人来说是维生素，而许多其它动物则可合成它。维生素是通过其生物和化学活性而不是由其结构进行分类的有机化合物。每种维生素是指许多的同效维生素，所有同效维生素均具有特定维生素的生物活性，可在体内转化为维生素的活性形式，并根据字母表通用描述符一起分组，例如“维生素a”。普遍公认的维生素优选用于本发明(括号中为相关的同效维生素)：维生素a(视黄醇、视黄醛和类胡萝卜素，包括β-胡萝卜素、隐黄素、叶黄素、番茄红素、玉米黄质)、维生素b1(硫胺素)、维生素b2(核黄素)、维生素b3(烟酸、烟酰胺)、维生素b5(泛酸)、维生素b6(吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛)、维生素b7(生物素)、维生素b8(腺苷酸)、维生素b9(叶酸、叶醛酸)、维生素b12(氰钴胺素、羟钴胺素、甲基钴胺素)、维生素c(抗坏血酸)、维生素d(胆钙化甾醇(d3)、麦角钙化醇(d2))、维生素e(生育酚，生育三烯酚)、维生素k(叶绿醌、甲基萘醌)。根据本发明的维生素可以作为半合成来源和合成来源的补充剂和/或作为天然来源的补充剂例如植物提取物的形式被提供。
如本文所用的术语“微量营养素”是指人和/或其它生物体所需的少量的营养物质，用于其各种生理功能、其正常生长和发育；包括例如膳食微矿物质或通常小于100mg/天的量的痕量元素(相对于常量矿物质而言)。微矿物质或痕量元素至少包括硼、钴、铬、钙、铜、氟化物、碘、铁、镁、锰、钼、硒、锌。微量营养素还包括植物化学物质，例如萜类或多酚化合物以及维生素(即一些化合物可描述为两类，维生素和微量营养素)。
根据本发明的优选的微量营养素素可选自：有机酸，例如乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、胆碱和牛磺酸；以及痕量矿物质，例如硼、钴、铬、钙、铜、氟化物、碘、铁、镁、锰、钼、硒、锌、钠、钾、磷或氯化物的盐；和胆固醇。
任选的组分，即氨基酸、维生素和/或微量营养素，可以不同的方式掺入到本发明的颗粒内。例如，亲水性化合物(例如氨基酸、水溶性维生素和水溶性微量营养素)可以以与水溶性或可吸水溶胀的聚合物的混合物掺入，而亲脂性化合物可以以与第一和/或第二脂质组分的混合物掺入。
为了进一步提高颗粒的有益效果，优选的是所述第一脂质组分与可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的重量比范围为约0.1至约10。在一些实施方案中，所述重量比为约0.1至约5、约0.1至约3、约0.1至约2或约0.1至约1。在进一步的实施方案中，该重量比为约0.2至约1.5、约0.25至约1.2、约0.25至约1.0，例如分别为约0.3、约0.5、约0.75或约1。特别优选的是重量比分别为约0.5至约5、或约0.75至约4、或约1至约3。
本发明人已经发现，如果以本发明的颗粒形式递送时，游离的或酯化的脂肪酸的饱腹感诱导作用增强，这使得即使没有使用合成药物进行药理学干预仍能抑制食欲和预防和/或治疗肥胖。因此，在优选的实施方案中，颗粒也不含合成的药物物质。换句话说，颗粒可以基本上由以下物质组成：可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分和第一脂质组分，以及任选的第二脂质组分，氨基酸、维生素和/或微量营养素以及任选的一种或更多种药理学上惰性的赋形剂，例如亲水性组分或惰性核材料。
根据本发明的颗粒可以是颗粒剂、小丸剂或迷你片剂的形式。更优选地，颗粒是颗粒剂和/或小丸剂。
如本文所使用的颗粒剂是指由多种较小的初级粒子制得的聚集颗粒。用于制备颗粒剂的目的，聚集或造粒可涉及采用干法、湿法或熔融造粒技术。
如本文所使用的小丸剂应当理解为具有相对为球形或类似球形形状的颗粒。如果通过聚集方法制得，那么小丸剂是特殊类型的颗粒剂。然而，小丸剂(即球形或类似球形的粒子)也可以用除了聚集之外的其它方法制得。为避免疑问，小丸剂的球形度可能根据不同技术领域而不同。在本发明的上下文中，小丸剂的球形度是在用于口服使用的药物制剂的小丸剂的通常范围内。
迷你片剂，通常还被称为微片剂，是通过由粉末或颗粒进行压制或压实而形成的单元。通常，压制是使用冲头在压片机上完成。
包含本发明颗粒的迷你片剂、片剂或胶囊剂优选以口服施用后迅速崩解这样的方式进行配制和处理。如本文所用的崩解应当理解为迷你片剂、片剂或胶囊剂形态发生的实质性物理变化，例如片剂包衣破裂或剥离、胶囊剂溶解或者片剂或迷你片剂崩解，以释放本发明的颗粒或小丸剂或颗粒剂。可利用显微镜对这样的片剂、迷你片剂或胶囊剂的崩解行为进行检测。可采用美国药典29(usp29)中<701>方法的有关装置、流体动力学条件和温度，不同之处在于可使用水作为测试介质以及可根据对应的目数尺寸或孔来选择金属丝网以将片剂、迷你片剂或胶囊剂的筛孔直径考虑进去。当根据该方法检测时，包含根据本发明颗粒的迷你片剂或片剂或胶囊剂优选在不超过约15分钟内崩解。更优选地，它们在约10分钟或更短时间内崩解。根据另一个实施方案，它们分别在约8分钟或更短时间内或在约5分钟或更短时间内崩解。
根据本发明的颗粒可以通过以下方法制得：该方法包括处理包含第一脂质组分、可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分和任选的氨基酸、维生素和/或微量营养素的混合物的步骤，其通过(a)利用螺杆挤出机将所述混合物挤出；(b)任选地使用射流分裂技术使混合物喷雾凝结；(c)将所述混合物熔融造粒；(d)将所述混合物压制成迷你片；(e)将所述混合物熔融注射到液体介质中；或(f)将所述混合物喷雾包裹在惰性核上来实施。
包含第一脂质组分、可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分和任选的氨基酸、维生素和/或微量营养素的混合物的制备可通过常规方法例如混合或高剪切混合来完成。任选地，所述混合物是利用还用于其中形成颗粒的后续步骤中的相同设备来制得。例如，为了制备用于熔融凝结、熔融造粒或熔融注射的熔融物，可能不需要在熔融物的组分熔融之前制备干燥的预混物，但混合和熔融能够在一个步骤中同时进行。因此，根据上述步骤(a)至(f)处理的混合物应当广义地解释为涵盖组合制备颗粒所需要的材料的任何形式。
在一个实施方案中，利用螺杆挤出机挤出所述混合物。任选地，双螺杆挤出机用于实施挤出步骤。挤出机应具有带孔的筛网，该孔对于生产具有合适直径的挤出物是有用的，例如0.5mm或1.0mm。螺杆速度可以根据挤出机的能力和对混合物的加工性能来选择。例如，选择范围为约20至约100rpm的螺杆速度可能是有用的。
优选地，所述挤出步骤是在不使用溶剂和在相对低的温度下(例如低于约35℃，或低于约30℃，例如在室温下)进行的。还优选的是，所述挤出步骤是在混合物的最低熔点组分的熔点范围下限以下的温度下进行的。
还优选的是，用于通过挤出制备颗粒的成分在被送入挤出机之前进行混合或掺合。
如上文所述，所述成分也可使用与用于挤出步骤相同的设备进行混合。因此，还优选的是，用于制备挤出颗粒的成分通过使用适当的给料设备共同给料而提供到挤出机内并任选地在挤出机内循环(例如通过内部的旁通循环)直至获得均匀的混合物，备用于随后的挤出。
挤出步骤之后，可将挤出物整圆以获得大致球形的颗粒。为此目的，可以使用任何常规的整圆机。所述整圆机夹套的温度应当优选设置为低于该混合物的最低熔点组分的熔点范围的下限。整圆盘的速度可以设置在约200至约2000rpm，例如约500至约1500rpm。可随后进行筛分以选择该产品的最佳粒径。
在一个具体的实施方案中，颗粒是由混合物通过喷雾凝结制得。这个过程也可称为喷雾急冷或喷雾冷却。在此方法中，液态熔融物在喷雾冷却室内被雾化成大约球状的微细液滴喷雾。在此，液滴遇到充分冷却使液滴固化的空气流或气体流。所述空气流或气体流可以并流、混流或逆流的方向流动。
为了改善合适尺寸和形状的液滴的形成，可利用可加热的旋转喷嘴或喷泉喷嘴(fountainnozzle)。在本发明的上下文中，高速旋转喷嘴是用于制备所述颗粒的优选喷嘴类型之一。
任选地，所述雾化液滴的均匀性可通过利用射流分裂技术(例如静电液滴形成、射流切割、射流激发或流动聚焦)进一步提高。通常，射流分裂是指液体/气体射流由于作用在射流上的力而分裂。
在静电液滴形成过程中，配有电极的喷嘴被用于为熔融喷雾施加电荷。在射流切割中，喷雾直接通过类似于例如具有指定尺寸的孔的转盘的切割机。射流激发意指熔融喷雾通过超声波激发，从而导致振动并促进液滴的分离。
流动聚焦源于流体动力与特定的几何形状相结合，其可以通过使用连续的聚焦流体供应进行加压的压力室来实现。在内部，聚焦流体被注射通过毛细管供给管，所述毛细管供给管的末端在使腔室与外部环境连接的小孔的前方打开。聚焦流体流模塑液体弯液面形成尖端，尖端产生微射流，通过所述孔离开腔室。毛细管不稳定性导致静止的射流液被分裂均匀的液滴。
在另一个具体实施方案中，颗粒是通过将熔融混合物注入到液体中制得。液体可被冷却至低于室温的温度下，或者优选至基本上低于脂质组分的最低熔点组分的熔点范围的下限。应当根据所述混合物的组分对液体进行选择，但是也要着眼于安全性和生理耐受性。在许多情况下，乙醇是一种合适的液体。
在另一个实施方案中，颗粒可以通过熔融聚集或者熔融造粒而形成。在本发明的上下文中，聚集和造粒可以互换使用。为此目的，所述混合物的成分在合适类型的设备(例如可加热的造粒机、高剪切混合机/制粒机或流化床造粒机)中混合或掺合并聚集或造粒。取决于设备的类型，造粒可以通过将混合物在连续搅拌或混合下加热到其中至少一种组分软化或熔融的温度而进行的。在常规的造粒机中，这可能导致更大的聚集物，其然后通过筛子以得到所需的颗粒尺寸。如果使用流化床设备，那么全部混合物可被流化并小心加热至最低熔点组分的熔融温度。可替代地，所述最低熔点组分可以熔融并喷到包含剩余组分的流化粉末混合物上。
任选地，可对所述熔融颗粒进一步处理并压制成迷你片。为此目的，优选的是将颗粒首先与一种或更多种片剂填充剂/粘合剂相混合以提高该混合物的可塑性。此外，改善颗粒流动性并降低其粘性的常规赋形剂也可以在压制前加入。可以利用任何常规的药物压片机(例如偏心轮式压片机或旋转压片机)进行压片。任选地，所述压片机可配备多种冲头模具，使每次压片产生多种迷你片。用于非常小片剂直径的冲头是优选的，例如约1mm至约3mm，例如约1.5mm。
在进一步的实施方案中，所述颗粒是通过将包含第一脂质成分和可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的混合物喷雾包裹到惰性核上而制得的。如本文所使用的惰性核是来自适合包裹的生理学上可接受的材料的颗粒，并且其本身基本上不提供本发明颗粒的生理效应，即饱腹感诱导。合适的核的实例包括合适尺寸和形状的晶体，例如糖(蔗糖)晶体。在一个优选的实施方案中，用所述混合物喷雾包裹由糖、淀粉、纤维素(特别是微晶纤维素(例如
所述惰性核的喷雾包裹可以例如在流化床装置中进行。第一脂质组分和可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的混合物可熔融并喷雾到流化的核颗粒上。任选地，氨基酸、维生素和/或微量营养素(如果存在的话)也可以加到该混合物中。可替代地，混合物的水性或有机分散体(或混悬液，其被理解为分散体的亚型)以水或溶剂蒸发的方式被喷雾到流化的核上，并且第一脂质组分和可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分和任选的氨基酸、维生素和/或微量营养素(如果存在的话)的混合物在惰性核颗粒上形成包衣。
如在上文提到的所有其它处理，使用筛子将所得颗粒进行分类以便获得更均匀的粒度分布的下一步骤可能是有用的。
对于根据本发明的颗粒的制备而言，其进一步表现出包含第二脂质组分和/或亲水性组分而不是可吸水可溶胀或水溶性的聚合物组分的包衣(或包覆第一包衣的第二包衣)，这样的第二包衣也可用常规的药物喷雾包衣技术来施用。在一个优选的实施方案中，流化床包衣用于此目的，利用根据本发明上文所述制得的颗粒作为流化的活性核，并且在其上喷雾第二脂质组分的熔融或分散体/混悬液或者亲水性组分的溶液或分散体/混悬液。如果第二脂质组分和亲水性组分都存在时，它们可以以在水或溶剂中分散体/混悬液的形式或者以其中分散亲水性组分的脂质熔融物一起施加。
根据本发明的另一个方面，提供可食用颗粒，其是通过上文所述的方法获得的。
在进一步的方面，本发明提供用于口服施用的固体组合物，其包含上文所述的多种颗粒，或已由多种所述颗粒制得，例如通过将颗粒压成片剂。如果不压制成片剂，那么颗粒原则上可以填充到胶囊、小袋、条状包装袋或容器(例如玻璃或其它材料的瓶子)中。在一个优选的实施方案中，以单剂量装在一个主包装内的方式将颗粒填充到小袋、条状包装袋或容器中。任选地，该组合物可包含所述颗粒与一种或更多种另外的非活性成分。
如果所述颗粒本身被吞服，还优选的是它们的质量中值筛孔直径范围为约0.1mm至约3mm。还优选的是质量中值筛孔直径范围为约0.5mm至约3mm，或约0.75mm至约2.5mm，或约1mm至约2mm。在其它优选的实施方案中，质量中值筛孔直径范围可分别为约0.1mm至约0.4mm，约0.2mm至约0.5mm，或约0.2mm至约0.4mm。
以小袋、条状包装袋或容器中的颗粒的形式呈现并口服施用也是有用的，因为优选的是相对大量的组合物以单剂量施用。在一个优选的实施方案中，单剂量包含至少约2g组合物，并且更优选至少约3g组合物。在另一个实施方案中，单剂量包含约3g至约20g组合物。在进一步的实施方案，单剂量中包含的量分别为约4g至约15g组合物，或约5g至约12g，或约5g至约10g。还优选所述组合物包含大量的本发明颗粒，例如至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％(按重量计)。特别优选的是组合物中颗粒含量为至少约90％，或至少约95％，或至少约98％，例如约100％，按重量计。
用于施用的目的，所述组合物可以混悬在液体或半固体载体中。所述液体可以简单地是水或果汁或牛奶饮料或任何其他优选的非碳酸、可食用液体。它可以任选地与组合物一起提供在试剂盒中。这样的优点是对液体的性质和量进行控制并且施用的可重现性更好。即用型饮料混悬液的体积范围可例如为约30ml至约300ml，或约50ml至约200ml。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物以混悬饮料施用。已发现本发明的混悬饮料用于施用大量例如1g或更多的表现出良好的可饮性和口感的组合物。根据本发明的这种混悬饮料的可饮性可通过用于测定湿颗粒材料的流动性的方法来评估。特别是，可以使用旋转筒装置进行休止角的动态测量，在旋转筒装置中整个筒或其底部和顶部是透明的或半透明的。这样的设备是可商购的，例如购自美国水星科技有限公司(mercuryscientific,usa，粉体分析仪)和aptis,belgium(granudrum粉末流动性测定仪)。在包含水性液体的湿颗粒物料的休止角的动态测量的适合实验中，所述筒优选由ptfe(
优选地，混悬饮料包含本发明的多种颗粒和至少一种水性液体，并且颗粒和至少一种水性液体的的总体积分数为100体积％。因此，本发明提供了一种混悬饮料，其包含50至75体积％的根据本发明的颗粒和25至50体积％的至少一种水性液体；其中体积分数是基于混悬饮料的总体积计算的。优选地，混悬饮料的动态休止角小于约30度。
在进一步优选的实施方案中，对颗粒和液体的量进行选择使得通过使在具有适当尺寸的容器内沉降颗粒的填充高度和在包含沉降颗粒的相同容器中的水性溶液的填充高度相匹配而获得紧密填装的混悬饮料。换句话说，以液体的弯液面大致处于沉降颗粒上限位置的方式对液体的量进行选择。
所述至少一种水性液体可进一步包含酒精、调味化合物、着色化合物、防腐剂、增粘剂、健康成分或其两种或更多种的混合物。合适的调味化合物是柠檬酸，苹果酸，磷酸，酒石酸，天然及合成香料，甜味剂，例如单糖、二糖，多元醇；包括阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、甘油、异麦芽酮糖醇(isomalt)、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇或木糖醇；或糖的替代品，包括甜蜜素、糖精、甜菊糖、蔗糖和/或阿斯巴甜。进一步的合适的调味化合物是水果汁和/或蔬菜汁。适用于水性液体的着色化合物为例如诱惑红ac、花青素、偶氮玉红、甜菜苷、亮蓝fcf、胡萝卜素、喹啉黄ws、丽春红4r、绿s，专利蓝v和酒石黄，其本身或相应的铝色淀形式。合适的防腐剂是维生素a、e或c、维生素a棕榈酸酯、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠，基于液体的重量计算，其用量为0.001至0.1％。
第一脂质组分是组合物的关键成分，其量应当优选为每单剂量或每包至少约1g。在另一个实施方案中，单剂量包含至少约2g第一脂质组分，例如约3g或约4g。在另一个优选的实施方案中，每单剂量中第一脂质组分的含量为至少约5g。
每单剂量或每包中氨基酸的量(或总氨基酸，如果使用氨基酸的混合物或组合时)可能为约0.05g或更多。在另一个实施方案中，单剂量分别包含至少约0.1g，或至少约0.2g，或至少约0.5g氨基酸。在进一步的实施方案中，每单剂量中氨基酸的含量为0.5g至约5g，或0.5g至约3g。
在一个实施方案中，对颗粒的组分进行选择，使得通过以重量比率为1将组合物混悬在水中制得的混悬液的动态休止角小于30度。
如所提到的，可使用的颗粒和本发明的组合物用于抑制食欲，特别是在人受试者，以及用于饱腹感诱导。
不希望受理论的束缚，本发明人目前据信，抑制食欲的效果至少部分基于第一脂质组分中包含的脂肪酸化合物，其在进食后与位于胃肠道(例如胃和/或十二指肠)的粘膜中的生理学上的靶标相互作用，从而激活一种或更多种信号级联，最终产生饱腹感感知或减少食欲或饥饿。可能地，脂肪酸作用的靶标之一是生长素释放肽(ghrelin)细胞(或生长素释放肽受体)，大量位于胃和十二指肠。
如果存在的话，所述氨基酸可进一步促进食欲抑制效果，这可能是由于近端胃肠道中化学传感器的刺激，反过来激发cck和胰高血糖素分泌。
本发明人已发现可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分能提高脂肪酸的效果，这可能是由于溶胀和/或粘膜粘附特性实现颗粒(或其组分)与胃或十二指肠粘膜的粘附延长，使脂肪酸与靶标结构的相互作用增强。当然，颗粒的其它性质也可能影响或有助于延长胃滞留时间，例如所选的颗粒尺寸或由于高脂质含量造成的低密度。在任何情况下，本发明人发现，给志愿者口服施用颗粒诱导饱腹感，结果受试者在施用包含本文所述的颗粒的组合物之后在用餐过程中经历食欲抑制并且显示出食物摄取减少。该效果与动物数据一致，表明该组合物导致受试动物的重量损失或重量减轻。
本发明的颗粒和/或组合物因此可用于临床，或作为膳食补充剂用于预防和/或治疗肥胖和超重以及预防和/或治疗与肥胖相关的疾病或病症；例如通过使用本文所定义的可食用的颗粒和/或包含多种这些颗粒或由多种这些颗粒制得的用于降低体重的组合物。
换句话说，本发明的一个方面提供了用于预防和/或治疗肥胖和超重以及预防和/或治疗与肥胖相关的疾病或病症，用于抑制食欲、减轻体重和/或用于诱导饱腹感的方法，所述方法包括口服施用本发明的颗粒和/或包含多种这些颗粒或由多种这些颗粒制得的组合物的步骤。任选地，所述方法包括口服施用所述颗粒和/或组合物，每日至少一次，历时至少一周。
又换句话说，本发明的一个方面提供了本发明的颗粒和/或包含多种这些颗粒或由多种这些颗粒制得的组合物在制备用于预防和/或治疗肥胖和超重以及预防和/或治疗与肥胖相关的疾病或病症，用于抑制食欲、减轻体重和/或用于诱导饱腹感的药物中的用途。任选地，这包括口服施用所述颗粒和/或组合物，每日至少一次，历时至少一周。
如本文所用的肥胖是一种医学病症，其中过量的身体脂肪已积累到可能对健康产生不利影响的程度。超重被理解为以身体质量指数(bmi)为特征的临界状况为25至小于30。从bmi为30开始，该状况被归类为肥胖。
在一个实施方案中，所述颗粒和/或组合物被施用于体重随时间增加或者另外处于发展为肥胖风险的正常体重或超重受试者。在这种情况下，治疗目的是阻止或限制体重增加并预防肥胖的发展。另一个目的可能是降低该受试者发展成与肥胖相关或由其引起的疾病或病症的风险。
在进一步的实施方案中，所述颗粒和/或组合物被施用于肥胖患者，以治疗或减轻肥胖的严重程度。同样，治疗用途也可以针对降低发展成与肥胖相关或由其引起的疾病或病症的风险。
大量的疾病和病症现今被认为与肥胖相关或由其引起，即使它们与肥胖相关的机制可能始终未被完全了解。特别地，这些疾病和病症包括但不限于2型糖尿病、高血压、代谢综合征、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、缺血性心脏疾病、心肌梗死、充血性心脏衰竭、中风、痛风和腰痛。预防和/或降低发展成这些病症中任意一种的风险是在本发明的治疗用途范围内。
此外，治疗用途优选涉及口服施用本发明的颗粒和/或组合物，每日至少一次，历时至少一周。在此情形下，表述“治疗用途”应当理解为还包括预防或预防性用途。在进一步优选的实施方案中，颗粒和/或组合物被分别施用于人受试者，历时至少约2周，或至少约4周，或至少约6周，或至少约2个月。同样，优选的是提供每日施用一次或两次的施用方案。
应当对施用时间进行选择以使对随后被治疗的受试者摄取的食物量的饱腹感诱导作用最大化。例如，主餐前例如午餐膳食和/或晚餐前施用组合物剂量有用的，以至于例如减少这些主餐过程中的食物进食量。对于精确定时，优选的是所述剂量在各餐之前约5至120分钟内施用，特别是餐前约10至约120分钟，或餐前约15至约90分钟，例如餐前约30或约60分钟。
在一个特别优选的实施方案中，包含至少约5g第一脂质组分的剂量在餐前约15至约90分钟施用给人受试者，每日至少一次，历时至少4周，用于预防和/或治疗肥胖或与其相关的疾病。
进一步预期，本发明的颗粒和/或组合物与装置相结合使用，所述装置用于收集、存储和/或显示与受试者坚持治疗和/或治疗有效性相关的信息。如本文所用的，与受试者坚持治疗相关的信息可包括例如有关是否在某段时间内(例如日历天内)施用剂量或施用每一剂量的时间的信息。所述装置优选是已编程的电子设备，例如计算机，特别是微型计算机，并且最优选便携式微型计算机，例如移动电话(“智能电话”)或可佩戴的装置，例如智能手表、电子腕带等等。该信息可以由设备从传感器自动地接收，或者它可以由用户例如受试者或患者、医生、护士或护理者手动输入，并存储用于随后的分析或显示。例如，患者可以定期监视其对治疗的实际顺应性或坚持。
在不遵守或缺乏足够坚持治疗的情形下，所述装置可被编程为用户提供反馈信号或提醒。反馈信号可以是光学的、触觉的(例如振动)或声觉的。
与治疗有效性相关的信息可以包括例如受试者的体重、饥饿或食欲的程度、膳食和点心的数量、或在任意具体时间(例如日历日)期间食用食物的种类或量，或甚至生理数据例如血糖浓度或血压。取决于其类型，与治疗有效性相关的信息可以由设备自动接收或由用户手动输入。与饱腹感或饥饿感相关的信息可以由用户或患者在手动模式下有用地输入，而生理参数例如血糖或血压可以从用于其测定的各测量设备接收。在后一种情况下，将编码由所述测量装置产生的信息的数据转移至用于存储和/或显示所述信息的装置中优选是无线的。
更具体地，信息收集可以是用户发起的，或者设备可以与应用程序(即软件)进行编程，生成一个警报，要求用户输入其饱腹感状态信息。优选地，信息收集在规律的时间间隔内进行，例如15或30分钟的间隔。在一个实施方案中，在每天12、16或18小时的整个周期进行信息收集。在另一个实施方案中，信息收集是在每日的多个时间段例如1至3个小时进行，例如每3小时进行三次。优选地，这样的时间段包括用餐时间，例如早餐、午餐和晚餐。优选地，当提供实时信息时，用户(信息收集的指定时间段)可不涉及之前的饱腹感评级。
信息采集可以以下面的方式继续进行。当用户打开了软件应用程序后，饱腹感状态屏幕显示在彩色触摸屏上，利用视觉模拟评分进行饱腹感评估。这样的规模和分数之前已详细描述(flinta,rabena,blundellje,astrupa.reproducibility,powerandvalidityofvisualanaloguescalesinassessmentofappetitesensationsinsingletestmealstudies.intjobesrelatmetabdisord2000；24:38-48)。简而言之，视觉模拟评分法(vas)由水平的、非结构化的包含单词的10厘米线，锚定在每个末端，描述极端(“根本不是”或“极其”)的单向问题，“你现在是怎样的饱腹感？”，为了确保可靠并有效的结果，参与者尽可能准确地对其饱腹感进行评分，并且他们在标记vas时不能参考其之前的评分。
饱腹状态屏幕可显示问题1“你感觉有多饿？”并与非结构性滑动刻度相结合，所述非结构性滑动刻度一端标记为“我根本不饿”，另一方面，在另一端为“很饿”。应用程序将等待用户触摸滑动刻度至一个位置。在触摸刻度时，滑块可能会出现，并且用户可以调整其位置。在用户从滑块符号取出其触摸手指之后，该应用程序将确定滑块的位置，检索位置值并用它进行进一步的处理。
基于本文上述提供的指导以及下文的实施例，容易推断进一步可能有用的实施方案。
实施例
实施例1：利用喷雾凝结制备颗粒
含有嵌入脂质组分内的可吸水溶胀或水溶性的聚合物组分的颗粒可通过喷雾凝结如下制备。将250g癸酸熔融。将100.0ga型卡波姆均聚物nf和50.0g癸酸钠加入到熔融物中并混合以形成粘稠的混悬液。在连续加热下，混悬液被输送到喷雾凝结塔的被加热的旋转喷嘴中。将冷空气连续引入该塔，使所得液滴固化。然后，将固体颗粒通过适当的筛网，以去除过大和过小的颗粒并得到根据本发明的颗粒。任选地，产品可被进一步处理，例如对所述颗粒进行包衣。
实施例2：利用喷雾凝结制备颗粒
类似地，可以由聚卡波菲和脂肪酸混合物制备颗粒。例如，将240.0g月桂酸和60.0g癸酸熔融，将100.0g聚卡波菲(usp)加入到熔融物中以得到粘稠的脂质混悬液。在连续加热下，混悬液被输送到喷雾凝结塔的被加热的旋转喷嘴中。此外，将冷空气连续地引入该塔，使所得液滴固化。随后，将固化的颗粒通过合适的筛网以去除过大和过小的颗粒并得到根据本发明的颗粒。
实施例3：采用射流分裂技术利用喷雾凝结制备颗粒
作为实施例1的变型，可以使用配备射流分裂喷雾工艺的喷雾凝结塔，以产生合适尺寸的单分散颗粒，例如静电液滴产生、射流切割技术、射流激发或流动聚焦。
将200.0g硬脂肪ep/nf(例如
实施例4：利用熔融注射制备颗粒
将150.0g硬脂肪ep/nf和甘油单油酸酯(40型)ep/nf(例如
实施例5：利用无溶剂冷挤压制备颗粒
利用v型混合机制备250.0g硬化棕榈油、50.0g油酸钠和110.0g卡波姆941nf的紧密混合物(intimatemixture)。通过kt20型重力粉末进料器(k-tron)将该混合物加入到leistritznano
实施例6：利用熔融造粒进行糖晶体包衣
制备200.0g肉豆蔻酸、75.0g油酸钠、100.0g卡波姆941nf和250.0g蔗糖晶体的预混物(平均粒径200-250微米)。将预混物加入到配有可加热夹套的行星式混合机中。将混合机连续运转，将温度缓慢升高直至脂质相完全熔融。再次将混合机连续运转，将温度冷却至室温。所得固化块通过筛网以破碎或除去过大的颗粒，得到最终产品。
实施例7：利用有机脂质溶液对糖珠种芯(non-pareilseeds)进行包衣
制备200.0g肉豆蔻酸、75.0g油酸钠和100.0g卡波姆941nf的预混物并分散在无水乙醇中。将275.0g糖球ep/nf(糖珠)加入到配有wurster柱的防爆流化床中并预热至50-55℃。随后，将分散液缓慢喷到预热的糖球上，使乙醇蒸发，并考虑空气-乙醇混合物的临界爆炸极限。最后，将包衣糖球冷却至室温，并吹冷空气直至残留溶剂的限度在可接受的限度内，以得到最终产品。
实施例8：利用水性混悬液对糖珠种芯进行包衣
制备300.0g肉豆蔻酸、100.0g卡波姆941nf的预混物并分散在去离子水(适量)中。类似于前面的实施例，将275.0g糖球ep/nf(糖珠)加入到配有wurster柱的流化床中并预热至约50-55℃。随后，将混悬液缓慢喷到预热的糖球上，使水分蒸发。最后，将包衣糖球冷却至室温，并吹冷空气直至残留水的限度在可接受的限度内，以得到最终产品。
实施例9：由熔融颗粒压制迷你片
根据本发明的颗粒也可制成迷你片的形式，优选直径小，例如1.5mm左右。例如，将300.0g月桂酸、50.0g月桂酸钠、100.0g微晶纤维素(例如
实施例10：利用基于羟丙甲纤维素的薄膜包衣对活性核进行包衣
可对实施例1-9制得的活性核进行包衣，如下所述。通过将5.0g2910型羟丙甲纤维素(例如
在接下来的步骤中，将根据实施例1-9中任一项制得的1000g活性核在25-30℃的温度下于配有wurster柱的流化床造粒装置中流化。将100ml包衣分散体(c)缓慢喷到活性核上，通过调节入口空气温度和喷雾速率保持床温在25-30℃。包衣的活性核在流化床内于相同温度下充分干燥，然后在流化床内冷却至室温。
结果，将获得包衣颗粒，其包衣在口服后迅速崩解。
值得注意的是，聚合物溶液(a)也可通过将5.0g2910型羟丙甲纤维素(例如
或者，包衣分散体也可以通过进一步加入增塑剂、表面活性剂和少量的乙基纤维素制得。在此情况下，聚合物溶液(a)可以通过将5.0g2910型羟丙甲纤维素(例如
实施例11：包含包衣颗粒的组合物的制备
包含本发明颗粒的组合物可容易地填充到条形包装袋或小袋内，所述组合物可通过在旋转筒中轻轻混合1005g根据实施例10制得的包衣活性核和0.5g疏水胶体二氧化硅(nf)(例如
实施例12：利用脂质组分和亲水性组分的混合物对活性核进行包衣
包衣分散体通过将5.0g2910型羟丙甲纤维素(例如
作为月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯nf的替代，可使用类似量的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯nf(例如
实施例13：利用基于聚维酮的薄膜包衣对活性核进行包衣
包衣溶液可通过将5.0g聚维酮k30和1.0g聚乙二醇4000(或者聚乙二醇1000)溶解在60ml乙醇和40ml去离子水的混合物中制得。然后利用与实施例10相同的设备和步骤，将1000ml该溶液喷到根据实施例1-9中任一项制得的1000g活性核上。所述步骤导致得到在口服施用后其包衣迅速释放活性核的颗粒。
实施例14：利用基于乙基纤维素的薄膜包衣对活性核进行包衣
包衣溶液可通过将4.0g乙基纤维素nf(例如
实施例15：利用基于磷脂的包衣对活性核进行包衣
在此实施例中，包衣包含脂质组分与亲水性组分的组合。通过将10.0g部分氢化大豆卵磷脂(例如lipoids75-35或lipoids-pc-35)分散在去离子水(适量)中，进行高剪切均质化，随后加入少量(适量)含有水溶性包衣聚合物、增塑剂和颜料的即释包衣系统(例如
为了得到粘性降低的包衣颗粒，可用完全氢化卵磷脂(例如lipoids75-3)替代一部分的部分氢化大豆卵磷脂，或者除了10.0g部分氢化大豆卵磷脂之外，再加入2.0g完全氢化卵磷脂。
实施例16：利用卵磷脂和麦芽糊精的混合物对活性核进行包衣
室温下将卵磷脂和麦芽糊精(例如
实施例17：利用蔗糖酯对活性核进行包衣
在室温下将15.0g蔗糖月桂酸酯l-1695溶解在90.0ml去离子水中制得清澈溶液。以与实施例16中描述的相似方式，将根据实施例1-9中任一项制得的1000g所述活性核流化并包衣，得到相对于其释放形式具有类似性质的包衣颗粒。
作为蔗糖月桂酸酯l-1695的替代，可使用蔗糖月桂酸酯l-1570，任选地为蔗糖月桂酸酯lwa-1570的形式，40％l-1570在4％乙醇和56％水中的即用型溶液。例如30.0g蔗糖月桂酸lwa-1570可用110.0ml去离子水和20ml乙醇稀释。可将150ml该包衣溶液用于对1000g核进行包衣。
实施例18：利用乙二醇/乙烯醇接枝共聚物对活性核进行包衣
还可以使用乙二醇/乙烯醇接枝共聚物作为即释包衣剂制得根据本发明的包衣颗粒。例如，聚合物溶液可通过将24.0g
实施例19：利用低温球磨制备颗粒
在50℃将300g硬脂肪(adepssolidus，德国caelo)熔融。用刮刀将200g
实施例20：利用低温球磨制备颗粒
在50℃将500g硬脂肪(
实施例21：利用流化床造粒制备颗粒
将400g实施例19的分级粉末加载到配有ipc3产品储存器的流化床装置(ventilusv-2.5/1，德国innojet)中。在32℃使用50m3/h的空气流将粉末流化。将该物质造粒30分钟并通过一组金属筛网分级，得到240g尺寸为0.5至1.0mm的颗粒和64g尺寸大于1.0mm的颗粒。
实施例22：动物研究
a.一般程序
将动物(大鼠)保持在标准动物寝具笼(每笼或单独笼舍有两只动物)并设置有随意获得的食物和水。动物食物以粒料形式提供在粒料架上或以乳剂或颗粒粉末放在安装于笼子内部的容器中。
在实验开始和结束时记录体重。除了周末之外每天记录食物消耗。实验是根据德国动物保护法进行的。
啮齿动物食物(chow)购自德国的
b.含有5％脂肪的标准颗粒食物-正常食物摄取和体重增加的参考
将平均体重为319±7g的12只雄性wistar大鼠用以粒料提供的实验饮食饲养7天。混合物由最终混合物中脂肪含量为5％的标准食物饮食(
将水加到标准食物中制得团状物，利用食品加工机(kitchenaidclassic，美国)将团状物挤出并切成粒料(1cm×3cm)。颗粒在25℃下过夜干燥。
在实验结束时，计算食物摄入量、能量摄入量和体重变化(±sd)。动物体重增加5.0±1.9％，每日平均食物摄入量为24.3±2.7g，表示每只动物每日的平均可代谢能量摄入量为374±40.8kj。
c.含有11.6％脂肪的颗粒食料/可可黄油组合物-对热量调整的食物摄取量的参考
将平均体重为324±6g的6只雄性wistar大鼠用以粒料提供的实验饮食饲养6天。
所述混合物由标准食物饮食(
在实验结束时，计算食物摄入量、能量摄入量和体重变化(±sd)。动物体重增加3.8±1.3％，每日平均食物摄入量为22.5±2.0g，表示每只动物每日的平均可代谢能量摄入量为382.2±33.7kj。
d.含有50％脂肪的奶油或糊状食物组合物，其被限定每日供给每只动物10g-用作通过限制能量供应诱导体重减轻的参考
用以奶油、糊状质地的混合物提供的实验饮食将平均体重329±7g的4只雄性wistar大鼠饲养5天。实验饮食为最终混合物中含有50％脂肪的高脂肪食物组合物，其通过以重量比为10:45:45混合三种标准食物而制得，三种标准食物以
食物供应被限定为每日10g，表示每日的平均可代谢能量摄入量为236kj。在实验结束时，对体重变化进行评价(±sd)。动物体重减轻3.6±0.6％。
e.含有4.5％脂肪和9.1％聚合物的粒料食物组合物-由于摄入减少引起的聚合物诱导的体重减轻的实例
用以粒料提供的实验饮食将平均体重301.4±9.2g的6只雄性wistar大鼠饲养7天。该混合物由标准食物饮食(
标准食物与聚合物粉末相混合。加水制得团状物，利用食品加工机(kitchenaid，美国)将团状物挤出并切成粒料(1cm×3cm)。颗粒在25℃下过夜干燥。
在实验结束时，计算食物摄入量、能量摄入量和体重变化(±sd)。动物体重减轻3.9±4.6％，每日平均食物摄入量为18.1±2.1g，表示每只动物每日的平均可代谢能量摄入量为253±29kj。
f.含有4.7％脂肪和5.7％聚合物的粒料食物组合物-由于摄入减少引起的聚合物诱导的体重减轻的实例
用以粒料提供的实验饮食将平均体重317±14.5g的6只雄性wistar大鼠饲养7天。该混合物由标准食物饮食(
标准食物与聚合物粉末相混合。加水制得团状物，利用食品加工机(kitchenaid，美国)将团状物挤出并切成粒料(1cm×3cm)。颗粒在25℃下过夜干燥。
在实验结束时，计算食物摄入量、能量摄入量和体重变化(±sd)。动物体重减轻1.8±2.3％，每日平均食物摄入量为18.4±5.3g，表示每只动物每日的平均可代谢能量摄入量为267±77kj。
g.含有11.0％脂肪和5.3％聚合物的粉末状粒料食物/
用以粉末提供的实验饮食将平均体重307±8g的6只雄性wistar大鼠饲养5天。该混合物由标准食物饮食(
将熔融
在实验结束时，计算食物摄入量、能量摄入量和体重变化(±sd)。动物体重减轻2.4±1.8％，每日平均食物摄入量为15.1±0.8g，表示每只动物每日的平均可代谢能量摄入量为245±13kj。
实施例23：健康志愿者的呼气测试
游离脂肪酸的胃肠道半衰期和生物利用度利用13c-辛酸呼气试验进行评估。标记的辛酸底物在肠道快速吸收并在肝脏代谢产生13co2，其被呼出，从而反映辛酸从胃肠道的吸收并从胃排出。在实验开始时，参比呼气样品取自受试者。接着，该受试者消耗作为参比样品的脂质颗粒或作为受试样品的含有聚合物的脂质颗粒的负载。
通过将脂质在50℃熔融并加入100mg13c辛酸(camproscientific，荷兰)和(用于测试样品)结合聚合物而制得颗粒。随后将混合物转移到拉链袋内并在冰箱中冷却至-18℃。用锤子将该物质被粉碎并利用厨房混合机(博世，德国)粉碎成颗粒，在25℃真空干燥，并通过一组金属筛网(vwrinternational，德国)分级得到尺寸小于1.3mm以及大于0.5mm的颗粒。
对于样品摄入，将冷冻颗粒与100g冷酸奶(水果味，约100卡路里)相混合并在1至2分钟内吃掉。摄入样品后，受试者通过吹口呼气，以一定时间间隔将呼气末呼吸样品收集到300ml箔袋中。取410分钟时间段内的呼吸样品。在这段时间内，以每小时约一杯的速度喝0.5-1.0l水，180分钟后进食清淡午餐，并且体育锻炼代表日常生活。
完成呼气袋收集后，利用fanci2呼气试验分析仪基于非分散红外光谱(fischeranalyseninstrumentegmbh，德国)进行分析。根据通用参考标准(碳来自peedeebelemnitelimestone)，呼吸中13c丰度表示为相对差异(‰)。13c富集被定义为样品摄入之前呼吸中13c丰度和样品摄入之后在指定时间点的13c丰度之间的差异，并以deltaoverbasal(dob，‰)表示。从呼气试验分析仪的操作软件(fanci版本2.12.42.1402/14)来看，试验方法采用累积剂量百分率(cpdr，对应于生物利用度)的值和cpdr值为一半时的时间(hlf，对应于胃肠半衰期)。
施用几种含有根据本发明颗粒的受试组合物。如下文表中所示，已发现该颗粒导致生物利用度提高(受试组合物1、2、4、5和6)或延长胃肠道半衰期(受试组合物3)。
硬脂肪(
实施例24：体外粘膜粘附和颗粒完整性测定
中等粘度藻酸钠(藻酸钠1#)、藻酸、月桂酸钠和月桂酸、微晶纤维素(mcc)、羟丙基纤维素(hpc)和羧甲基纤维素(cmc)、阿拉伯胶，脱乙酰壳多糖和钙盐从美国的sigma-aldrich获得。藻酸盐3#从德国的dragonspice获得。藻酸盐4#(
通过在50℃下熔融一种脂质并任选地加入其他脂质组分和少量油红o晶体(sigmaaldrich，美国)得到均匀的熔融物或混悬液制得颗粒。对于受试样品，通过机械混合加入聚合物。将各组合物转移到拉链袋中并在冰箱中冷却至-18℃。首先利用锤子将所述物质粉碎并用厨房混合机(博世profimixx，德国)粉碎成颗粒，任选地在25℃真空干燥，然后通过一组金属筛网(vwrinternational，德国)将粒径为小于2.0mm和大于1.3mm的颗粒分出。将新鲜猪胃(从本地屠夫获得)切成3cm×3cm的块，并放入玻璃皮氏培养皿(直径10cm)的底部。将22ml禁食状态的模拟胃液(fassgf)加入到皮氏培养皿中。通过将1gnacl(sigma-aldrich)溶解在450ml水中，加入30mgsif粉(biorelevant.com)，用0.1nhcl(sigma-aldrich)将ph调节至2.0，并加水至最终体积为500ml制得fassgf。给皮氏培养皿加盖并置于皮氏培养皿振荡器(st5从德国cat获得)上，设定倾斜角为12度，速度为50/min。将振荡器放入温度加热至37℃的烘箱中。30min后，将350mg颗粒加入到所述皮氏培养皿中的内容物中，而无需中断振荡。5分钟后，将样品从烘箱中取出，并用水将猪胃块清洗3次(每次3ml)。用刮刀刮下结合在胃表面上的物质，转移到称量皿中，并干燥至恒重(电子湿度计mlb50-3n，kern&sohn，德国)。记录粘膜粘附材料的干重并以初始颗粒重量百分比计算，以粘膜粘附性的量度代表结合。将含有剩余的未结合材料的皮氏培养皿在37℃下搅拌另外15分钟，并通过目视检查将颗粒完整性分类为“低”(完全崩解或至少50％颗粒崩解)或“高”(小于50％颗粒崩解)，或“中”(小于50％颗粒崩解，但从颗粒损失可目视的少量粉末)。
结果发现，某些含有根据本发明颗粒的受试组合物显示粘膜结合能力显著增强和/或高的颗粒完整性，如下表所示。
实施例25：利用高剪切造粒制备预混物
将4.5kg硬脂肪(
实施例26：利用高剪切造粒制备预混物
将3.0kg硬脂肪(
实施例27：利用高剪切造粒制备颗粒
将750g硬脂肪(
实施例28：利用高剪切造粒制备颗粒
将900g藻酸盐(
实施例29：通过挤出制备颗粒
通过体积定量给料系统(dosimexdo-50，gabler，德国)将包含300g硬脂肪(
在配有顶置式搅拌器的热板(80℃)上的烧杯中制备187.5g硬脂肪(
实施例31：利用脂质和乳化剂的混合物对核进行包衣
将根据实施例27-30之一制得的600g颗粒装入流化床装置(ventilusv-2.5/1，innojet，德国，配有ipc3产品储存器)并在20℃床温下以90立方米/小时的空气流进行流化。在配有顶置式搅拌器的热板(80℃)上的烧杯中将105.0g
实施例32：利用脂质和水胶体的混合物对核进行包衣
将根据实施例27-30之一制得的600g颗粒装入流化床装置(ventilusv-2.5/1，innojet，德国，配有ipc3产品储存器)并在20℃床温下以90立方米/小时的空气流进行流化。在配有机械搅拌器的热板(80℃)上加热135g
实施例33：包衣颗粒的粘膜粘附测定
根据实验步骤31将根据实验30制得的颗粒包至不同的包衣厚度，并进行如上文所述的粘膜粘附测定实验方案，不同之处在于结合动力学跟随至30分钟。
携带10％(w/w)的包衣的颗粒样品与猪胃的结合在6分钟后是最大。携带15％(w/w)的包衣的颗粒样品与猪胃的结合在9分钟后是最大。携带20％(w/w)的包衣的颗粒样品与猪胃的结合在12分钟后是最大。携带25％(w/w)的包衣的颗粒样品与猪胃的结合在25分钟后是最大。实施例34：包衣颗粒的粘膜粘附测定
根据实验步骤32将根据实验30制得的颗粒包至不同的包衣厚度，并进行如上文所述的粘膜粘附测定实验方案，不同之处在于结合动力学跟随至30分钟。
携带15％(w/w)的包衣的颗粒样品与猪胃的结合在14分钟后是最大。携带20％(w/w)的包衣的颗粒样品与猪胃的结合在25分钟后是最大。
实施例35：通过挤出制备颗粒
通过体积定量给料系统(dosimexdo-50，gabler，德国)将包含224g棕榈油硬脂(palmstearin54，juchem，德国)、96g藻酸盐(
实施例36：10kg批量的包衣颗粒
在感应板上的烹饪锅中将8.25kg棕榈油硬脂(palmstearin54，bressmer，德国)熔融制得预混物。当熔融物的温度为60℃时，通过烹饪勺加入4.5kg藻酸钠(
实施例37：包衣颗粒
以每批2公斤的7个批次制得14kg预混物。对于每个批次，将0.9kg棕榈油硬脂(
实施例38：含有色氨酸的颗粒的制备
通过在55℃下熔融2g甘油单月桂酸酯(mosselman，比利时)和2g甘油单油酸酯40(tci，比利时)制得颗粒。通过机械混合加入l-色氨酸(1g，tci，比利时)、羟丙基甲基纤维素(
将200mg含有色氨酸的颗粒样品混悬在37℃的22ml禁食状态的模拟胃液(fassgf)中并振荡(振荡器st5，cat,德国)。通过将1gnacl(sigma-aldrich)溶解在450ml水中，加入30mgsif粉(biorelevant.com)，用0.1nhcl(sigma-aldrich)将ph调节至2.0，并加水至最终体积为500ml制得fassgf。以15分钟的时间间隔从上清液中取出等份试样，通过在
将200mg含有色氨酸的颗粒样品混悬在37℃的22ml禁食状态的模拟胃液(fassif)中并振荡(振荡器st5，cat,德国)。通过将0.21gnaoh小球(sigma-aldrich)、3.09gnacl(sigma-aldrich)和1.98g磷酸二氢钠一水合物(sigma-aldrich)溶解在450ml水中，加入1.12gsif粉(biorelevant.com)，将ph调节至6.5，并加水至最终体积为500ml制得fassif。以15分钟的时间间隔从上清液中取出等份试样，通过在
色氨酸对照
将30mg色氨酸粉混悬在37℃的22mlfassgf中并振荡(振荡器st5，cat,德国)。以5分钟的时间间隔取等份试样，并通过在