多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开了一种具有通式Ⅰ或通式Ⅵ结构的多臂聚乙二醇衍生物，与直链型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个功能基团的引入点、可以负载多个活性端基，使其具有更强的灵活性和更大的应用范围。
【专利说明】多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及多臂聚乙二醇衍生物，尤其是具有不同活性基团的多臂聚乙二醇衍生 物，硬脂酸活性衍生物，油酸活性衍生物以及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延 长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制 作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试 在最近十年里也得到了长足的发展，聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安 全的、无副作用的合成高分子材料。
[0003] 作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料，聚乙二醇也在制备新型医疗器械 中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几 年在美国或欧洲上市的新型医疗器械，它们都应用了一种多臂聚乙二醇。
[0004] 在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有 多个药物连接点、可以负载多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小 分子药物的PEG化修饰。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝 胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。
[0005] 专利W02011075953A1公开了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成 的新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇，其端基活性集团选自：羟基、氨基、巯基、 羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基，其均为短链取代基团。
[0006] CN101747192B公开了一种聚乙二醇油酸酯的合成方法，它以聚乙二醇（PEG)和油 酸为原料，在有机酸催化剂的作用下进行酯化反应得到，然而该方法制备得到的聚乙二醇 聚合物的聚合度较低，分子量为400-1000,并且仅能制备成油酸单酯或油酸双酯。
[0007] CN103145968A公开了一种叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法和应用，从 其分子结构中可以看出，该方法获得产物也仅为单硬脂酸酯化物，并且由于连接基团的限 制，其也仅公开聚乙二醇单硬脂酸酯能够与药物叶酸偶联。
[0008] 为克服现有技术中存在的缺陷，本申请提供一种多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油 酸衍生物及其制备方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是通过提供一种多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及 其制备方法，解决直链聚乙二醇活性端基不足，无法引用多个功能基团的问题。
[0010] 本发明的另一个目的是克服聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中硬脂酸和油 酸的负载不足的缺陷。
[0011] 本发明的另一个目的是通过在多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中同时 负载其它不同的活性端基，解决了聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物灵活性不足，应用 范围较窄的问题。
[0012] 本发明的一方面提供了一种多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具 有通式I的结构：
[0013]
【权利要求】
1. 一种多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于所述多臂聚乙二醇衍生物具有通式I或通式VI的结构： 其中：
所述的PEG为相同或不同的-(CH2CH20)m-，m为3-250的整数 1为彡1且彡10的整数；
4. 权利要求1-3任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X2、\选 自-(012)「順_其中i为1-5的整数。
5. 权利要求1-3任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X2、X4选自
15.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶剂中，加入氯化 亚砜反应l-l〇h，得到多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯； (2) 将多臂聚乙二醇胺基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇胺基-二乙酸甲酯溶解于溶剂 中，加入硬脂酸和三乙胺反应，得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬 脂酸-二乙酸甲酯； (3)将多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯，加入NaOH调节pH至10-12,反应l-8h，过滤，用盐酸调节pH至2-3,萃取，分离得到多臂聚乙二 醇硬脂酸-单乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸； 任选的，（4)将多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸，溶于溶 剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)、N，N' -二环己基碳二亚胺反应，得到多臂聚乙二醇硬 脂酸-单乙酸NHS酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸NHS酯。
16.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶剂中，加入氯化 亚砜反应l-l〇h，得到多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯； (2) 将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯溶解于溶 剂中，加入油酰氯和三乙胺反应，得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油 酸-二乙酸甲酯； (3) 将多臂聚乙二醇油酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸甲酯，加入NaOH 调节pH至10-12,反应l-8h，过滤，用盐酸调节pH至2-3,萃取，分离得到多臂聚乙二醇油 酸-单乙酸或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸； 任选的，（4)将多臂聚乙二醇油酸-单乙酸或多臂聚乙二醇油酸-单乙酸，溶于溶剂中， 加入N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)、N，N' -二环己基碳二亚胺反应，得到多臂聚乙二醇油酸-单 乙酸活性NHS酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸活性NHS酯。
【文档编号】A61K47/48GK104479126SQ201410717479
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月2日 优先权日:2013年12月2日
【发明者】李俊业, 林美娜, 陈晓萌 申请人:天津键凯科技有限公司