具有抗肿瘤活性的色烯酮衍生物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及式(I)的色烯酮衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和R9各自具有此前说明书中定义的任何含义；它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在生产用于治疗细胞增生性疾病的药物中的用途。
【专利说明】具有抗肿瘤活性的色婦鋼衍生物
[0001] 本申请是申请日为2010年10月25日、发明名称为"具有抗肿瘤活性的色帰丽衍 生物"、申请号为201080060262. 7的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及某些新型色帰丽衍生物或其药学上可接受的盐，该些色帰丽衍生物或 其药学上可接受的盐具有抗癌活性并因此可用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及 生产所述色帰丽衍生物的方法、含有它们的药物组合物W及它们在治疗方法中的用途，例 如在生产用于预防或治疗温血动物诸如人癌症的药物中的用途，包括在癌症的预防和治疗 中的用途。
[0003] 本发明还涉及作为磯酸肌醇（PI) 3-激酶B的选择性抑制剂并且例如可用于抗肿 瘤治疗的色帰丽衍生物。而且，本发明还涉及作为磯酸肌醇（PI)3-激酶B的选择性抑制剂 的本发明的色帰丽衍生物在抗肿瘤治疗中的用途。PI3-激酶B的抑制剂可有效地治疗基 因PTEN缺陷的（染色体10上的磯酸酶和张力蛋白同系物缺失）肿瘤，该涉及本发明的其 他特征。
【背景技术】
[0004] 在癌症领域，近年来已发现，由于部分细胞DNA转化为癌基因，细胞可变为癌性 的，所述癌基因是在激活时导致恶性肿瘤细胞形成的基因(Bradshaw, Mutagenesis. 1986， 丄，91)。数种此类癌基因导致产生多肤，该些多肤是生长因子的受体。生长因子受体复合物 的激活随后导致细胞增生的提高。例如，已知数种癌基因编码酪氨酸激酶，某些生长因子 受体也是酪氨酸激酶（Yarden 等人，Ann. Rev. Biochem. . 1988,亞,443 ;Larsen 等人，Ann. R州OTts in Med.Chem. . 1989, Chpt. 13)。有待鉴定的第一组酪氨酸激酶来自此类病毒癌 基因，例如Pp6(TSa酪氨酸激酶（也被称为v-src)和正常细胞中相应的酪氨酸激酶例如 pp6〇G-SK酪氨酸激酶（也被称为c-Src)。
[0005] 受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生物化学信号的传送中发挥重要作用。它们是 大的酶，其横跨细胞膜并且具有生长因子诸如表皮生长因子巧GF)的胞外结合域和用作激 酶W便磯酸化蛋白质中酪氨酸氨基酸并因此影响细胞增生的细胞内部分。已知各类受体酪 氨酸激酶基于与不同的受体酪氨酸激酶结合的生长因子家族（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)。该分类包括I类受体酪氨酸激酶，其包括EGF家族受体酪氨酸 激酶，诸如EGF、TGFa、Neu和erbB受体。
[0006] 还已知某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类，所述非受体酪氨酸激酶位于细 胞内并且涉及生物化学信号诸如影响肿瘤细胞运动性、散布和侵袭力W及随后的转移性肿 瘤生长的那些信号的传送。已知各类非受体酪氨酸激酶，包括Src家族诸如Src、Lyn、巧n 和Yes酪氨酸激酶。
[0007] 而且，还已知某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶类，所述丝氨酸/苏氨酸激酶位 于细胞内和酪氨酸激酶激活作用的下游并且涉及生物化学信号诸如影响肿瘤细胞生长的 那些信号的传送。此类丝氨酸/苏氨酸信号通路包括Raf-Mffi-m?级联和PI 3-激酶诸如 PDK-1、AKT 和 mTOR 的下游炬lume-Jensen and Hunter,化 1:ure, 2001, 411, 355)。
[0008] 还已知某些其他激酶属于脂质激酶类，所述脂质激酶位于细胞内并且还涉及生物 化学信号诸如影响肿瘤细胞生长和侵袭力的那些信号的传送。已知各类脂质激酶包括上述 PI3-激酶家族，其可替代地称为磯脂醜肌醇-3-激酶家族。
[0009] 现在完全理解，癌基因和肿瘤抑制基因的失调有助于恶性肿瘤的形成，例如通过 提高的细胞增生或提高细胞存活率。现在还已知，PI3-激酶家族介导的信号转导路径在多 个细胞过程包括增生和存活中起主要作用，该些路径的失调是广谱人癌症和其他疾病的致 病因子（Katso等人，Annual Rev. Cell Dev. Biol. 2001. 17:615-617和F'oster 等人，T. Cell Science.2003, 116:3037-3040)。
[0010] 脂质激酶的PI 3-激酶家族是磯酸化磯脂醜肌醇（PI)的肌醇环的3-位的一组 酶。已知H个主要的PI 3激酶组，该根据它们的生理底物特异性分类（Vanhaesebroeck等 人 Trends in Biol. Sci. . 1997. 22. 267)。 III 类 PI 3-激酶仅磯酸化 PI。相反，II 类 PI 3-激酶磯酸化PI和PI 4-磯酸[下文简写为PI (4)P]。I类PI 3-激酶磯酸化PI、PI (4) P和PI 4, 5-二磯酸[下文简写为PI (4, 5) P2]，但是，认为仅PI (4, 5) P2是生理细胞底物。 ?1(4,5)口2的磯酸化产生脂质第二信使口13,4,5-立磯酸[下文简写为口1(3,4,5)口3]。该 亚族的相关性更小的成员是IV类激酶诸如mTOR和DNA-依赖型激酶，其磯酸化蛋白质底物 中的丝氨酸/苏氨酸残基。该些脂质激酶中研究和理解最多的是I类PI 3-激酶。
[0011] I类PI 3-激酶是由pllO催化亚单元和调节亚单元组成的异二聚体，基于调节伴 侣（regulato巧partner)和调节的机制，该族进一步分为la类和Ib类酶。la类酶包括 PI 3-激酶目，由与五个不同的调节亚单元（p85 a、p55 a、p50 a、P 85目和P 55 Y )二聚 化的H个不同的催化亚单元（pll〇a，pll〇目和pll〇5)组成，所有催化亚单元能与所有调 节亚单元反应W形成各种异二聚体。通过调节亚单元甜2结构域与被激活的受体或衔接子 蛋白质诸如IRS-1的特定磯酸-酪氨酸残基的相互作用，la类PI 3-激酶通常在对生长因 子刺激受体酪氨酸激酶的响应中被激活，pllO a和pllO目在所有细胞类型中基本地表达， 而P1105的表达更限于白细胞群和一些上皮细胞。相反，单一 Ib类酶由与plOl调节亚单 元相互作用的PllO Y催化亚单元组成。而且，扣类酶在对G-蛋白质偶合受体佑PCR)体 系的响应中由上述机制激活。
[001引现在有重要的证据表明la类PI 3-激酶（其包括PI 3-激酶目）直接 地或间接地有助于广泛种类的人癌症的肿瘤发生（tumourigenesis) (Vivanco和 Sawyers, Na1:ure Reviews 化ncer, 2002, 2, 489-501)。例如，在一些肿瘤诸如卵巢 肿瘤（Shayesteh 等人，化 1:ure Genetics, 1999, 2J_:99-102)和子宫颈肿瘤（Ma 等 人.Oncogene. 2000. 19:2739-2744)中pllO a亚单元被扩增。pllO a的催化位点 内的活化突变已涉及各种其他肿瘤诸如结肠直肠区和胸部与肺的肿瘤（Samuels等 人，Science. 2004, 2燃，554)。在诸如卵巢癌和结肠癌的癌症中也已经识别出p85 a中的肿 瘤相关突变。除了直接作用，相信la类PI 3-激酶的活化有助于发生在信号转导途径上游 的肿瘤生成事件，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR体系或整联蛋白的配体依赖型或配体独 立型活化的方式（Vara 等人，Cancer Treatment Reviews. 2004, 30, 193-204)。此类上游信 号转导途径的例子包括各种肿瘤中受体酪氨酸激酶化b2的过度表达，其导致PI 3-激酶介 导的途径的激活（Harari等人，Oncogene. 2000,1￡，6102-6114)，和癌基因Ras的过度表达 0(auffmann-Zeh等人，化化re. 1997,巡544-548)。此外，la类PI 3-激酶可W间接作用 于由各种下游信号事件造成的肿瘤生成。例如，催化PU3, 4, 5) P3转化为PI (4, 5) P2的PTEN 肿瘤一抑制剂磯酸酶的作用的损失通过PI 3-激酶介导的产生PU3, 4, 5) P3的失调与广泛 种类的肿瘤相关（Simpson 和 Parsons, Exp. Cell Res. . 2001, 264. 29-41)。而且，相信其他 PI 3-激酶介导的信号事件的作用的增强例如通过Akt的激活有利于各种癌症（Nicholson 和 Anderson, Cellular Signalling. 2002, li, 381-395)。
[0013] 除了在介导肿瘤细胞增生性和存活性信号转导中的作用W外，还有很好的证据表 明la类PI 3-激酶还通过其在肿瘤相关基质细胞中的作用促进肿瘤生成。例如，已知PI 3-激酶信号转导在介导肿瘤细胞响应前生血管因子诸如VEGF的生血管事件中发挥重要作 用(Abid 等人.Arterioscler. T虹omb. Vase. Biol. 2004. 24. 294-300)。由于 I 类 PI 3-激 酶还涉及运动性和迁移(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)，所 W， PI 3-激酶抑制剂应该通过抑制肿瘤细胞侵袭和转移来提供治疗益处。
[0014] 此外，I类PI 3-激酶在具有PI 3-激酶活性的免疫细胞的调节中起重 要作用，所述PI 3-激酶活性促进炎性细胞的前-肿瘤生成作用（Coussens和 Werb,化化re. 2002, 420, 860-867)。
[0015] 该些发现表明，I类PI 3 -激酶的药理学抑制剂应该对治疗各种形式的癌症疾病 包括诸如癌和肉瘤的实体瘤（solid tumour) W及白血病和淋己癌具有治疗价值。具体地， I类PI 3-激酶的抑制剂应该对治疗W下疾病具有治疗价值：例如乳腺癌、结肠直肠癌、肺 癌（包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌）和前列腺癌；胆管癌、骨癌、膀脫 癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肠胃组织癌、食道癌、卵巢癌、膜腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子 宮癌、子宮颈癌和外阴癌；和白血病（包括A化和CML)、多骨髓瘤和淋己瘤。
[0016] 通常，研究者已使用上述PI 3-激酶抑制剂LY294002和渥曼青霉素研究了 PI 3-激酶家族的生理和病理作用。虽然该些化合物的使用可W表明PI 3-激酶在细胞事件中 的作用，但是，它们在PI 3-激酶家族中不具有足够的选择性W便允许对该家族成员的个 体作用的剖析。为此，更有效和选择性更好的药物PI 3-激酶抑制剂可用于实现对PI 3-激 酶作用更全面的理解并提供有用的治疗剂。
[0017] 除了肿瘤生成，还有证据说明I类PI 3-激酶在其他疾病中起作用（Wymann等 人，Trends in Pharmacological Science. 2003, 24, 366-376)。la 类 PI 3-激酶和单一扣 类酶在免疫系统细胞内都具有重要作用(Kovasu.化化re Immunology. 2003, 4, 313-319)， 因此，它们是炎性和变应性征兆的治疗目标。如上所述，PI 3-激酶的抑制还可用于 通过抗炎作用或直接通过影响也肌细胞来治疗也血管疾病（Prasad等人,Trends in Cardiovascular Medicine. 2003. 13. 206-212)。 PI 3-激酶的抑制还可用于治疗血栓形 成。W02004016607提供干扰在高剪切力条件下发生的血小板凝聚和粘合的方法和抑制剪 切力诱导的血小板活化的方法，其中，两种方法都包括给药选择性PI 3-激酶目抑制剂。 W02004016607还提供抗血栓形成的方法，该方法包括给药有效量的选择性PI 3-激酶目抑 巧惊U。根据该方法，通过祀向对剪切力诱导的血小板活化起重要作用的PI 3-激酶目，可实 现血栓的特异性抑制而不影响常规止血。因此，所述抗血栓形成的方法不包括由常规止血 的中断引起的副作用诸如流血时间的延长。因此，人们期望I类PI 3-激酶的抑制剂包括 PI-激酶目的抑制剂在包括癌症的各种疾病的预防和治疗中具有价值。
【发明内容】
[0018] 现在，已梅奇地发现，本发明的化合物即色帰丽衍生物具有有效的抗肿瘤活性，所 述抗肿瘤活性可用于抑制由恶性疾病引起的非受控细胞增生。不希望表示本发明中公开的 化合物仅鉴于对单一生物过程的作用而具有药理学活性，相信所述化合物通过抑制I类PI 3-激酶、特别地通过抑制la类PI 3-激酶和/或Ib类PI 3-激酶、更特别地通过抑制la 类PI 3-激酶（包括抑制PI 3-激酶目）提供抗肿瘤作用。
[0019] 本发明的化合物也可用于抑制由各种非恶性疾病引起的非受控细胞增生，所述非 恶性疾病诸如炎性疾病（例如类风湿性关节炎和炎性肠疾病）、纤维变性疾病（例如肝硬化 和肺纤维化）、肾小球肾炎、多发性硬化症、银屑病、良性前列腺服大炬PH)、皮肤超敏反应、 血管疾病（例如动脉粥样硬化和再狭窄）、变应性哮喘、膜岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视 网膜病和糖尿病性肾病。
[0020] 通常，本发明的化合物具有有效的抗I类PI 3-激酶、特别地抗la类PI 3-激酶 包括抗PI3-激酶目类的抑制活性，同时具有效力较小的抗酪氨酸激酶诸如受体酪氨酸激 酶例如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶或抗非受体酪氨酸激酶诸如Src 的抑制活性。而且，本发明的某些化合物的抗I类PI 3-激酶、特别地抗la类PI 3-激酶 包括抗PI3-激酶目类的效力比抗EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非 受体酪氨酸激酶的效力高很多。此类化合物具有足够的抗I类PI 3-激酶的效力，从而它 们可W W足够的量使用W抑制I类PI 3-激酶、特别地抑制la类PI 3-激酶包括PI3-激 酶目，同时显示极小的抗EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸 激酶的活性。
【具体实施方式】
[0021] 根据本发明的一个方面，提供式I的色帰丽衍生物或其药学上可接受的盐：
[0022]
【权利要求】
1. 式I的化合物或其药学上可接受的盐， 其中：
R1是H或任选地被独立地选自齒素、羟基或（1-3C)烷氧基的1、2或3个取代基取代的 (1-4C)烷基； R2是（1-4C)烷基或（1-4C)烷氧基，它们中的任何一个能任选地被独立地选自卤素、羟 基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基、氰基、（1-3C)烷基氨基或二-[(1-3C)烷基] 氨基的1、2或3个取代基取代；或 R1和R2 -起形成3至8元的含氮杂环体系，所述杂环体系任选地含有1或2个选自 氧、氮和硫的其他杂原子，其中，环硫原子任选地被氧化以形成S-氧化物，所述环任选地被 独立地选自卤素、羟基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基、氧代、羟 基-(1-3C)烷基、卤素-(1-3C)烷基和（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基的1、2或3个取代基取 代； R3是H或（1-3C)烷基； R4和R5独立地选自H、卤素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和 氰基；或 R4和R5 -起形成苯环或5或6元杂环或5或6元杂芳环，其中，所述杂环或杂芳环含 有1、2或3个选自氧和氮的杂原子，所述苯环、杂环或杂芳环任选地被独立地选自卤素、 (1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和氰基的1、2或3个取代基取代； R6、R7和R8独立地选自H、卤素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧 基和氛基； η是 0、1、2、3 或 4 ; 各R9基团是（1-3C)烷基。
2. 根据权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1是H或（1-4C)烷基； R2是任选地被齒素、轻基、（1_3C)烧氧基、氰基、（1-3C)烧基氨基或二-[(1_3)烧基] 氨基取代的（1-4C)烷基；或 R1和R2 -起形成4至7元含氮杂环体系，其任选地含有选自氧、氮和硫的另一个杂原 子，其中，环硫原子任选地被氧化以形成S-氧化物，所述环任选地被卤素、羟基、（1-3C)烷 基、（1-3C)烷氧基或羟基-(1-3C)烷基取代。
3. 根据权利要求1或2的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H或甲基。
4. 根据权利要求1至3中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和 R5独立地选自H、卤素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和氰基。
5. 根据权利要求1至4中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7 和R8独立地选自H、卤素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和氰基。
6. 根据权利要求1至5中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，η是1 且R9是甲基。
7. 根据权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1是H或（1-4C)烷基； R2是任选地被齒素、轻基、（1_3C)烧氧基、氰基、（1-3C)烧基氨基或二-[(1_3)烧基] 氨基取代的（1-4C)烷基；或 R1和R2 -起形成4至7元的含氮杂环体系，其任选地含有选自氧、氮和硫的另一个杂原 子，其中，环硫原子任选地被氧化以形成S-氧化物，所述环任选地被卤素、羟基、（1-3C)烷 基、（1-3C)烷氧基或羟基-(1-3C)烷基取代； R3是H或甲基； R4和R5独立地选自H、卤素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和 氰基； R6、R7和R8独立地选自H、卤素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧 基和氛基； η是O。
8. 根据权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1是H、甲基或乙基； R2是任选地被齒素、轻基、（1_3C)烧氧基、氰基、（1-3C)烧基氨基或二-[(1_3)烧基] 氨基取代的（1-4C)烷基；或 R1和R2 -起形成选自以下的含氮杂环体系：氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂 环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基和哌嗪基，所述环任选地被卤素、羟基、 (1-3C)烷基、（1-3C)烷氧基或羟基-(1-3C)烷基取代； R3 是H; R4和R5独立地选自H、氟或氯； R6、R7和R8独立地选自H或卤素；η是O。
9. 根据权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1是H、甲基或乙基； R2是甲基、乙基、环丙基甲基、2-氟乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或 2_(二甲基氨基）乙基；或 R1和R2 -起形成任选地取代的含氮杂环体系，其选自氮杂环庚烷-1-基、1，4-氧杂氮 杂环庚烷-4-基、氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、 批略烧_1 _基、（2R)-2_(轻基甲基）批略烧-1-基、（2S)_2_(轻基甲基）批略烧-1-基、 吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、哌 嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基； R3是H或甲基； R4和R5独立地选自H、氟或氯； R6、R7和R8独立地选自H、氟或氯； η是O。
10. 根据权利要求1至9中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述 化合物是对映体过量（％ee)彡95的单一对映体。
11. 药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的根据权利要求1至10 中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
12. 用于治疗上的根据权利要求1至10中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的 盐。
13. 根据权利要求1至10中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于生产用 于治疗或预防对PI3-激酶的抑制敏感的肿瘤的药物的用途。
14. 根据权利要求1至10中任一项的式I的色烯酮衍生物或其药学上可接受的盐，其 用于预防或治疗对PI3-激酶的抑制敏感的肿瘤。
15. 治疗或预防具有对PI3-激酶的抑制敏感的肿瘤的温血动物的方法，其包括向所 述动物给药有效量的根据权利要求1至10中任一项的式I的化合物或其药学上可接受的 盐。
【文档编号】A61K31/5377GK104447657SQ201410654983
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2010年10月25日 优先权日:2009年10月27日
【发明者】B.C.巴拉姆, S.L.德戈尔斯, C.M.P.兰伯特-范德布伦普特, R.R.莫根廷, P.普勒 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司