盐酸美金刚口服溶液的利记博彩app

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【专利摘要】本发明涉及盐酸美金刚口服溶液，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的盐酸美金刚口服溶液。本发明的盐酸美金刚口服溶液，其包括：盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。本发明盐酸美金刚口服溶液不但具有优良的化学稳定性，而且具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果。
【专利说明】盐酸美金刚口服溶液

【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种用于治疗精神神经系统疾病的药物组合物，特别是涉及盐酸美金刚的药物组合物，更特别地是涉及一种具有优良药学性质的盐酸美金刚口服溶液。本发明盐酸美金刚口服溶液不但具有优良的化学稳定性，而且具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果。
[0002]

【背景技术】
[0003]老年痴呆症(AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调，已经成为继心血管疾病、癌症和中风之后人类的第四号杀手。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题。抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视，近年来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，导致相关药物的开发研究不断取得进展。目前临床常用药物为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。前者主要有尼莫地平、长春西汀(卡兰)和吡拉西坦(脑复康)，后者主要有石杉碱甲(哈伯因)和多奈哌齐(安理申)等。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。
[0004]目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚的市场前景被一致看好，开发极有前途。
[0005]盐酸美金刚,Memantine Hydrochloride,化学名1-氨基_3，5_ 二甲基-金刚烧胺盐酸盐，英文名 l-Amino-3, 5-dimethyl-adamantane Hydrochloride,分子式 C12H21N.HCl,分子量Mr=215.77，化学结构式如下:
NH2 - HQ CHrii^'cH3
盐酸美金刚属于NMDA受体调控药物。与目前临床常用的脑循环改善剂和胆碱能增强剂不同，本品可以有效调控兴奋性递质，减少神经细胞的过度刺激，从而减缓神经退化过程。临床试验显示，应用本品治疗的患者的认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。使用本品后，对护理的依赖明显降低，因此可以大大降低患者家庭的经济和时间人员负担。
[0006]盐酸美金刚为NMDA(N_甲基_D_天冬氨酸)受体拮抗剂，可以有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，是目前唯一一种针对中重度老年痴呆症的药物。使用本品还可使患者对护理的依赖减少，从而减轻患者家庭的经济负担和时间人员负担。目前，老年痴呆症已越来越受到国家和社会的高度重视，而且由于该类疾病类似于糖尿病等富贵病一样需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化而逐渐扩大，因此作为目前唯一治疗中重度患者的盐酸美金刚，其市场前景被一致看好，开发极有前途。
[0007]越来越多的证据表明谷氨酸能，特别是NMDA受体神经传递功能异常引起神经变性痴呆症状的出现及疾病进展。美金刚为电压依赖性，中等强度亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂，它可以阻断神经功能异常的谷氨酸水平病理性升高，具有以下特点:
全新而完善的作用机制，只针对病理状态的神经细胞有效。本品与目前市场中各类治疗药物的作用机制均不相同，为治疗AD的唯一一个NMDA受体部分拮抗剂，也是作用于NMDA受体药物中第一次用于治疗AD者。它可以有效调节NMDA神经递质，避免神经细胞的过度刺激，减缓神经细胞的进行性恶化。与NMDA受体完全拮抗剂相比，它只对病理状态的神经通道产生作用，而不会影响生理性神经通道改变，具有针对性强的特点。
[0008]为唯--个治疗重度老年痴呆症患者的药物。目前临床常用药物主要为脑循环改善剂和胆碱能增强剂。但这两类药物只能针对轻中度患者，对重度老年痴呆症患者无效。由于目前AD的诊断还很不明确，结果表现为大多数患者一经诊断即为中度患者，采用脑循环改善剂和胆碱能增强剂的效果较弱。盐酸美金刚采用不同作用机制，可以产生不同的效果，临床试验(252名患者,28周)亦证实，患者应用本品治疗后，认知能力、生活能力均明显改善。有效率比安慰剂组高2-3倍。
[0009]可以减轻患者家庭的经济负担和人员负担。老年痴呆患者诊断时通常已经是中度，表现为日常生活器械活动如购物、做饭等的困难。随后，大多数患者不能正常穿衣服，随着病情的继续发展，患者烦躁不安，表现为真正的穿衣和沐浴困难，最后，发展为尿失禁。典型患者变得越来越难以控制日常社会生活，需要家属或护理人员的照顾。盐酸美金刚的临床试验(166名患者，12周)显示，给药组患者日常生活能力明显改善，对护理的依赖降低，因此可以避免家属花费大量的时间和金钱来照顾患者。
[0010]盐酸美金刚由Merz公司开发，用于治疗老年痴呆。现已在德国、卢森堡(1982)、南韩(1984)及巴基斯坦(1986)上市，商品名为Akatinol。盐酸美金刚在世界其他国家(除日本及美国外)用于治疗AD、神经性疼痛及AIDS相关痴呆的销售许可授权给Lundbeck公司。2002年本品在欧洲其他国家获准上市。国外还在研制美金刚的其他用途，如糖尿病性神经疼痛，ADIS相关痴呆等。Allergan公司获得了盐酸美金刚在眼科的应用的世界独家销售权。
[0011]已上市场的盐酸美金刚制剂适应症是用于治疗中至重度阿尔茨海默症。通常而言，该制剂应由对阿尔茨海默型痴呆的诊断和治疗富有经验的医生处方并指导患者使用。患者身边有按时监督患者服药的照料者的情况下才能开始治疗。应按照现行的诊断标准和指南对痴呆进行诊断。通常开始治疗的推荐剂量为5mg/天，推荐的靶剂量为20mg/天，推荐剂量增加的最小间隔为I周。第I周，5mg/天(每天一次，晨服)；第2周，1mg/天(每日分2次服);第3周，15mg/天(早1mg,晚5mg);第4周，20mg/天(每日分2次服)。本品与食物同服或不同服均可。
[0012]目前临床上可用的剂型有片剂、缓释胶囊剂和口服液剂。鉴于本品主要用于老年患者，而老年患者用药顺应性是需要特别关注的，因此，溶液型的口服液制剂是特别方便的。
[0013]然而，由于水的存在，容易给药物制剂的品质带来问题。因此，本领域仍然期待有新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。


【发明内容】

[0014]本发明的目的在于提供一种新的方法特别是为盐酸美金刚提供新的给药方案，以有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症。例如，本发明的目的在于提供一种新的盐酸美金刚药物组合物例如其口服液，期待该药物组合物具有优良的药学性质例如具有优良的化学稳定性和/或具有优良的生物学效果，例如具有优良的口服吸收效果，以便为临床提供一种新的有效地治疗中度至重度阿尔茨海默症的盐酸美金刚给药方案。本发明人出人意料地发现，使用本发明方法至少可以获得上述一个方面的技术效果，本发明基于此发现而得以完成。
[0015]为此，本发明第一方面提供了一种盐酸美金刚口服溶液，其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
[0016]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其每10ml中盐酸美金刚的量为5?500mg，例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约40mg、约50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg。
[0017]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中，本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
[0018]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中酸碱调节剂的量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量，例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使PH值达到3.5^4.5范围内的量。已经出人意料地发现，当将本发明口服液调节pH值到特定范围内时，才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
[0019]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
[0020]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定，例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml)，而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本发明口服溶液每10ml中调味剂的量为I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0021]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
[0022]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其每10ml中防腐剂量通常为l(TlOOOmg，例如为2(T500mg，例如为5(T250mg。
[0023]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中所述水是作为注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液体积扩增到规定值，特别是对于以水为溶媒的口服溶液，因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是适量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至10ml ”等类似表述。
[0024]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中还可以包含磷月旨。在一个实施方案中，所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
[0025]在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中，其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷月旨、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)、氢化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸丝氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
[0026]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其每10ml中磷脂的量为(TlOOOmg，例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为l(Tl00mg，例如为l(T50mg。已经出人意料地发现，在口服溶液中添加本发明所述磷脂可以非常有益地改善本发明口服溶液的稳定性，特别是可以使得产品中的杂质在贮藏期增长更缓慢。另外，本发明盐酸美金刚的水溶性相当好，但是磷脂的水溶性明显地是非常低的，例如已经粗略地测定，盐酸美金刚在水中的溶解度是上述各种磷脂水溶解度的100倍以上。因此,从这个溶解性的角度讲,在本发明口服溶液中添加磷脂类物质并不是以增加药物溶解度为目的。然而本发明还出人意料地发现，添加适量磷脂的口服溶液与未添加磷脂的口服溶液相比，在动物的体内测试中呈现显著更好的吸收，呈现显著更高的生物利用度。上述改善产品的化学稳定性以及改善本发明活性成分条件下的生物学性质，是现有技术完全无法解释的、也完全无法预见的。
[0027]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中还可以包含着色齐U，以赋予组合物以明显的颜色，各种类型的色淀是可以选择的，它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
[0028]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其每10ml中包含: 盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0029]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其每10ml中包含: 盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 25Omg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
磷脂，其量为(TlOOOmg (例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为I (Tl OOmg,例如为10^50mg)。
[0030]调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0031]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其中还可以包含选自下列的多羟基醇:甘油、丙二醇及其组合。在一个实施方案中，盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含的多羟基醇的量可以是(TlOOOmg，例如是l(Tl00mg。
[0032]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其在40° C避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90%以上，例如维持在初始含量的92%以上，例如维持在初始含量的95%以上。上述短语“活性成分含量维持在初始含量的90%以上”是指样品6月时相对于O月时的相对含量(%)，该相对含量可用下式计算:相对含量(%) = (6月含量+0月含量)X 100%。
[0033]根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸美金刚口服溶液，其在40° C避光条件下放置6个月后，总有关物质的增加百分量不超过100%，例如不超过80%，例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质，其在6月的量减去O月的量所得的差值再除以O月的量再乘以100%所得的百分数。
[0034]进一步地，本发明第二方面提供了改进盐酸美金刚口服溶液稳定性的方法。
[0035]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液，其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
[0036]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液其每10ml中盐酸美金刚的量为5?500mg，例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg。
[0037]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中，本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
[0038]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，酸碱调节剂的量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量，例如使pH值达到
3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量。已经出人意料地发现，当将本发明口服液调节PH值到特定范围内时，才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
[0039]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
[0040]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定，例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml)，而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本发明口服溶液每10ml中调味剂的量为I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0041]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
[0042]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液每10ml中防腐剂量通常为l(Tl000mg，例如为2(T500mg，例如为50?250mg。
[0043]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，所述水是作为注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液体积扩增到规定值，特别是对于以水为溶媒的口服溶液，因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是适量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至100ml”等类似表述。
[0044]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其是通过向所述口服溶液中添加磷脂以使该盐酸美金刚口服溶液化学稳定性提高的方式实现的。
[0045]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其使所述盐酸美金刚口服溶液在40° C避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90%以上，例如维持在初始含量的92%以上，例如维持在初始含量的95%以上。
[0046]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其使所述盐酸美金刚口服溶液在40° C避光条件下放置6个月后，总有关物质的增加百分量不超过100%，例如不超过80%，例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质，其在6月的量减去O月的量所得的差值再除以O月的量再乘以100%所得的百分数。
[0047]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
[0048]在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中，其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷月旨、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)、氢化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸丝氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
[0049]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中盐酸美金刚口服溶液每10ml中磷脂的量为(TlOOOmg，例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为l(Tl00mg，例如为l(T50mg。
[0050]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，还可以包含着色剂，以赋予组合物以明显的颜色，各种类型的色淀是可以选择的，它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
[0051]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含:
盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
调味剂，其量为I?5000mg(例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0052]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含:
盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
磷脂，其量为(TlOOOmg (例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为I (Tl OOmg,例如为10^50mg)。
[0053]调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0054]进一步地，本发明第三方面提供了磷脂在制备稳定的盐酸美金刚口服溶液中的用途。
[0055]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液，其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
[0056]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液其每10ml中盐酸美金刚的量为5?500mg，例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg。
[0057]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中，本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
[0058]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，酸碱调节剂的量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量，例如使pH值达到
3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量。已经出人意料地发现，当将本发明口服液调节PH值到特定范围内时，才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
[0059]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
[0060]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定，例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml)，而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本发明口服溶液每10ml中调味剂的量为I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0061]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
[0062]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液每10ml中防腐剂量通常为l(Tl000mg，例如为2(T500mg，例如为50?250mg。
[0063]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述的盐酸美金刚口服溶液中，所述水是作为注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液体积扩增到规定值，特别是对于以水为溶媒的口服溶液，因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是适量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至100ml”等类似表述。
[0064]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其是通过向所述口服溶液中添加磷脂以使该盐酸美金刚口服溶液化学稳定性提高的方式实现的。
[0065]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
[0066]在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中，其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷月旨、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)、氢化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸丝氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
[0067]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中盐酸美金刚口服溶液每10ml中磷脂的量为(TlOOOmg，例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为l(Tl00mg，例如为l(T50mg。
[0068]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中使所述盐酸美金刚口服溶液在40° C避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90%以上，例如维持在初始含量的92%以上，例如维持在初始含量的95%以上。
[0069]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中使所述盐酸美金刚口服溶液在40° C避光条件下放置6个月后，总有关物质的增加百分量不超过100%，例如不超过80%，例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质，其在6月的量减去O月的量所得的差值再除以O月的量再乘以100%所得的百分数。
[0070]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，还可以包含着色剂，以赋予组合物以明显的颜色，各种类型的色淀是可以选择的，它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
[0071]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含:
盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 100mg、约 150mg、约 200mg、约 25Omg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0072]根据本发明第三方面任一实施方案的用途，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含: 盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
磷脂，其量为(TlOOOmg (例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为I (Tl OOmg,例如为10^50mg)。
[0073]调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0074]进一步地，本发明第四方面提供了制备盐酸美金刚口服溶液中的方法。
[0075]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
[0076]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中盐酸美金刚的量为5?500mg，例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg。
[0077]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合。在一个实施方案中，本发明盐酸美金刚口服溶液中使用的酸碱调节剂选自:枸橼酸、枸橼酸钠、及其组合。
[0078]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，酸碱调节剂的量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量，例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量。已经出人意料地发现，当将本发明口服液调节PH值到特定范围内时，才能获得本发明相关的技术效果例如优良的化学稳定性。
[0079]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合。
[0080]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，调味剂的量根据所用调味剂的具体品种确定，例如对于使用蔗糖为调味剂时可以使用较大的量(例如5000mg/100ml)，而对于例如糖精钠时可以使用较小的量(例如5mg/100ml)，通常而言，本发明口服溶液每10ml中调味剂的量为I?5000mg，例如5?2000mg，例如5?lOOOmg。
[0081]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合。
[0082]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中每10ml中防腐剂量通常为l(Tl000mg，例如为2(T500mg，例如为50?250mg。
[0083]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，所述水是作为注射液的溶媒存在的，其量通常是使得注射液体积扩增到规定值，特别是对于以水为溶媒的口服溶液，因此本领域技术人员在描述注口服溶液中的水的量时，通常不作具体描述，或者仅仅是指出其量是适量，或者指出其量是“余量”，或者指出其量是“适量，加至100ml”等类似表述。
[0084]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中，还可以包含磷脂。在一个实施方案中，所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱。
[0085]在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种。在一个实施方案中，其中所述天然磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷月旨、脑磷脂、肌酐、肌醇磷脂、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述合成磷脂是选自下列中的一种或多种:硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰胆碱，或硬脂酰和/或棕榈酰和/或油酰磷脂酰乙醇胺及其衍生物。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PC)、氢化 PC、磷脂酸(phosphatidic acid,PA)、憐脂酸丝氨酸(phosphatidylserine, PS)、憐脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)、憐脂酸甘油(phosphatidyglycerol, PPG)和憐脂酸肌醇(phosphatidylinositol,PI)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、脑磷月旨、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄卵磷脂、油酰磷脂酰胆碱(POPC)。在一个实施方案中，其中所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
[0086]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中磷脂的量为(TlOOOmg，例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为l(Tl00mg，例如为l(T50mg。已经出人意料地发现，在口服溶液中添加本发明所述磷脂可以非常有益地改善本发明口服溶液的稳定性，特别是可以使得产品中的杂质在贮藏期增长更缓慢。另外，本发明盐酸美金刚的水溶性相当好，但是磷脂的水溶性明显地是非常低的，例如已经粗略地测定，盐酸美金刚在水中的溶解度是上述各种磷脂水溶解度的100倍以上。因此,从这个溶解性的角度讲，在本发明口服溶液中添加磷脂类物质并不是以增加药物溶解度为目的。然而本发明还出人意料地发现，添加适量磷脂的口服溶液与未添加磷脂的口服溶液相比，在动物的体内测试中呈现显著更好的吸收，呈现显著更高的生物利用度。上述改善产品的化学稳定性以及改善本发明活性成分条件下的生物学性质，是现有技术完全无法解释的、也完全无法预见的。
[0087]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液中还可以包含着色剂，以赋予组合物以明显的颜色，各种类型的色淀是可以选择的，它们的量也是本领域技术人员通常可以容易地确定的。
[0088]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含:
盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
调味剂，其量为I?5000mg(例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0089]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含:
盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)；
酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)；
磷脂，其量为(TlOOOmg(例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为l(Tl00mg，例如为10^50mg)。
[0090]调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)；
防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)；
水，适量,加至100ml。
[0091]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液在40° C避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90%以上，例如维持在初始含量的92%以上，例如维持在初始含量的95%以上。
[0092]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液在40° C避光条件下放置6个月后，总有关物质的增加百分量不超过100%，例如不超过80%，例如不超过75%。术语“总有关物质的增加百分量”是容易理解的，并且其在本文中是指:对于该口服溶液中的全部有关物质，其在6月的量减去O月的量所得的差值再除以O月的量再乘以100%所得的百分数。
[0093]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其中所述盐酸美金刚口服溶液如本发明第一方面任一实施方案所述。
[0094]根据本发明第四方面任一实施方案的方法，其包括以下步骤:
(1)使盐酸美金刚、调味剂、防腐剂、和任选的其它辅料加至处方量的约80%的水中，搅拌使溶解；
(2)向所得溶液中添加酸碱调节剂并监测溶液的pH值使其达到处方规定的pH值范围；
(3)补加水至全量，较验溶液的pH值，必要时再添加酸碱调节剂以使溶液达到处方规定的PH值范围，即得。
[0095]在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文【具体实施方式】部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0096]本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0097]本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0098]盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)属于NMDA受体调控药物，目前在临床上用于治疗中至重度阿尔茨海默症。
[0099]美金刚对动物行为学的影响:腹腔注射美金刚5mg/kg可以预防双侧钳夹颈总动脉(BCCA)引起的大鼠逃生潜伏期延长。腹腔注射美金刚30mg/kg可以预防BCCA引起的大鼠游泳距离的延长，使其在侧壁区域游泳的时间正常化。腹腔注射美金刚30mg/kg可以预防结扎颈总动脉引起的大鼠逃生潜伏期延长。术后皮下注射阿扑吗啡0.4mg/kg共12个月，可以增加BCCA组动物的运动能力，手术前预先给予30mg/kg美金刚可以防止这种情况的发生。
[0100]美金刚对缺血脑神经元损伤的保护作用:缺血前I小时腹腔注射10mg/kg美金刚可以明显减轻神经元的损伤作用，20mg/kg腹腔注射的作用更为明显。缺血后马上腹腔注射10mg/kg美金刚可以产生同样作用，而20mg/kg则无此作用。美金刚可以剂量依赖性保护培养的神经元，使其免受低氧损伤，在Ι.ΟμπιοΙ/1时仍有活性。
[0101]美金刚作用机制:美金刚8μΜ可以选择性减少海马细胞对200μΜ NMDA的总电流反应。美金刚对ΙΟΟμΜ NMDA总电流反应的阻断作用为浓度依赖性的，IC50为2.92 ±0.05 μ M0 8 μ M美金刚可以使NMDA的浓度反应曲线右移，提示有非竞争性抑制作用。
[0102]给雄性Sprague Dawley大鼠单次灌胃盐酸美金刚0.5_12mg/kg,吸收迅速,在给药后0.5-2小时血浆药物浓度达到峰值。尿液中和粪便中的放射性比例为4:1，可见，美金刚大约有80%被吸收，与给药剂量无关。
[0103]给雄性Sprague Dawley大鼠单次灌胃14C标记的盐酸美金刚12mg/kg, 24小时后分布浓度最高(0.4-0.9mg/kg)的组织有:睾丸、肺、肝脏、肾以及肠内脂肪组织。分布浓度较低(0.3-0.8mg/kg)的组织是脑,肌肉和血液。在0.5mg/kg的剂量下,相对的组织器官药物分布浓度与此类似；推测其在组织中的分布过程呈现线性的剂量依赖性。连续5天给药，每天12mg/kg剂量,组织中的药物浓度大约比单次给药时提高的2.6倍。而连续10天给药，每天0.5mg/kg,组织中药物浓度大约比单次给药时提高的2.1倍。10天连续给药后组织中的药物浓度不比5天连续给药后测定的浓度高。连续给药后，分布浓度最高的组织是睾丸，肺，肝脏和肾脏。
[0104]雄性Wistar大鼠单次灌胃14C标记的盐酸美金刚25或125mg/kg，或者单次静脉内给药5mg/kg。分别在给药后2，4，6，24小时测定放射性。结果，在25mg/kg剂量组给药后2小时,血衆药物浓度达到峰值(1.6mcg eq/ml) ,24小时后降低到0.1mcg eq/ml。在125mg/kg剂量组血衆药物峰浓度出现在6小时(8.58mcg eq/ml) ,24小时降低到1.50mcg eq/ml。大鼠放射自显影测定(静脉注射后5分钟，口服给药25mg/kg后的0.5，2，4，8，24和72小时)结果表明，在口服给药后2和4小时，放射性浓度大小依次为肺，肝脏，肾脏，脑，肌肉和泪腺。125mg/kg 口服给药后，组织中的放射性浓度高低依次为肝脏，肺，肾脏，泪腺，脑，眼睑，眼球，肌肉和红细胞。24小时后在肺，肝脏，肾脏，泪腺和睾丸内有痕迹量的放射性，72小时后只在肺还有放射性，但是在其它组织和器官检测不到。静脉注射后，放射性分布最高的器官依次是肺，肾脏，颚下腺，肌肉，心脏，泪腺，胰腺和胃肠组织。组织中的放射性高于血浆。眼球中的放射性主要集中于角膜，巩膜/脉络膜/视网膜，而晶状体和玻璃体内浓度则较低。
[0105]定量放射自显影分析结果表明，单次给予白色和杂色大鼠14C标记的美金刚80mg/kg后，很快被吸收并分布到组织中，两个种系的大鼠均是在给药后1-6小时组织中浓度达到高峰，只有在杂色大鼠的葡萄膜和有色皮肤中的药物浓度是在给药后6-12小时达到高峰。药物浓度最高的组织依次是:两个种系的大鼠的胃肠道，肾脏，尿道，肝脏，肾上腺，泪腺，哈氏腺，唾液腺和脾脏，以及杂色大鼠的眼睛尤其是葡萄膜内。杂色大鼠眼睛中的放射性浓度高于白色大鼠。眼睛中的峰浓度是在给药后6小时出现，杂色大鼠和白色大鼠分别为83.51mcg eq/g和8.81mcg eq/g。给药后96小时,两个种系大鼠眼睛中的放射性分别降到5.6mcg eq/g和0.13mcg eq/g。在给药后28天,杂色大鼠眼睛中仍然有痕迹量的放射性残留(0.277mcg eq/g)。眼睛中的放射性大部分集中在葡萄膜。
[0106]单次静脉注射给予妊娠新西兰白兔10mg/47mcCi/kg的美金刚，观察药物在体内组织的分布。结果表明，药物在血浆中的达峰时间是I小时，以两相方式消除。30分钟后组织中浓度达到最高，按照浓度从高到低依次为:肺脏，卵巢，脑和肝脏。美金刚可以通过血脑屏障和胎盘屏障。给药30分钟后胎兔体内美金刚浓度达到最高，此时血浆和肝脏药物浓度与母体类似。
[0107]狒狒每天2次服用14C标记的盐酸美金刚5mg/kg，连续服用7天，在最后I次给药后24小时药物浓度最高的组织依次是:胆汁，结肠，肾脏，肝脏，肺脏，骨髓，脾脏，淋巴结，生殖腺，脊髓，胃内容物，脑回，丘脑。最后I次给药后96小时，药物浓度最高的组织是胆汁，肺脏，肾脏，肾上腺，皮肤，脾脏，肝脏和结肠。
[0108]体外的一项研究结果表明，美金刚与低浓度的黑色素(0.01277,0.1277，
0.5319mcmol/ml)有中等强度的亲和作用，结合率分别为41.44%，19.75%，10.68%。
[0109]小鼠被经口给予80mg/kg/天的盐酸美金刚,每天I次,连续5天,在最后I次给药后8小时收集尿液。大鼠被单次经口给予80mg/kg/天的盐酸美金刚，收集给药后8小时的尿液。狒狒被经口给予8mg/kg/天的盐酸美金刚,每天I次,连续14天,收集最后I次给药后24小时的尿液。
[0110]小鼠尿液中鉴定的主要代谢产物为MRZ2/373 (3_羟甲基代谢物，与美金刚有14.5%的相似),MRZ2/374 (4/8羟基位置异构体，8.5%) ,MRZ2/525 (游离和结合型的N-羟基代谢物，6.6%)，另外有一小部分MRZ2/564的类似物(1_氨基_2_羟基-3，5 二甲基盐酸金刚烷，2个异构体，5.6%)以及11?22/677(1-氨基-2-羟基-5，7二甲基盐酸金刚烷)或(1-氨基-3，5 二甲基-9-羟基-盐酸金刚烷，5.6%)。大鼠尿液中主要代谢产物为MRZ2/373 (1-氨基-3-羟甲基-5-甲基盐酸金刚烷，294%)，MRZ2/375(1-氨基-3-羰基-5-甲基-盐酸金刚烷，54%)，MRZ2/374 (混合异构体，1-氨基_3，5 二甲基-4/8-羟基-盐酸金刚烷，48%)，MRZ2/325(l-N-(3，5- 二甲基)_葡萄糖苷，18.6%)。狒狒尿液中的主要代谢产物为 MRZ2/529 (II，1-硝基 _7_ 羟基 _3，5- 二甲基-金刚烷，505.6%)，MRZ2/374 (4/8-羟基-位置异构体，188%)，MRZ2/373 (3-羟甲基代谢物，119%)，MRZ2/371 (1-氨基-3，5- 二甲基-7-羟基-盐酸金刚烷，118%)，MRZ2/529 (1-硝基-7-羟基-3，5- 二甲基-金刚烷，67%)，MRZ2/524(45%)。
[0111]美金刚在小鼠、兔、狗、狒狒以及人体内的生物转化过程。给分别单次经口给予NMRI雄性小鼠20mg/kg(50uCi/动物)，雄性兔子，比格狗和狒狒5mg/kg(100，600，400uCi/动物)的14C标记的美金刚。以适当的时间间隔收集血液，尿液和粪便，以研究药代动力学的一些参数。以雄性大鼠研究了盐酸美金刚及其结构类似化合物对氨基比林在肝微粒体酶系的代谢的影响，与盐酸金刚的这一作用进行了比较。结果表明，金刚在体外降低氨基比林形成甲醛，而美金刚(11.84-13.59mg/kg/天)对来源于大鼠的微粒体的N-去甲基酶活性无影响。
[0112]小鼠经口给与没有标记的美金刚(10mg/kg)，每天3次，持续7天，第8天时给与I次14C标记的美金刚其余2次以及第9天再继续给与未标记的美金刚。测定呼气，尿液，粪便，汗液以及组织中的放射性。结果表明，小鼠经口给药后48小时内美金刚几乎完全由肾脏和粪便中排泄。呼气和组织中的放射性均在检测限以下(分别小于0.1%和1.0% )。
[0113]雄性小鼠单次灌胃给与5mg/kg(10mcCi)的盐酸美金刚，小型猪单次灌胃给与5mg/kg(200mcCi)的盐酸美金刚,狒狒第I天单次灌胃给药，第2_6天每天给药2次,第7天再单次给药，每次给药剂量均为5mg/kg(10mcCi)。在适当的时间点收集血液(猪、狒狒)，尿液(小鼠、猪、狒狒)，粪便(小鼠、猪、狒狒)以及组织(狒狒)样本。结果表明，在小鼠，给药后的24小时内肾脏的累积排泄率为57-76%，粪便中的累积排泄率为13-18%，而给药后48小时肾脏的累积排泄率为65-88%，粪便中累积排泄率为15-28%。在狒狒，给药后24小时的肾脏和粪便累积排泄率为31-50%，48小时为77-89%。在小型猪，给药后24小时，尿液中的排泄率为83-85%，48小时为89-94%，粪便中的排泄率在给药后24和48小时分别为2%和5%，给药后24小时和48小时在尿液和粪便中的累积排泄率分别为85-86%和94-99%。
[0114]另外一组比较药代动力学和代谢研究表明，对于小鼠，兔和狗，给药后48小时14C标记美金刚几乎全部在肾脏和粪便中排泄，而对于狒狒，在给药后72小时肾脏和粪便中的放射性只有59-76%。
[0115]对于雄性Sprague Dawley大鼠，灌胃给与0.5_12mg/kg的14C标记的美金刚,给药后24小时放射性几乎完全被消除。在尿液和粪便中的放射性比例大约是4:1，在1-1Omg/kg之间，与给药剂量和给药次数无关。
[0116]在人体药代动力学方面,分别进行5mg、10mg、20mg三个剂量组的单次给药药代动力学研究试验和1mg的多次给药药代动力学研究试验。
[0117]将20名健康受试者(男女各半)随机分为1、II两组，每组10名，男、女受试者各5名，I组先服用5mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支X I)，经3周清洗期后服用20mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5 mg/支X4)。II组先服用1mg剂量的盐酸美金刚口服溶液(5mg/支X 2)，然后进行多次连续给药试验。受试者于服药前Oh及服药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，24，48，72，144，216，288小时自肘静脉分别取血约4ml，置肝素化离心管中，4000r/min离心分取血浆，_20°C避光保存供血药浓度测定用。
[0118]结果表明，单次口服5mg、10mg、20mg剂量的盐酸美金刚口服溶液后，三个剂量组的达峰时间、消除半衰期及体内平均驻留时间均不存在显著性差异；在5-20!^剂量范围内美金刚的AUC0-288、Cmax均与剂量呈线性关系，故属线性药动学特征。男、女受试者的主要药动参数无显著性差异，性别差异不影响美金刚在体内的药动学过程。盐酸美金刚口服溶液多次给药后第20天即可达稳态血药浓度，稳态血药浓度波动度DF为0.22±0.09，说明盐酸美金刚口服溶液连续给药达稳态后，血药浓度比较平稳，血药浓度波动较小。多次给药后美金刚的人体药动学参数与单次给药的药代动力学参数除Cmax外均无显著性差异，而且多次给药达稳态后，一个给药间隔的曲线下面积(AUCss)与单次给药的AUCO-c?无差异，以上结果说明美金刚在体内吸收和消除不随多次给药而变化。但多次给药后Cssmax显著增大，是单次给药Cmax的8.2倍，累积系数R为8.3± 1.1，该结果表明由于美金刚在体内消除半衰期很长(70小时左右)，多次给药时间间隔远小于其半衰期(τ = 12 h)，故在多次给药过程中美金刚在健康受试者体内存在蓄积现象。

【具体实施方式】
[0119]通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
[0120]下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备水针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为10000ml。但是列明配方和制备过程时，对于口服溶液剂，以每10ml药液中的组成阐明配方和制法。在分装时，每瓶药液量为 1mlo
[0121]一、检杳方法
1、【含暈测定】法
以下【含量测定】法可用于测定各种物料特别是本发明口服溶液剂中活性成分盐酸美金刚的含量。
[0122]【含量测定】:
照《中国药典2010年版》二部附录V E气相色谱法测定；
色谱条件与系统适用性试验:用聚二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，氢火焰离子化检测器，柱温为200°C (保留7min)，检测器温度为250°C，进样口温度为220°C，分流比10:I;理论板数按盐酸美金刚峰计算应不低于10000 ;盐酸美金刚与内标物的分离度应符合要求。
[0123]内标溶液的制备:取萘，加氯仿制成每Iml中约含0.2mg的溶液，即得；
对照品溶液的制备:精密称取盐酸美金刚对照品12.5mg，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
测定法:精密量取对照品溶液和盐酸美金刚口服液各2ml，分置1ml具塞试管中，分别加5mol/L的氢氧化钠溶液2ml，摇匀，精密加入内标溶液3ml，涡旋振荡混合5min，静置5min，分取氯仿层，分别精密量取?μ?，注入气相色谱仪，记录色谱图；按内标法以峰面积计算，即得。
[0124]2、【有关物质检杳法】
以下【有关物质检查法】法可用于测定各种物料特别是本发明口服溶液剂中的杂质含量。
[0125]【有关物质检查法】:
照《中国药典2010年版》二部附录V E气相色谱法测定；
色谱条件与系统适应性试验:用聚二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，氢火焰离子化检测器，程序升温:在150°C保持5分钟，以每分钟5°C的速度升至260°C，保持35分钟；检测器温度为300°C，进样口温度为240°C ;理论塔板数按盐酸美金刚峰计算，应不低于10000 ；盐酸美金刚与相邻杂质峰的分离度应符合要求；
测定法:取本品20ml置水浴上蒸至约1ml，加水适量转移至1ml具塞试管中，加入5mol/L的氢氧化钠溶液Iml,摇勻,精密加入氯仿Iml,润旋振荡混合5min,静置5min,分取氯仿层，作为供试品溶液；精密量取?μ?，注入气相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍；扣除溶剂峰和辅料峰，按百分面积归一化法计算各单一杂质的含量，并计算总杂质含量。
[0126]二、口服溶液剂的制备实施例实施例1:制备盐.酸美金刚口服溶液配方:
盐酸美金刚50mg,
枸橼酸200mg (最终药液的pH值为4.05)，
大豆卵磷脂25mg，
鹿糖素20mg,
苯甲酸钠150mg,
水,适量加至100ml。
[0127]制法:
(1)将除了酸碱调节剂以外的各物料加入到80%的纯化水中，搅拌使溶解；
(2)向所得溶液中添加酸碱调节剂并监测溶液的pH值使其达到处方规定的pH值范围；
(3)补加水至全量，较验溶液的pH值，必要时再添加酸碱调节剂以使溶液达到处方规定的PH值范围(酸碱调节剂实际使用量如配方所述)，即得，该口服溶液样品可标记为Exl0
[0128]补充例1:制备盐酸美金刚口服溶液配方:
盐酸美金刚50mg,
枸橼酸200mg (最终药液的pH值为4.05)，
鹿糖素20mg,
苯甲酸钠150mg,
水,适量加至100ml。
[0129]制法:参考实施例1的方法，不同的仅是不加磷脂，所得口服溶液样品可标记为BH。
[0130]补充例2:制备盐酸美金刚口服溶液
参考实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的磷脂用量改为lmg、2mg、5mg、10mg、20mg、35mg、50mg、75mg、lOOmg、200mg，所得10个口服溶液样品可依次分别标记为B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B20。
[0131]补充例3:制备盐酸美金刚口服溶液
参考实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的枸橼酸的用量调整或者必要时配合使用枸橼酸钠，以使溶液的PH值分别为pH2.0、pH2.5、pH3.0、pH3.5、pH3.8、pH4.5、pH5.0、pH5.5、pH6.0，所得10个口服溶液样品可依次分别标记为B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39ο
[0132]补充例4:制备盐酸美金刚口服溶液
参考补充例3的配方和制法，不同的仅是将其中的枸橼酸替换为酒石酸并且调节溶液的PH值分别为pH3.0、pH3.5、pH3.8、pH4.5、pH5.0，所得5个口服溶液样品可依次分别标记为 B41、B42、B43、B44、B45。
[0133]补充例5:制备盐酸美金刚口服溶液
分别照CN1935130A(中国专利申请号200510105311.5，万全)说明书实施例1、实施例
2、实施例3的配方和制法，制备得到3个口服溶液样品可依次分别标记为B51、B52、B53。
[0134]实施例2:制备盐酸美金刚口服溶液
参考实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的磷脂改为等量的蛋黄卵磷脂，调味剂鹿糖素改为鹿糖100mg,防腐剂苯甲酸钠改为泥泊金乙酯75mg和泥泊金丙酯75mg组合，制备得到口服溶液样品标记为Ex2。
[0135]试验例1:考察本发明盐.酸美金刚口服溶液的稳定性
以上各种试样，使用聚氯乙烯/聚乙烯复合瓶包装，每瓶10ml，置于40° C、避光条件下放置6个月(在本发明中，此种相对于其贮藏温度而言的高温处置方式可称为高温6月、40° C6月、高温6月处置、40° C6月处置等)，采用本发明的【含量测定】法和【有关物质检查法】，测定这些试样在处置前(O月)、后出月)活性成分相对于标示量的含量，以及在处置前(O月)、后(6月)总杂质的含量。
[0136]对于每一个试样，用下式计算其在6月时相对于O月时的相对含量(%)，其在本发明中亦可称为6月残余含量(%):
相对含量(%) = (6月含量+0月含量)X 100%
对于每一个试样，用下式计算其在6月时的总有关物质的增加百分量(%):
总有关物质的增加百分量(%)=[出月总有关物质含量一O月总有关物质含量)+0月总有关物质含量)]X 100%
结果:
(I)残余含量(%):
对于Exl、Ex2、B24、B25、B26、B27、、B34、B35、B36这些具有本发明特征的盐酸美金刚口服溶液，它们在6月时相对于O月时的相对含量(%)均在97?100%范围内，例如Exl的残余含量(%)为98.8% ；
对于B11、B21、B22、B23、B28、B29、B20这些不使用、少使用或过多使用磷脂的试样，它们6月时的残余含量(%)在83?89%范围内，特别是对于B11、B21、B22、B23四者，磷脂使用量越少残余含量越低，而B28、B29、B20三者磷脂使用量越大亦呈现残余含量越低的变化趋势；可见，为使口服溶液获得良好的稳定性，磷脂的用量是需要精细调节的； 对于B31、B32、B33、B37、B38、B39这些pH值过低或者过高的试样，它们6月时的残余含量(%)在85?89%范围内，特别是对于B31、B32、B33三者，pH值越低残余含量越低，而B37、B38、B39三者pH值越高亦呈现残余含量越低的变化趋势；可见，为使口服溶液获得良好的稳定性，药液的PH值是需要精细调节的；
对于B41、B42、B43、B44、B45和B51、B52、B53这些不使用枸橼酸作为酸碱调节剂所得的口服溶液或者是现有技术制备的口服溶液，它们6月时的残余含量(%)在8217%范围内，并且无规律性可言；可见要获得良好的稳定性，即使改用类似的有机酸酒石酸，却不能获得如本发明所述的效果。
[0137]众所周知，上述高温处置试验是本领域经典的试验，一般而言6月时的残余含量(%) >90%时是可接受的，否则认为产品不能满足要求。
[0138](2)总有关物质的增加百分量(%):
对于Exl、Ex2、B24、B25、B26、B27、、B34、B35、B36这些具有本发明特征的盐酸美金刚口服溶液，它们在6月时总有关物质的增加百分量(%)均在31-67%范围内，例如Exl的总有关物质的增加百分量(%)为48.6% ；
对于B11、B21、B22、B23、B28、B29、B20这些不使用、少使用或过多使用磷脂的试样，它们总有关物质增加百分量在188?325%范围内，特别是对于B11、B21、B22、B23四者，磷脂使用量越少总有关物质增加百分量越大，而B28、B29、B20三者磷脂使用量越大亦呈现总有关物质增加百分量越大的变化趋势；可见，为使口服溶液获得良好的稳定性，磷脂的用量是需要精细调节的；
对于B31、B32、B33、B37、B38、B39这些pH值过低或者过高的试样，它们总有关物质增加百分量在197?283%范围内，特别是对于B31、B32、B33三者，pH值越低总有关物质增加百分量越大，而B37、B38、B39三者pH值越高亦呈现总有关物质增加百分量越大的变化趋势；可见，为使口服溶液获得良好的稳定性，药液的PH值是需要精细调节的；
对于B41、B42、B43、B44、B45和B51、B52、B53这些不使用枸橼酸作为酸碱调节剂所得的口服溶液或者是现有技术制备的口服溶液，它们6月时的总有关物质增加百分量均在203^331%,并且无规律性可言；可见要获得良好的稳定性，即使改用类似的有机酸酒石酸，却不能获得如本发明所述的效果。
[0139]试验例2:考察本发明盐.酸美金刚口服溶液的生物学性质
参考李迎等的文献[李迎，等，亲水色谱-质谱联用(HILIC-MS)定量测定大鼠血浆中美金刚浓度及药代动力学研究，军事医学，2011，Vol 35，Nol2:933-936]的方法，考察本发明盐酸美金刚口服溶液的在大鼠的生物利用度。
[0140]试样:Exl 口服液、Ex2 口服液、B51 口服液、盐酸美金刚片(市售品，商品名为易倍申)，分为四组进行试验。
[0141]方法:取大鼠20只，随机分为四组，每组5只，分别给予上述四种药物(片剂用水混悬至适宜体积给药)。全部动物实验前禁食12h，灌胃给予各试样以盐酸美金刚计剂量为2mg/kg，每只大鼠完成一条药-时曲线。于给药前及给药后5、10、20、40min及1、2、4、6和8h，眼眶静脉取血约150ul，置含有肝素的抗凝试管中，3000 Xg离心15min，分离血浆，取血浆置于_20°C冰箱保存备用。应用上述文献的分析方法，测定了大鼠灌胃给药前、后美金刚的血浆药物浓度。药代动力血参数由WinNonlin5.0.1软件按非房室模型处理，获得每只动物从O时至8小时试验结束时这一期间的曲线下面积AUC，再计算每试验组的平均AUC，作为该组的AUC值。接着计算各组相对于片剂组的相对AUC，即各组AUC值除以片剂组AUC值再乘以100%所得的百分数。
[0142]结果显示，相对于易倍申片剂，Exl 口服液、Ex2 口服液、B51 口服液三者的相对AUC分别为165%、157%和103%。可见本发明口服液具有出人意料的高生物利用度，而现有技术的口服溶液仅仅是与片剂相当。
[0143]实施例3:制备盐酸美金刚口服溶液配方:
盐酸美金刚40mg,
枸橼酸150mg (最终药液的pH值为4.51)，
蛋黄卵磷脂50mg,
甜菊苷5mg,
三氯叔丁醇250mg，
水,适量加至100ml。
[0144]制法:基本上参照实施例1的方法进行，制备得到口服溶液样品标记为Ex31。
[0145]另外，参照以上Ex3的配方和制法，不同的仅是调节枸橼酸的用量使药液的pH值分别为4.0和3.5，得到2个口服溶液样品标记为Ex32、Ex33。
[0146]实施例4:制备盐酸美金刚口服溶液配方:
盐酸美金刚250mg，
枸橼酸250mg (最终药液的pH值为3.51)，
蛋黄卵磷脂10mg，
山梨糖醇500mg,
草莓香精10mg，
苯甲醇50mg,
水,适量加至100ml。
[0147]制法:基本上参照实施例1的方法进行，制备得到口服溶液样品标记为Ex41。
[0148]另外，参照以上Ex4的配方和制法，不同的仅是调节蛋黄卵磷脂的用量分别为25mg和50mg，得到2个口服溶液样品标记为Ex42、Ex43。
[0149]实施例5:制备盐酸美金刚口服溶液配方:
盐酸美金刚200mg，
枸橼酸250mg (并加适量枸橼酸钠最终药液的pH值为4.0)，
蛋黄卵磷脂10mg，
鹿糖/果糖(1/1组合使用)500mg,
草莓香精10mg，
苯甲醇50mg,
甘油20mg,
丙二醇50mg, 水,适量加至100ml。
[0150]制法:基本上参照实施例1的方法进行，制备得到口服溶液样品标记为Ex51。
[0151]另外，参照以上Ex4的配方和制法，不同的是同时改变枸橼酸用量(以pH值表示)和磷脂用量，得到2个口服溶液样品标记为Ex52 (pH3.5，磷脂40mg)、Ex53 (pH4.5，磷脂30mg)。
[0152]试验例3:考察本发明盐.酸美金刚口服溶液的稳定性
照上文试验例I的方法，考察以上实施例3飞所得全部试样在经高温处置6个月后的残余含量(%)和总有关物质的增加百分量(%)。
[0153]结果:以上实施例3飞所得全部盐酸美金刚口服溶液试样在6月时的残余含量均在 96?100% 范围内，例如 Ex31 的残余含量(%)为 98.3% ;Ex31、Ex32、Ex33、Ex41、Ex42、Ex43、Ex51、Ex52、Ex53全部试样在6月时的总有关物质的增加百分量均在34-69%范围内，例如Ex31的总有关物质的增加百分量(%)为42.4%。
[0154]上述结果显示，本发明盐酸美金刚口服溶液具有优良的特性，这种稳定性是多种因素精密调节的结果。
[0155]以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。
【权利要求】
1.盐酸美金刚口服溶液，其包括:盐酸美金刚、酸碱调节剂、调味剂、防腐剂、和水。
2.权利要求1的盐酸美金刚口服溶液，其特征在于以下任一项或多项: (1)其每10ml中盐酸美金刚的量为5?500mg，例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为 40?250mg,例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg ； (2)其中酸碱调节剂选自:盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、氢氧化钠、三乙胺、精氨酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、枸橼酸钠、酒石酸钠等等及其组合； (3)其中酸碱调节剂的量是使所得述溶液的pH值达到2.5^5.5范围内的量，例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量； (4)其中调味剂选自:蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素(又称氯化蔗糖)、阿司巴甜、香精例如水溶性香精(例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄荷香精、柠檬香精、巧克力香精等)等等及其组合； (5)所述口服溶液每10ml中调味剂的量为f5000mg，例如5?2000mg，例如5?100mg； (6)其中防腐剂选自:苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类(例如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯)、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合； (7)所述口服溶液每10ml中防腐剂量通常为l(Tl000mg，例如为2(T500mg，例如为50?250mg。
3.权利要求1至2的盐酸美金刚口服溶液，其特征在于以下任一项或多项: (1)其中还可以包含磷脂； 所述磷脂是选自下列中的一种或多种:大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂、肌酐、肌醇磷月旨、溶血磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰/棕榈酰/油酰磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰胆碱； (2)所述磷脂是大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂； (3)所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中磷脂的量为(TlOOOmg，例如为f500mg，例如为5?200mg，例如为l(Tl00mg，例如为l(T50mg。
4.权利要求1至3的盐酸美金刚口服溶液，其特征在于以下任一项或多项: (1)其中还可以包含着色剂； (2)其中还可以包含选自下列的多羟基醇:甘油、丙二醇及其组合； (3)所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含的多羟基醇的量可以是(TlOOOmg，例如是 I(TlOOmg ； (4)所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含: 盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 100mg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)， 酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)， 调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)， 防腐剂，其量为KTlOOOmg (例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)， 水,适量,加至10ml ； (5)所述盐酸美金刚口服溶液每10ml中包含: 盐酸美金刚，其量为5?500mg (例如为l(T400mg，例如为25?300mg，例如为4(T250mg，例如约 40mg、约 50mg、约 50mg、约 lOOmg、约 150mg、约 200mg、约 250mg)， 酸碱调节剂，其量是使所得述溶液的PH值达到2.5^5.5范围内的量(例如使pH值达到3.(Γ5.0范围内的量，例如使pH值达到3.5^4.5范围内的量)， 磷脂，其量为(TlOOOmg (例如为I?500mg，例如为5?200mg，例如为I (Tl OOmg,例如为10?50mg)； 调味剂，其量为I?5000mg (例如5?2000mg，例如5?100mg)， 防腐剂，其量为KTlOOOmg(例如为2(T500mg，例如为5(T250mg)， 水，适量,加至100ml。
5.权利要求1至3的盐酸美金刚口服溶液，其特征在于以下任一项或多项: (1)所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90%以上，例如维持在初始含量的92%以上，例如维持在初始含量的95%以上； (2)所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后，总有关物质的增加百分量不超过100%，例如不超过80%，例如不超过75%。
6.改进盐酸美金刚口服溶液稳定性的方法，该方法是通过向所述口服溶液中添加磷脂以使该盐酸美金刚口服溶液化学稳定性提高的方式实现的。
7.权利要求6的方法，其中所述的盐酸美金刚口服溶液如权利要求1-5任一项所述。
8.磷脂在制备稳定的盐酸美金刚口服溶液中的用途；进一步地，所述的盐酸美金刚口服溶液如权利要求1-5任一项所述。
9.权利要求8的用途，其特征在于以下任一项或多项: (1)使所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后，活性成分含量维持在初始含量的90%以上，例如维持在初始含量的92%以上，例如维持在初始含量的95%以上； (2)使所述盐酸美金刚口服溶液在40°C避光条件下放置6个月后，总有关物质的增加百分量不超过100%，例如不超过80%，例如不超过75%。
10.制备权利要求1-5任一项所述盐酸美金刚口服溶液中的方法，其包括以下步骤: (1)使盐酸美金刚、调味剂、防腐剂、和任选的其它辅料加至处方量的约80%的水中，搅拌使溶解； (2)向所得溶液中添加酸碱调节剂并监测溶液的pH值使其达到处方规定的pH值范围； (3)补加水至全量，较验溶液的pH值，必要时再添加酸碱调节剂以使溶液达到处方规定的PH值范围，即得。
【文档编号】A61K9/08GK104127376SQ201410377774
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月4日 优先权日:2014年8月4日
【发明者】张永光, 熊晓滨, 逯忠祥, 柳莉, 张丽 申请人:烟台荣昌制药股份有限公司