磷脂酶a2敏感的甘油骨架抗肿瘤前药及其高度分散制剂的利记博彩app
【专利摘要】本发明公开了一种甘油骨架抗肿瘤前药，其分子结构是1位长链烷基醚，2位共轭亚油酰，3位磷酰核苷的甘油骨架。因为肿瘤组织高表达磷脂酶A2，所以甘油骨架抗肿瘤前药有肿瘤环境特异性，可在肿瘤部位释放出多个对肿瘤细胞有活性的成分，它们联合发挥药效，能获得高效的抗肿瘤效果。核苷类抗肿瘤药的原药选自阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、氟达拉滨，以及它们的衍生物。甘油骨架抗肿瘤前药可制备成脂质体、非离子表面活性剂囊泡、纳米粒、纳米乳或自组装传递系统等高度分散制剂。
【专利说明】磷脂酶A2敏感的甘油骨架抗肿瘤前药及其高度分散制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药学领域，特别涉及磷脂酶A2敏感的甘油骨架抗肿瘤前药及 其高度分散制剂。
【背景技术】
[0002] 药物传递系统（drug delivery systems, DDS)是现代药剂学中的一个新概念，主 要包括口服缓控释系统、透皮给药系统和靶向药物传递系统。靶向药物传递系统一般是通 过血管注射给药，将药物传输至某特定组织或部位的系统，可靶向到肝、脑、肿瘤等，其中研 究最多的是肿瘤靶向给药系统。肿瘤组织的微环境具有特殊性，包括一般pH值低（呈弱酸 性，pH约为6. 5)，周围有过度表达的酶，核心微环境缺氧，细胞表面有特异性表达受体等。 分泌型磷脂酶A2 (sPLA2)在许多肿瘤中过表达，且sPLA2能够特异性水解磷脂sn-2位酯 键。肿瘤靶向给药系统可针对肿瘤特异性设计，包括pH敏感型、酶敏感型、光敏感型及受体 介导型等。
[0003] 脂质体、纳米粒、微乳等纳米给药系统作为肿瘤靶向药物载体是根据肿瘤的增强 渗透与滞留效应（enhanced permeation and retention effect，EPR effect)设计的。 EPR效应在1986年由前田浩教授提出，主要是指肿瘤细胞分泌的血管渗透因子（vascular permeability factor)比正常细胞多，造成肿瘤附近血管内皮细胞间隙比正常血管大，纳 米药物载体更易渗透进入肿瘤组织。另一方面肿瘤组织内淋巴系统被破坏，使其附近淋巴 循环受限，造成渗透进入肿瘤内部的纳米载体能长时间滞留在肿瘤组织内。利用EPR效应 能够使粒径小于200nm的纳米粒和生物大分子实现肿瘤特异靶向。目前市场上的盐酸多柔 比星脂质体注射液、紫杉醇白蛋白纳米粒注射液均发挥出较好的肿瘤靶向作用。
[0004] 脂质体（Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的囊泡（Vesicles)，是一种可以 在水溶液中高度分散制剂，可作为多种药物载体。它的高度分散性使其在体内具有靶向、缓 释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融合、内吞等途径 进入细胞内。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、pH靶向、磁靶向、 主动靶向等功能。脂质体的局部（眼、鼻、皮肤）给药有生物相容性好、促进药物渗透的作 用。脂质体囊泡的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈疏水 性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物在内 水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水相的 体积比例不能很大。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率低（<50% )，有时还会 很低（5%)，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能。如果有合适的脂溶性基团（如脂肪 链），脂溶性药物分子就可插入到磷脂双分子层中，结合比较牢固，药物分子不容易脱掉，所 以药物的包裹率较高。因此为了增加某些水溶性药物在脂质体中的包裹率，人们往往采用 了制备成带有长脂肪链的脂溶性前体药物的方式。
[0005] 非离子表面活性剂囊泡（Niosomes)是指某些非离子表面活性剂（如司盘60)在 一定条件下在水中自组装成囊泡结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂 质体的一些体内外特征。纳米粒（Nanoparticles) -般指是纳米级分散的固体粒子，由于 其高度分散性，可作为药物载体，有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳 米粒（SLN)采用人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和 生物相容性好的特点。纳米乳（Nanoemulsions)是指粒径在200nm以下的乳滴组成的体系， 可以将脂溶性药物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作为药物载体同样有提高药物生 物利用度、增强靶向性等特点。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一种甘油骨架抗肿瘤前药，其结构为：
[0007]
【权利要求】
1. 一种甘油骨架抗肿瘤前药，其结构为：
其中Nu是核苷类抗肿瘤药，并且Nu和磷酸基团链接的位置是Nu的5'位羟基。
2. 如权利要求1所述的甘油骨架抗肿瘤前药，其中核苷类抗肿瘤药选自阿糖胞苷、吉 西他滨、卡培他滨、氟达拉滨，以及它们的衍生物。
3. 如权利要求1所述的甘油骨架抗肿瘤前药，其合成步骤分为三个阶段：首先将1位 醚型甘油的3位羟基保护后，通过酯化反应将共轭亚油酸与1位醚型甘油磷脂的2位羟基 连接，然后脱保护；将1位醚型2位共轭亚油酸甘油酯的3位磷酰化得到甘油磷脂；甘油磷 脂和核苷类抗肿瘤药或核苷类抗肿瘤药的衍生物反应得到甘油骨架抗肿瘤前药。
4. 一种高度分散制剂，含有权利要求1所述的甘油骨架抗肿瘤前药，并且选自脂质体、 非离子表面活性剂囊泡、纳米粒、纳米乳或自组装传递系统。
5. 如权利要求4的高度分散制剂，其中粒子直径小于1微米。
6. 如权利要求4的高度分散制剂，其中自组装传递系统的粒子组成中权利要求1的甘 油骨架抗肿瘤前药的量占全部组成成分的分子摩尔比例在50%?100%之间。
7. 如权利要求4的高度分散制剂，其中自组装传递系统的粒子全部由权利要求1的甘 油骨架抗肿瘤前药。
8. 如权利要求4的高度分散制剂，在其粒子表面上插入长循环材料。
9. 如权利要求8的高度分散制剂，其中长循环材料选自二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二 醇、胆固醇琥珀酰聚乙二醇。
【文档编号】A61K31/6615GK104208079SQ201410373919
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月1日 优先权日:2014年8月1日
【发明者】金义光, 杜丽娜, 李淼, 左靖 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所