硝基苯乙烯类衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的新用途
【专利摘要】本发明提供了一类具有通式I所述结构的硝基苯乙烯类衍生物的新用途，其对果糖-1,6-二磷酸酶具有较好的抑制效果，IC50最低可达0.36μM。其中，R1、R2、R4、R5为氢时，R3代表氢、甲氧基、羟基、二羟硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氨基、氰基、甲硫基、苄氧基、羧基或2-硝基乙烯基；R1、R2为氢，R3为甲氧基，R5为硝基时，R4代表羟基或者甲氧甲酰氧基；R1、R2、R5为氢时，R3代表甲氧基、R4代表甲氧基或羟基；R1、R4为氢，R5为硝基时，R2、R3代表为羟基；R2为2-硝基乙烯基时，R1、R3、R4、R5为氢或者羟基。
【专利说明】硝基苯乙烯类衍生物用于抑制果糖-1,6-二磷酸酶的新用 途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类硝基苯乙烯类抑制剂的新用途，其对用于治疗II型糖尿病靶酶 果糖-1，6-二磷酸酶具有较好的抑制效果。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种多基因调控的慢性代谢性疾病，主要表现为持续的高血糖及糖尿。 持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症等。 据国际糖尿病联（IDF)盟统计，目前全世界约有2. 3亿糖尿病患者，几乎占全世界成人总数 的6%。我国糖尿病发病率迅速增长，据预测我国糖尿病患者已超过9200万，约有1.48 亿人是糖尿病高风险人群。
[0003] 糖尿病分为两种类型，胰岛素依赖型（I型）和非胰岛素依赖型（II型），其中II 型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90 %?95%。生物学研究表明，导致糖尿病的主要病理 基础是胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和肝葡萄糖生成增加。内源性葡萄糖生成增加是造成 糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。目前临床上应用的药物主要有两类：一是针对胰岛 素分泌不足，如：磺脲类和格列奈类促胰岛素分泌剂；二是改善胰岛素抵抗，如：噻唑烷二 酮类胰岛素增敏剂。到目前为止，还没有降低内源性葡萄糖生成的抗糖尿病药物应用于临 床。因此，通过调控糖异生途径，减少内源性葡萄糖的生成，成为开发新作用机制抗糖尿病 药物的新策略。
[0004] 果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase)是糖异生的一个关键酶，胰岛素抵抗和糖尿病动物 体内的FBPase活性均升高。研究发现，FBPase抑制剂能够有效抑制肝糖原生成，并发挥降 低血糖的作用，有效控制II型糖尿病的高血糖。FBPase催化反应位于糖异生途径的中部， 抑制FBPase不但没有抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的不良反应，而且还可抑制甘油生成 葡萄糖，与抑制葡萄糖-6-磷酸酶相比，抑制FBPase不会增加低血糖的风险。因此，FBPase 可作为治疗II型糖尿病非常有潜力的靶点。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是研究一种可以抑制用于治疗II型糖尿病靶酶果糖-1，6-二磷酸 酶的抑制剂。
[0006] 通过虚拟筛选与生物实验相结合的办法找到了如下结构通式的可以抑制果 糖-1，6-二磷酸酶的抑制剂。
[0007]
【权利要求】
1. 通式I表示的硝基苯乙烯类衍生物在抑制果糖-1，6-二磷酸酶活性中的应用，通式 I的结构式如下：
其中，R1、!?2、!?4、!?5为氢时，R 3代表氢、甲氧基、羟基、二羟硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲 基、乙基、异丙基、叔丁基、二氣甲基、氣基、氛基、甲硫基、节氧基、竣基或2-硝基乙稀基；R1、 R2为氢，R3为甲氧基，R5为硝基时，R4代表羟基或者甲氧甲酰氧基；R 1、R2、R5为氢时，R3代表 甲氧基、R 4代表甲氧基或羟基；R1、R4为氢，R5为硝基时，R 2、R3代表为羟基；R2为2-硝基乙 烯基时，R1、R 3、R4、R5为氢或者羟基。
2. 通式I表示的硝基苯乙烯类衍生物在制备用于治疗与果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂 有关的疾病的药物中的用途，通式I的结构式如下：
其中，R1、!?2、!?4、!?5为氢时，R 3代表氢、甲氧基、羟基、二羟硼基、氟、氯、溴、氨基、苯基、甲 基、乙基、异丙基、叔丁基、二氣甲基、氣基、氛基、甲硫基、节氧基、竣基或2-硝基乙稀基；R1、 R2为氢，R3为甲氧基，R5为硝基时，R4代表羟基或者甲氧甲酰氧基；R 1、R2、R5为氢时，R3代表 甲氧基、R 4代表甲氧基或羟基；R1、R4为氢，R5为硝基时，R 2、R3代表为羟基；R2为2-硝基乙 烯基时，R1、R 3、R4、R5为氢或者羟基。
3. 根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述与果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂有关 的疾病为糖尿病。
【文档编号】A61K31/277GK104146989SQ201410348803
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月22日 优先权日:2014年7月22日
【发明者】万坚, 韩新亚, 陈海峰, 朱昊, 冯玲玲, 任彦亮, 池波 申请人:华中师范大学