帕罗西汀口服混悬液及其制备方法
【专利摘要】本发明是一种包含帕罗西汀（Paroxetine）及其盐的药物树脂盐的口服混悬溶液，是一种抗抑郁剂，其性质稳定且具有良好口感。
【专利说明】帕罗西汀口服混悬液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域,更涉及一种包含帕罗西汀(Paroxetine)及其盐的药物树脂盐的口服混悬溶液，其性质稳定且具有良好的口感。
【背景技术】
[0002]帕罗西汀(Paroxetine)，其化学名称为:(-)-反式-4R- (4_氟苯基)_3S_ {[3’，4’-(亚甲二氧基)苯氧基]甲 基}_哌啶(1:1)盐酸加成盐。在临床上常用于抑郁症和强迫症的治疗。
[0003]帕罗西汀是一种选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药，其药物形态为盐酸帕罗西汀(Paroxetine hydrochloride),商品名为“赛乐特”(Seroxat)的普通片，是一种高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，通过阻止5-羟色胺的再吸收而提高神经突触间隙内5-羟色胺的浓度，增强中枢5-羟色胺神经功能，从而产生抗抑郁作用。
[0004]该化合物已被认可用于人体，并作为一种抗抑郁制剂在全球许多国家销售。目前帕罗西汀上市剂型主要为口服片剂，然而某些病人，例如:儿童和老人在服用时常遇到吞咽困难的问题，因此需要开发出口服液来改善病人的顺从行。但是由于帕罗西汀具有很强的苦味，以口服液形式时这种苦味特别明显，其次，口服液稳定性差，有效期短。所以制备成混悬液，不仅能有效的掩盖苦味，还能大大的增加制剂的稳定性，提高有效期。
【发明内容】
[0005]本发明公开一种性质稳定，口感较好的口服混悬液，所述混悬液包含有效成分(-)-反式-4R- (4-氟苯基)-3S-{[3’，4’_ (亚甲二氧基)苯氧基]甲基}_哌啶及其盐与Amberlite系列树脂的药物树脂盐，所述混悬液包括在该混悬液中加入助悬剂，防腐剂，矫味剂，且将其酸碱度调整至介于PH3-8。
[0006]本发明将Amberlite系列树脂与帕罗西汀配合形成药物树脂，并加入气相二氧化硅制备成混悬液，并加入防腐剂，可以有效的提高制剂的稳定性。在丙二醇:水(1:1)介质中制备得到药物树脂盐备用，高温70-80°C水介质下一次加入防腐剂和甜味剂，搅拌条件下加入助悬剂，冷却加入药物树脂盐，得到所要制备的口服混悬液。
[0007]其中(-)_反式-4R_(4-氟苯基)-3S-{[3’，4’_(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}_哌啶的医药学可接受的加成盐为1:1盐酸加成盐。
[0008]其中Amberlite与帕罗西汀的摩尔比为1:2-2:1。
[0009]其中Amberlite系列树脂为弱酸性阳离子交换树脂,选自Amberlite IRP-88,Amberlite IRP-64和Amberlite IRP-69其中的一种或一种以上。Amberlite系列弱酸性阳离子交换树脂可以与药物配合形成药物树脂，有效地掩盖药物的苦味。
[0010]所述帕罗西汀口服混悬液包含的防腐剂是苯甲酸，其浓度介于0.lmg/mL至2 mg/mL,用以预防微生物损坏口服混悬液。
[0011]其中医药学上可接受的甜味剂包含较佳的至少一种加强的甜味剂，例如:糖精、糖精钠和钙、阿斯巴甜、艾斯分钾、甜蜜素、安赛蜜、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、环已氨磺酸钠、阿里甜、二氢查酮、墨林、甜菊精、1，4，6-三氯蔗糖，安赛蜜，较佳者为糖精钠。需要的增量甜味剂，例如:山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇等。
[0012]加强的甜味剂一般用在低浓度下，例如糖精钠的浓度介于0.01%至0.P/ow/v,较佳者约0.05%。增量甜味剂，例如山梨糖醇可有效地的用于较大量的范围，约30%至50%w/v，较佳者约40%。
[0013]医药学上可接受的、可遮掩苦味成分的香精，较佳者为水果风味，例如:樱桃、水蜜桃、草莓、橙味、薄荷风味，哈密瓜等在医药学上可接受的强味香精。较佳的香精浓度介于
0.05%至l%w/v。可有利的使用该强味香料的组合，使用香料时优选使其在配方的酸性条件下味觉及颜色未有任何改变或丧失，且不影响配方中其他成分的性质。
[0014]具体实施例:
将Imol盐酸帕罗西汀分别与0.5，l，2mol的AmberliteIRP-64加入到一定量的丙二醇:水(1:1)溶液中，至于恒温水浴振荡器中让树脂粉末均匀分散在溶液中，室温下振荡过夜。采用真空抽滤器将树脂盐和液体分离，之后用少量水清洗树脂盐三次，抽滤后的树脂放在60摄氏度真空干燥箱中干燥过夜即得帕罗西汀的药物树脂盐。
[0015]按照表1制备含有不同摩尔比的帕罗西汀-AmberliteIRP-64药物树脂盐的口服液，随机选择10位志愿者通过盲法研究口服混悬液评价苦味，记录成I至5分。评估AmberliteIRP-64对帕罗西汀的掩味效果。
[0016]表1 AmberliteIRP-64用量对口感的影响
【权利要求】
1.一种含有帕罗西汀(Paroxetine)及其盐的药物树脂盐的口服混悬溶液，其酸碱pH值介于3-8，其中包含(-)-反式-4R- (4-氟苯基)-3S-{[3'，4'-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌唳及其盐与Amberlite系列树脂的药物树脂盐。
2.如权利要求1所述的一种含有帕罗西汀(Paroxetine)及其盐的药物树脂盐的口服混悬溶液，其中进一步包含苯甲酸。
3.如权利要求1所述，其中Amberlite系列树脂为弱酸性阳离子交换树脂，选自Amberlite IRP-88, Amberlite IRP-64 和 Amberlite IRP-69 其中的一种或一种以上。
4.如权利要求1至3中任一项所述的口服混悬液，其中Amberlite与帕罗西汀的摩尔比为 1:2-2:1。
5.如权利要求1至3中任一项所述的口服混悬液，其中(-)-反式-WP-(4-氟苯基)-3S-{[3，，4，_ (亚甲二氧基)苯氧基]识基_；-派#的医药学可接受的加成盐为1:1盐酸加成盐。
6.如权利要求1、2所述的口服混悬液,其中苯甲酸的用量介于0.1 mg/mL至2mg/mL。
7.如权利要求1至3中任一项所述的口服混悬液，其中酸碱pH值介于3-8。
8.如权利要求1至3中任一项所述的口服混悬液，进一步含有增量甜味剂，其浓度介于30%至50%w/v ;加强的甜味剂，其浓度介于0.01%至0.P/ow/v ;及香精，浓度介于0.05%至ΙΨοπ/ν。
9.如权利要求1-8所述的口服混悬液，其中增量甜味剂为山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇其中的一种或一种以上；加强的甜味剂为糖精、糖精钠和钙、阿斯巴甜、艾斯分钾、甜蜜素、安赛蜜、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、环已氨磺酸钠、阿里甜、二氢查酮、墨林、甜菊精、1，4，6-三氯蔗糖，安赛蜜其中的一种或一种以上，较佳者为糖精钠；香精，较佳者为水果风味，如樱桃、水蜜桃、草莓、橙味、薄荷风味，哈密瓜等其中的一种或一种以上。
10.一种性质稳定，口感较好的口服混悬液，所述混悬液包含有效成分 -)-及式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3’，4’-(亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶I哀氣与Amberlite系列树脂的药物树脂盐，所述混悬液包括在该混悬液中加入助悬剂，防腐剂，矫味剂，且将其酸碱度调整至介于PH3-8。
【文档编号】A61P25/18GK104027306SQ201410287053
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月25日 优先权日:2014年6月25日
【发明者】浦洁, 郭夏 申请人:万特制药(海南)有限公司