甾体cyp17抑制剂的新型药物前体及其应用、制备方法
【专利摘要】本发明描述了一种新型阿比特龙药物的前体化合物，它提供了改进的口服生物利用度和药物动力学特性。所述药物是人体CYP17酶的不可逆抑制剂，可用于治疗泌尿生殖系或与雄激素相关的癌症、疾病或病患，如人前列腺癌、乳癌和前列腺肥大。
【专利说明】甾体CYP17抑制剂的新型药物前体及其应用、制备方法
【技术领域】
[0001]本发明提供了一种胆固醇CYP17酶抑制剂阿比特龙的新型药物前体，用于治疗泌尿生殖系或与雄激素相关的癌症、疾病或病患，包括去势难治性前列腺癌。本发明还描述了该新型化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002]前列腺癌是世界范围内最普遍的恶性致死性肿瘤，并且随年龄增长发病率升高。当前的人口老龄化趋势导致前列腺癌患者迅速增加，除肺癌外，前列腺癌为男性癌症的最常见形式且为美国男性死亡的第二主要原因。根据美国癌症学会的数据，美国每年约有21.8万名男子被诊断患上前列腺癌，3.2万人因此死亡。
[0003]在我国，前列腺癌曾经是比较少见的疾病，但近年该病的发病率也呈上升趋势。流行病学数据显示，中国前列腺癌发病率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口，而且在以每年10%的速度攀升。也就是说，10年后，我国前列腺癌的发病率或将增加I倍，甚至更严重。随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来10年，我国前列腺癌的发病可能会进入高峰期。我国人口基数大，老龄化速度也快。前列腺癌这种男性疾病也将变得越来越常见。
[0004]已经证明体内的一些疾病是由体内过高的雄激素导致的，如前列腺良性增生、前列腺癌等。雄激素在前列腺癌的发生，增长和扩散中起着重要作用。具体而言，最重要的两类雄激素是睾酮和二氢睾酮。其中，90%的睾酮由睾丸合成，剩下的10%由肾上腺合成。睾酮在一种还原酶(steroid5 a-reductas)的作用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮。体内微量的睾酮和二氢睾酮就能够刺激前列腺癌的增长。
[0005]0￥?17(17 0-羟化酶/(:17，20-裂解酶)是一种细胞色素P450酶，位于睾丸和肾上腺及其它组织如前列腺肿瘤组织中。它是雄激素生物合成途径中的关键酶，催化睾酮生物合成的两个顺序反应:首先通过17 α -羟化酶活性将孕烯醇酮和孕酮转化为其17 α -羟基衍生物，随后通过C17，20-裂解酶活性二者分别形成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮均为雄激素,是睾酮的前体。睾酮在一种还原酶(steroid5 a-reductas)的作
用下进一步转化为活性更强的二氢睾酮。雄激素的生物合成路径如下:
[0006]
【权利要求】
1.一种化学式I所示化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的一种化学式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于可接受的盐包括氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐或六氟磷酸盐。
3.—种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐与一种以上药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物适合于口服给药，也适合其它如注射给药等的给药方法。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或悬液等液体制剂形式。
6.如权利要求3-5所述的一种药物组合物，其特征在于其包含50-2000mg的所述化合物或其盐。
7.如权利要求1-3所述的化合物或如4-6药物组合物在制备预防或治疗癌症或泌尿生殖系疾病的药物中应用。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症是泌尿生殖系癌症或与雄激素有关的癌症。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述泌尿生殖系癌症是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌症或前列腺肥大。
10.一种制备权利要求1所述的化学式I所示化合物的方法，其特征在于按如下步骤实现:碱性条件下，阿比特龙在溶剂中与通式化合物XC(=0) OEt反应，获得化学式I所示化合物；其中式中X是指卤素；Et代表乙基
【文档编号】A61P35/00GK104017045SQ201410283482
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】张现涛, 谭斌, 何盛江, 于江月 申请人:广州艾格生物科技有限公司