包含胶原蛋白和水溶性珍珠粉的药物组合物、制剂、制备方法及其用途
【专利摘要】本发明提供一种治疗黄褐斑的包含胶原蛋白和水溶性珍珠粉的药物组合物、制剂、制备方法及其用途。本发明的组合物包括鱼胶原蛋白、水溶性珍珠粉、维生素C、维生素E为主要活性成分。胶原蛋白对皮肤的渗透性强，可透过角质层与皮肤上皮细胞结合，参与和改善皮肤细胞的代谢，达到滋润皮肤的目的；水溶性珍珠粉含有多种活性成分，对改善血管的弹性与渗透性，增强血液供氧能力，促进皮下组织循环，加速皮肤新陈代谢、分解色斑起着重要的作用；维生素C、维生素E作为强抗氧化剂，可防止了脂质过氧化物的堆积，还可以抑制多巴的氧化，阻止黑色素的形成。
【专利说明】包含胶原蛋白和水溶性珍珠粉的药物组合物、制剂、制备方 法及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药产品【技术领域】，具体涉及一种包含胶原蛋白、水溶性珍珠粉的组 合物、制剂、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 黄褐斑是发生于面部的常见色素沉着性皮肤病，其主要表现为颜面部出现局域性 淡褐色或褐色斑片，境界清楚，表面光滑，呈对称性分布，似蝶状，严重者可蔓延至前额、口 唇等处。日晒后症状可加重，男女均可发生，犹以中年女性发病较多，经期、孕期加重。给患 者带来生活及精神方面诸多烦恼和痛苦。
[0003] 黄褐斑发病机理复杂，真正发病原因目前尚不十分清楚。目前认为黄褐斑的病理 机制之一是黑素细胞的黑素形成活跃，皮肤中存在的各种NP(神经肽）是影响黑色素细胞 活性的物质基础。现已证实，MSH(促黑素细胞激素）是一种内源性NP，可与黑色素受体结 合，促进黑素细胞分化、增殖，加速黑素形成，间接加深色素沉着。但不管哪种原因引起的黄 褐斑，只要有效地医治，调节内分泌平衡，消除黑色素合成的病理因素，降低黑色素的分泌， 科学地护理皮肤，保持毛孔通畅，使黑色素顺利排泄就可能消除黄褐斑。
[0004] 已批准的去黄褐斑的产品有一百多个，可以大致归为如下几类：一是以调节内分 泌为主的，如红颐牌维CE豆葛胶囊、婉香年华牌大豆异黄酮胶囊、亮丽女人牌大豆异黄酮 软胶囊等；二是以抗氧化为主，抑制黑色素的形成，如美人凤牌双美片、联合邦利牌葡萄籽 天然维E软胶囊等；三是以活血化瘀为主的，如名实牌倍芙胶囊、玉更红牌金般丽丸、红润 牌芦荟丹花口服液、东阿阿胶牌葆妍口服液等。
[0005] 专利文献CN101385693公开了含有鱼胶原蛋白粉、纳米珍珠粉、杏仁粉（苦杏仁 粉）等的保健面膜。但是该文献中的组合物的缺点在于：组方过于复杂，采用了较多的中药 成分，制剂使用不便，故使用者顺应性差，治疗效果波动性大。同时，缺乏关于组合物组合比 例与治疗黄褐斑作用的相关性数据。
[0006] 目前，未见有不含中药成分而活性成分仅由胶原蛋白、珍珠粉、维生素C、维生素E 组成具有治疗黄褐斑的组合物的公开报道。
【发明内容】
[0007] 本发明针对现有技术中存在的不足，旨在提供了一种治疗黄褐斑的活性成分仅由 胶原蛋白、珍珠粉、维生素C、维生素E组成的组合物、制剂及用途。
[0008] 本发明的主要活性成分具有如下作用：
[0009] (1)鱼胶原蛋白
[0010] 胶原蛋白（也称胶原）是细胞外基质（ECM)的主要成分，英文名"collagen"系由 希腊文演化而来。胶原是一种白色、不透明、无支链的纤维蛋白质，主要存在于动物的皮、 骨、软骨、牙齿、肌腱、韧带和血管中，是结缔组织重要的结构蛋白质，起着支撑器官、保护机 体的作用。胶原是哺乳动物体内含量最多的蛋白质，约占胶原纤维固体物的85%，占体内蛋 白质总量的25 %?30 %，相当于体重的6 %。胶原蛋白广泛存在于动物的皮、骨、腱、膜等结 缔组织中，是构成结缔组织的主要成分--胶原蛋白纤维的蛋白质。鱼胶原蛋白是肌基质 蛋白，在鱼体中分布广泛，占鱼体的15%?45%;在鱼皮、鱼鳞中含量较高，约占鱼皮鱼鳞中 粗蛋白的70%左右。
[0011] 胶原蛋白是人体皮肤真皮层的主要组成部分，它与少量弹性蛋白共同构成规则的 胶原纤维网状结构，使皮肤具有一定的弹性和硬度，并为表皮输送水分。胶原蛋白对皮肤的 渗透性强，可透过角质层与皮肤上皮细胞结合，参与和改善皮肤细胞的代谢，使皮肤中的胶 原蛋白活性加强，保持角质层水分及纤维结构的完整性，改善皮肤细胞生存环境和促进皮 肤组织的新陈代谢，增强血液循环，达到滋润皮肤的目的。
[0012] 活性胶原蛋白多肽链中含有大量的亲水基团（氨基、羟基、羧基等），处于分子立 体结构的表面，能吸收大量的水分，在皮肤表面形成皮膜，对皮肤具有良好的保湿性，而且 其保湿作用不受环境（温度、湿度等）变化的影响。另外活性胶原蛋白中的多肽可抑制酪 氨酸酶的活性，减少黑色素的生成。
[0013] (2)水溶性珍珠粉
[0014] 现代医学研究显示，珍珠粉中所含的大量微量元素可以有效遏止过氧化脂质的增 力口。珍珠粉所含的锰、铜、锌、锗等微量元素，能有效的提高体内S0D活性，从而使诱发过氧 化物反应的活性氧成为基态氧和H202,H202进一步分解，使毒性解除。它不仅作用于皮肤 表面，且能通过毛细管作用于皮肤的深层组织，调整皮肤微循环，使肌肤红润光亮。硒作为 谷胱甘肽过氧化物酶的必要组分，通过促进核酸蛋白质的生物合成以及增强免疫系统的功 能，从而达到延续衰老。珍珠粉中还含有另外一种非常重要的微量元素--钥，它是黄嘌呤 氧化酶的主要组成部分，这种酶可以促进抗坏血酸的合成，而抗坏血酸是清除自由基的有 效成分。另外珍珠粉中所含的各种蛋白质氨基酸和非蛋白质氨基酸--牛磺酸、丰富的钙 质及其它成分，对改善血管的弹性与渗透性，增强血液供氧能力，促进皮下组织循环，加速 皮肤新陈代谢、分解色斑起着重要的作用。
[0015] (3)维生素C
[0016] 维生素C是人们较早发现和认识的水溶性维生素，是维持正常人体代谢和生理功 能所必不可少的物质。维生素C的生理功能主要有抗氧化作用、促进结缔组织形成、解毒、 促进神经递质以及肉碱的合成、促进铁吸收、提高免疫功能、降低动脉硬化、预防和控制炎 症等。
[0017] 维生素C具有较强的抗氧化作用，能消除或减少自由基及其有害物质。不致产生 或减少产生LP0。维生素C还可阻断非酶糖化反应，从多方面保护细胞免受损害，起到不同 程度的抗衰老作用。维生素C还参与体内某些酶活性的维持，通过清除某些物膜的破坏而 稳定和保护生物膜，并参与胶原蛋白的合成。
[0018] (4)维生素E
[0019] 维生素E又叫生育酚，是最具有代表性的定位于膜的脂溶性天然抗氧化剂。维生 素E是最有效的脂质过氧化的清道夫，他通过钝化过氧化自由基的活性或与脂质过氧化自 由基反应抑制脂质过氧化作用。维生素E不但有中断氧化游离基的作用，而且能够猝灭单 线态氧，从而提高油的抗氧化能力。维生素E可作为油脂的抗氧化剂，通过与脂肪酸的过氧 化基团反应，生成化合物ROOH及不引起链传播的游离基，从而阻止链反应的进行。维生素E通过与自由基的结合，抑制了脂质过氧化的发生。从而保护了细胞膜结构的完整性，使细 胞及组织器官功能得以正常发挥。维生素E具有抗氧化性，一般认为是因为它是属于酚类 化合物，其氧杂萘满环上第六位的羟基是活性基团，能够释放其羟基上的活泼氢，捕获自由 基，从而阻断自由基的链式反应；因此，维生素E是一种强有效抗氧化剂，可以预防或减轻 细胞膜脂质过氧化损伤。
[0020] 胶原蛋白对皮肤的渗透性强，可透过角质层与皮肤上皮细胞结合，参与和改善皮 肤细胞的代谢，使皮肤中的胶原蛋白活性加强，保持角质层水分及纤维结构的完整性，改善 皮肤细胞生存环境和促进皮肤组织的新陈代谢，增强血液循环，达到滋润皮肤的目的；水溶 性珍珠粉含有丰富的营养成分及各类生命源性物质，可以有效遏止过氧化脂质的增加。并 能有效的提高体S0D活性，从而使诱发过氧化物反应的活性氧成为基态氧和H202,H202进 一步分解。同时对改善血管的弹性与渗透性，增强血液供氧能力，促进皮下组织循环，加速 皮肤新陈代谢、分解色斑起着重要的作用；维生素C和维生素E作为强抗氧化剂，防止了 LP0的堆积。还可以抑制多巴的氧化，阻止黑色素的形成。
[0021] 本发明通过如下技术方案实现：
[0022] -种治疗黄褐斑的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含胶原蛋白、珍珠粉、 维生素C和维生素E。
[0023] 根据本发明，所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白。所述珍珠粉为水溶性珍珠粉。
[0024] 根据本发明，所述组合物还包括辅料。所述辅料为药学上可以接受的常用辅料。
[0025] 本发明所述的药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备本发明制剂形式的 常用赋形剂或辅料，包括但不仅限于填充剂（稀释剂）、润滑剂（助流剂或抗粘着剂）、粘合 齐U、调味剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。其中，粘合剂，例如聚维酮K30、糖浆、阿拉伯 胶、明胶、山梨醇、明胶浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉 及其衍生物（如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀 粉等）、纤维素及其衍生物（如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素 等）、无机钙盐（如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等）、山梨醇、甘氨酸等；润滑剂， 例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；湿润剂，例如 十二烷基硫酸钠、水、醇等。调味剂，如甘露醇、柠檬酸、牛奶香精、甜菊糖苷等。
[0026] 优选地，所述辅料优选粘合剂、填充剂和调味剂。
[0027] 更优选地，所述辅料选自乳糖、甘露醇、柠檬酸、聚维酮K30、甜菊糖苷和牛奶香精 中的一种或多种。
[0028] 根据本发明，所述乳糖
[0029] 本发明的组合物中，鱼胶原蛋白、水溶性珍珠粉、维生素C、维生素E为主要活性 成分，胶原蛋白对皮肤的渗透性强，可透过角质层与皮肤上皮细胞结合，参与和改善皮肤细 胞的代谢，使皮肤中的胶原蛋白活性加强，保持角质层水分及纤维结构的完整性，改善皮肤 细胞生存环境和促进皮肤组织的新陈代谢，增强血液循环，达到滋润皮肤的目的；水溶性珍 珠粉含有多种活性成分，对改善血管的弹性与渗透性，增强血液供氧能力，促进皮下组织循 环，加速皮肤新陈代谢、分解色斑起着重要的作用；维生素C、维生素E作为强抗氧化剂，可 防止了脂质过氧化物的堆积，还可以抑制多巴的氧化，阻止黑色素的形成。
[0030] 根据本发明的优选技术方案，所述胶原蛋白优选鱼蛋白，组合物中，各组分的含量 (重量百分比）如下： 胶原蛋白 40-75 % 水溶性珍珠粉7-18 %
[0031] , ± 其余为辅料。 维生素C 1.2 -2.3% 维生素Ε 0.5- 1.5%,
[0032] 所述组合物优选的含量为： 肢原蛋白 45-70 % 水溶性珍珠粉9一16 %
[0033] 其余为辅料。 维生素C 1.3 -2.1% 維生素Ε 0.7 - 1.3%,
[0034] 进一步地，所述组合物更优选的含量为： 胶原蛋白 50- 65 % 水溶性珍珠粉10-14 %、
[0035] 其余为辅料。 维生素C 1.5-1.9% 維生素Ε 0.8-1.1%,
[0036] 根据本发明，所述辅料的用量如下：
[0037]粘合剂 10-20%，优选 11-18%，更优选 12-17%。
[0038] 填充剂2-18%，优选4-15%，更优选5-13%。
[0039] 调味剂3-20%，优选5-16%，更优选8-13 %。
[0040] 其中，甘露醇含量为〇-16%，优选2-12%，更优选4-10%;朽 1檬酸含量为1-5%，优 选1.5-4%，更优选2-3% ;甜菊糖苷含量为：0.5-2%，优选0.6-1 %，更优选0.7-0. 8% ;牛 奶糖精含量为优选1. 1-1. 8%，更优选1.2-1. 4%。
[0041] 本发明还提供一种制剂，其包含本发明上述任一项的组合物。
[0042] 根据本发明，所述制剂优选为颗粒剂。所述辅料优选乳糖、甘露糖、柠檬酸、聚维酮 K30、甜菊糖苷和牛奶香精。
[0043] 本发明还提供一种本发明治疗黄褐斑的制剂的制备方法，包括下述步骤：
[0044] 步骤一：称取配方量的乳糖、甘露醇以及50%配方量的鱼胶原蛋白，标记为I;
[0045] 步骤二：取适量柠檬酸（质量大于配方量）过筛，称取配方量的经过筛后的柠檬 酸，标记为II;
[0046] 步骤三：将I和II等量递增混合均匀为混合粉1;
[0047] 步骤四：称取配方量的水溶性珍珠粉与混合粉1混合均匀，得到混合粉2;
[0048] 步骤五：准确称取配方量的聚维酮K30,将此聚维酮K30与混合粉2混合均匀，制 软材，标记为III;
[0049] 步骤六：将III过筛制粒；
[0050]步骤七：一定温度下烘烤一段时间（如240-360分钟）至干燥；
[0051] 步骤八：过筛整粒，得到干颗粒；
[0052] 步骤九：另称取配方量的维生素C、维生素E、甜菊糖苷、牛奶香精以及剩下50%配 方量的鱼胶原蛋白，标记为IV;
[0053] 步骤十：将步骤八的干颗粒与IV按等量递增混合均匀，得到制剂。
[0054] 优选地，所述方法具体包括如下步骤：
[0055] 步骤一：称取配方量的乳糖、甘露醇以及50%配方量的鱼胶原蛋白，标记为I;
[0056] 步骤二：取适量柠檬酸（质量大于配方量）经均质器或粉碎机粉碎，过80目筛，称 取配方量的经过筛后的柠檬酸，标记为II;
[0057] 步骤三：将I和II等量递增混合均匀为混合粉1;
[0058] 步骤四：称取配方量的水溶性珍珠粉与混合粉1混合均匀，得到混合粉2 ;
[0059]步骤五：准确称取配方量的聚维酮K30 (4. 76 %的浓度，用无水乙醇提前配制好）， 将此聚维酮K30与混合粉2混合均匀，制软材，标记为III;
[0060] 步骤六：将III过28目筛制粒；
[0061] 步骤七：45°C下烘360分钟至干燥；
[0062] 步骤八：过24目筛整粒，得到干颗粒；
[0063] 步骤九：另称取配方量的维生素C、维生素E、甜菊糖苷、牛奶香精以及剩下50%配 方量的鱼胶原蛋白，标记为IV;
[0064] 步骤十：将干颗粒与IV按等量递增混合均匀，得到制剂。
[0065] 本发明中，维生素C等组分以粉末形式直接加入时，可提高处方中维生素C等的稳 定性。
[0066] 本发明更进一步提供一种本发明的组合物或制剂在制备用于治疗黄褐斑的药物 中的用途。
[0067] 本发明具有如下技术效果：本发明的组合物的成分相辅相成共同达到祛黄褐斑的 保健功能。发明人发现，服用本发明的胶原蛋白水溶性珍珠粉维生素C维生素E组合物后 受食者黄褐斑颜色明显下降，面积减少，下降幅度超过10%，且不产生新的黄褐斑。且该组 合物对受试者健康无明显损害。而且，依据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》（2003 年版）有关规则评价，胶原蛋白水溶性珍珠粉维生素C维生素E组合物具有祛黄褐斑功能 的作用。
【具体实施方式】
[0068] 以下将结合实施例具体说明本发明，本领域技术人员了解，本发明的实施例仅用 于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。任何对本发明做出的改进和变化，都在本发明 的保护范围之内。
[0069]实施例1-7含有胶原蛋白、水溶性珍珠粉、维生素C、维生素E作为主要活性成分颗 粒的制备
[0070] 实施例1-7中胶原蛋白水溶性珍珠粉维生素C维生素E颗粒的组成见表1。
[0071]表1
[0072]
【权利要求】
1. 一种治疗黄褐斑的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含胶原蛋白、珍珠粉、维 生素C和维生素E。
2. 根据权利要求1的组合物，所述胶原蛋白为鱼胶原蛋白。所述珍珠粉为水溶性珍珠 粉。
3. 根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述组合物还包括辅料。所述辅料优选 乳糖、甘露糖、柠檬酸、聚维酮K30、甜菊糖苷和牛奶香精。
4. 根据权利要求1-3任一项的组合物，其特征在于，所述胶原蛋白优选鱼蛋白。
5. 根据权利要求1-4任一项的组合物，其中，各组分的含量（重量百分比）如下： 胶原蛋白 40-75 % 水溶性珍珠粉7-18 % iΑ 其余为辅料。 维生素C 1.2 -2.3% 維生素Ε 0.5- 1.5%, 所述组合物优选的含量为： 胶原蛋白 45-70 % 水溶性珍珠粉9-16 % t & 其余为辅料。 维生素C 1.3 -2.1% 维生素E 0.7 - 1.3%, 进一步地，所述组合物更优选的含量为： 胶原蛋白 50- 65 % 水溶性珍珠粉10-14 %、 ,, 其余为辅料。 维生素C 1.5-1.9% 維生素E 0.8-1.1%, 根据本发明，所述辅料的用量如下： 粘合剂10-20%，优选11-18%，更优选12-17%。 填充剂2-18%，优选4-15%，更优选5-13 %。 调味剂3-20%，优选5-16%，更优选8-13 %。 其中，甘露醇含量为0-16%，优选2-12%，更优选4-10% ;朽1檬酸含量为1-5%，优选 1.5-4 %，更优选2-3 % ;甜菊糖苷含量为：0.5-2 %，优选0.6-1 %，更优选0.7-0. 8 % ;牛奶 糖精含量为优选1. 1-1. 8%，更优选1.2-1. 4%。
6. -种药物制剂，其特征在于，所述制剂包含权利要求1-5任一项的药物组合物。
7. 根据权利要求6的药物制剂，其特征在于，所述制剂优选为颗粒剂。所述辅料优选乳 糖、甘露糖、柠檬酸、聚维酮K30、甜菊糖苷和牛奶香精。
8. -种权利要求6或7的制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤： 步骤一：称取配方量的乳糖、甘露醇以及50%配方量的鱼胶原蛋白，标记为I; 步骤二：取适量柠檬酸（质量大于配方量）过筛，称取配方量的经过筛后的柠檬酸，标 记为II; 步骤三：将I和II等量递增混合均匀为混合粉1 ; 步骤四：称取配方量的水溶性珍珠粉与混合粉1混合均匀，得到混合粉2 ; 步骤五：准确称取配方量的聚维酮K30,将此聚维酮K30与混合粉2混合均匀，制软材， 标记为III; 步骤六：将III过筛制粒； 步骤七：一定温度下烘烤一段时间（如240-360分钟）至干燥； 步骤八：过筛整粒，得到干颗粒； 步骤九：另称取配方量的维生素C、维生素E、甜菊糖苷、牛奶香精以及剩下50%配方量 的鱼胶原蛋白，标记为IV; 步骤十：将步骤八的干颗粒与IV按等量递增混合均匀，得到制剂。
9. 根据权利要求8的制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下具体步骤： 步骤一：称取配方量的乳糖、甘露醇以及50%配方量的鱼胶原蛋白，标记为I; 步骤二：取适量柠檬酸（质量大于配方量）经均质器或粉碎机粉碎，过80目筛，称取配 方量的经过筛后的柠檬酸，标记为II; 步骤三：将I和II等量递增混合均匀为混合粉1 ; 步骤四：称取配方量的水溶性珍珠粉与混合粉1混合均匀，得到混合粉2 ; 步骤五：准确称取配方量的聚维酮K30(4. 76%的浓度，用无水乙醇提前配制好），将此 聚维酮Κ30与混合粉2混合均匀，制软材，标记为III; 步骤六：将III过28目筛制粒； 步骤七：45 °C下烘360分钟至干燥； 步骤八：过24目筛整粒，得到干颗粒； 步骤九：另称取配方量的维生素C、维生素E、甜菊糖苷、牛奶香精以及剩下50%配方量 的鱼胶原蛋白，标记为IV; 步骤十：将干颗粒与IV按等量递增混合均匀，得到制剂。
10. 权利要求1-5任一项的药物组合物或权利要求6或7的制剂在制备用于治疗黄褐 斑的药物中的用途。
【文档编号】A61K31/355GK104043114SQ201410253281
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月9日 优先权日:2014年6月9日
【发明者】夏志国, 郑杭生, 袁军岳, 郑海辉, 钟江燕, 顾斌洲 申请人:浙江海力生生物科技有限公司, 舟山海力生海洋生物研究院有限公司, 海力生集团有限公司