[(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明提供了具有式(I)结构的取代哌嗪类化合物，其药物组合物以及在制备药物中的应用。更具体地说，本发明涉及一系列化学结构改创的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪类化合物，其能够降低化合物的氧化代谢，同时提高血液中药物的浓度，提高有效生物利用度，达到降低使用剂量并减少毒性和其他副作用的效果。本发明的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪类化合物可以用于情感障碍、抑郁、焦虑等相关疾病的治疗。
【专利说明】[(苯硫烷基）-苯基]脈嗪的衍生物及其药物组合物和用 途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及1-[2-(2,4-二甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪的 化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异 构体或互变异构体或混合物，包含这些化合物的药物组合物及其在制备药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 抑郁症是一种精神疾病，可导致身体功能异常甚至残疾，我国抑郁症的患病率大 约为3% -5%，根据世界卫生组织的预测，到2030年，抑郁症很可能是导致残疾的主要原 因。
[0003] 抑郁症的症状会是情绪变化和其他症状，这直接干扰人们工作、学习、睡眠、饮食 等日常生活。抑郁症的症状包括日常活动丧失兴趣、体重明显变化、睡眠反常、罪恶感、易疲 劳、不安、无价值感、思维缓慢、注意力不集中、甚至自杀倾向等，当然抑郁症患者的症状并 非一样。
[0004] 抑郁症的发生原因包括中枢去甲肾上腺素（NE)、5_羟色胺（5-HT)和多巴胺（DA) 等单胺类神神经递质含量过低及其受体功能低下。目前用于抑郁症治疗的药物主要有三 类，一类是抑郁症的标准治疗药物 -三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant，TCA)，此 药可提高大脑中NE和5-HT的浓度，但其最大的缺点是严重不良反应，如心脏毒性，且起效 很慢；第二类抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidaseinhibitor，ΜΑ0Ι)，它通过 延缓大脑中NE和5-HT的降解，通过延长这些递质的作用时间而起到抗抑郁作用。第三类 抗抑郁药一选择性 5-HT 再摄取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI)， 它可通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，来增加突触间隙5-HT的浓度，从而提高突触后膜 5-HT1A受体的兴奋性，最终达到抗抑郁的作用。它的优点是不影响其他神经递质受体，因此 比较安全。但是由于SSRI非选择性地作用于5-HT受体的各种亚型，故会引起一些相应的 不良反应。
[0005] 2013年9月30日，美国食品药品监督管理局（FDA)批准了由Lundbeck公司和 武田公司研发的一种新型抗抑郁药Vortioxetine，用于抑郁症的治疗，其化学名称为： 1 _[2- (2,4- _甲基-苯硫烧基）-苯基]脈嚷。
[0006] Vortioxetine是通过调节5-HT起到抗抑郁作用。非临床体内实验结果表明， Vortioxetine能提高大脑特定区域内神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱 和组胺的浓度。非临床研究表明Vortioxetine可以调节5-HT3、5-HT7、5-HTlD、5-HTlB、 5-HT1A、5-HT。
[0007] Vortioxetine 主要被细胞色素 P450 同工酶 CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9、 CYP2A6、CYP2C8以及CYP2B6氧化代谢，其代谢物会与葡萄糖醛酸结合产生新的代谢物。单 次口服给予[14C]-标记的vortioxetine后，放射性代谢物在尿液和粪便中的回收分别约 为 59%和 26%。
[0008] 由于在使用Vortioxetine进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量， 从而导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常 是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用， 使用Vortioxetine治疗过程中会使患者产生的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、头痛和头晕 等。因而目前降低抑郁症药物的副作用以及其他毒副作用是人们广泛关注的技术难点。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供1-[2-(2,4_二甲基-苯硫烷 基）-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其 立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，其药物组合物及在制备药物中的用途。本 发明所述1-[2- (2,4-二甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪的化合物或其药学可接受的酸加成 盐等形式的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。 [0010] 本发明第一方面在于提供一类结构新颖的1-[2-(2,4_二甲基-苯硫烷基）-苯 基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异 构体、几何异构体或互变异构体或混合物。
[0011] 本发明另一方面在于提供1- [2- (2,4-二甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪化合物的 药学可接受的酸加成盐。
[0012] 本发明另一方面在于提供单晶或多晶型物形式的1-[2-(2,4-二甲基-苯硫烷 基）-苯基]哌嗪的化合物。
[0013] 本发明另一方面在于提供一种药物组合物，其含有1-[2-(2,4-二甲基-苯硫 基）-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其 立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，以及药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、 辅剂、媒介物中的一种或它们的组合。
[0014] 本发明另一方面在于提供1-[2-(2,4-二甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪的化合物， 或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或 互变异构体或混合物在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自抑郁、压力性尿失禁、 热潮、情感障碍、睡眠呼吸暂停、焦虑、ADHD(注意力缺陷多动障碍）、饮食紊乱、PTSD(创伤 后应激障碍）、慢性疼痛、IBS(肠易激综合症）、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、呕吐、酒精 或毒品滥用、药物滥用。
【专利附图】
【附图说明】
[0015] 图1制备1-{2-[2,4_二（三氘甲基）-苯硫烷基]-苯基}哌嗪及其氢溴酸盐反 应方程式
[0016] 图2大鼠口服1_ {2_ [2,4_二（二氣甲基）_苯硫烧基]-苯基}脈嚷氧漠酸盐 20mg/kg后血浆浓度?时间图；
[0017] 图3大鼠口服Vortioxetine20mg/kg后血楽浓度?时间图。
【具体实施方式】
[0018] 本发明是通过以下技术方案予以实现的。
[0019] 具有下列结构式（I)的l-[2-(2,4-二甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪化合物，或 其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或 混合物：
[0020]
【权利要求】
1. 如结构式（I)所示的l-[2-(2,4-二甲基-苯硫基）-苯基]哌嗪的化合物，或其药 学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合 物：
其特征在于，式（I)中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1Q、Rn、R 12、R13、R14 各自独立地为 氢或氘，条件是其中至少之一为氘。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于&、R2、R3、R4、R 5、R6中的一个或多个为氘。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，"、1?11、1?12、1?13、1? 14中的一个或多个为 氣。
4. 如权利要求1所述的化合物，选自下列的化合物： 1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪， I-{2_[2,4_二（二氣甲基）-苯硫烧基]-苯基}脈嚷， 1-[2-(2-甲基-4-二氘代甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪， 卜[2-(2,4-二（氣代甲基）-苯硫烧基）-苯基]哌嗪， 1-[2- (2-氘甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基）-苯基]哌嗪， 1-[2-(2-甲基-4-三氘甲基-苯硫烷基）-苯基]八氘哌嗪， 卜{2-[2,4-二（二氣甲基）-苯硫烧基]-苯基}八氣哌嗪。
5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学可接受的盐为式（I)化合物与氢 溴酸的加成盐。
6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为单晶或多晶型物 形式。
7. 药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学可接 受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们的组合。
8. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药在制 备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自抑郁、压力性尿失禁、热潮、情感障碍、睡眠呼吸 暂停、焦虑、ADHD (注意力缺陷多动障碍）、饮食紊乱、PTSD (创伤后应激障碍）、慢性疼痛、 IBS(肠易激综合症）、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、呕吐、酒精或毒品滥用、药物滥用。
【文档编号】A61P1/08GK104059030SQ201410244856
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】陈兴海, 奥玛·派克, 彭伟, 耿仲毅 申请人:镇江圣安医药有限公司, 江苏吉贝尔药业有限公司