美金刚和二甲双胍的复方药用组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种以美金刚（Memantine）和二甲双胍（Metformin）为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。药效学试验显示，本发明的复方药物组合物可用于阿尔茨海默型痴呆症的预防和治疗，并且由美金刚和二甲双胍联合使用在疗效上具有协同作用。
【专利说明】美金刚和二甲双胍的复方药用组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种以美金刚(Memantine)和二甲双胍(Metformin)为活性成分的复方药用组合物、其制备方法及其治疗用途。
【背景技术】
[0002]2010年全球有3500万阿尔茨海默(老年痴呆症，Alzheimer’s disease, AD)患者，预计到2050将有1.13亿患者。目前全球每年的AD治疗费用估计在3150亿美元。2010年我国的AD患者总数约有600万，居世界首位。我国60岁以上老年人口 2010年已超过1.7亿，预计2025年将达到3.1亿。超过60岁人口 AD患病率估计在3%，85岁以上人口的患病率估计40%，有效的预防和治疗方法的发现极为重要，目前美国FDA批准的用于治疗AD的药物主要有二类:兴奋性氨基酸受体拮抗剂如美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐。
[0003]随着AD病症的发展，大脑神经细胞死亡，失去了神经细胞之间的联结，导致认知障碍的恶化，但是现有的药物并不能改善AD神经细胞功能，只是有限的短期的改善或稳定症状。
[0004]美金刚主要用于改善记忆、注意力、理智、语言和简单的操作能力的中度和重度症状患者。美金刚能抑制NMDA受体的过度活性，改善学习记忆。不过对AD患者精神行为症状的恶化只能起到短暂的延缓作用。
[0005]二甲双 胍是胰岛素信号增敏剂，用于II型糖尿病的治疗。胰岛素调节血和脑中糖的浓度，同时调节神经细胞的代谢和刺激神经细胞的生长。胰岛素阻抗性的糖尿病是AD发病的重要危险因素。有些学者也称AD为III型糖尿病。研究发现增强胰岛素信号功能，而不是用过量的胰岛素来对抗胰岛素抗性，更有益于改善症状和神经细胞功能。二甲双胍同时能促进神经细胞的再生(Miller FD, et al.Cell Stem Cell.2012; 10:650 - 2;ffangJ，et al.Cell Stem Cell.2012; 11:23 - 35)，改善与AD相关的损伤的神经结构，当小鼠使用200mg/kg/天的剂量(相当于60kg人剂量960mg/天，显著低于糖尿病人的推荐剂量每天1500mg，分2~3次服用)，经38天使用后，在小鼠与记忆形成有关的海马区，二甲双胍能显著诱导神经元形成(增加30%以上)，增强小鼠的学习记忆功能(Monte SM, etal.Curr Opin Investig Drugs.2009; 10:1049 - 60)。研究人员也发现二甲双胍能增加小鼠寿命，用于抗老化，而老化是AD发病的关键因素之一(Menendez JA, et al.Aging (AlbanyNY) 2011 ;3:348 - 62.)。基于二甲双胍能在体外和体内对动物神经细胞具有保护作用和刺激神经细胞形成，Rachel Whitmer博士在2013年7月美国阿尔茨海默协会举行的国际学术会议上作了报告，对14891例II型糖尿病人进行了分析，发现与正常相同年龄组相比，65岁以上的II型糖尿病人，其中12%~25%的病人患AD疾病的风险将增加50%，当这些II型糖尿病人使用二甲双胍后能明显减少AD的发病率，与使用磺脲类如格列本脲降糖药组相t匕，五年内AD发病率明显下降20%。与使风噻唑烷二酮类降糖药组相比，AD发病率明显下降23%。二甲双胍能明显降低胰岛素抵抗和增加神经细胞的形成，并且二甲双胍也能显著改善血管性痴呆。
【发明内容】
[0006]本发明公开了一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的复方药物组合物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含美金刚或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。
[0007]所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐；优选盐酸盐。优选的药物活性成分是含盐酸美金刚和盐酸二甲双胍的复方药物。
[0008]本发明中，其中美金刚或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比优选:1:5~1:500。进一步优选1:16.28~1:195.91 ;更优选1:32.56~1:97.95。[0009]本发明的复方药物组合物，优选单位制剂中含盐酸美金刚2.5mg~20mg，更优选5mg~IOmg ;含盐酸二甲双狐IOOmg~1000mg,更优选250mg~750mg。
[0010]本发明的复方药物组合物可制成各种制剂。如普通片、普通胶囊、缓释片或胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂质体、固体分散体、液体制剂等。
[0011]药效学试验证明，本发明的复方药物组合物可用于阿尔茨海默型痴呆症的预防和治疗，并且由美金刚和二甲双胍联合使用在疗效上具有协同作用。下面是本发明复方药物组合物的部分药效学试验及结果，鉴于目前美金刚和二甲双胍上市的都是其盐酸盐，故本药效学试验采用其盐酸盐。美金刚和二甲双胍的其他药学上可接受的盐具有同样的疗效。
[0012]本发明复方药物组合物对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能的影响的试验及结果如下:
[0013]分组给药:实验动物用8个月的转基因Amyloid-AD (老年斑阿尔茨海默型痴呆症)Tg2576小鼠40只，这些小鼠被随机分为4组，每组10只，分别为:痴呆模型溶媒空白组(痴呆空白，A);盐酸美金刚+盐酸二甲双胍组(B);盐酸美金刚胺组(C);盐酸二甲双胍组(D) ;10只正常小鼠溶媒空白对照组(正常对照组，E)。一周给药六天，每日二次灌胃，每次给药:盐酸美金刚(lmg/kg) +盐酸二甲双胍(50mg/kg),盐酸美金刚(lmg/kg),盐酸二甲双胍(50mg/kg)。用药I个月后进行Morris水迷宫实验测定小鼠的空间记忆。
[0014]实验方法:空间学习记忆能力测试，训练分3个过程。获得性训练:将水池分为4个象限，平台隐藏于一个象限区的中间。每只动物每天训练4次，两次训练时间间隔15~20min，连续训练6天。同时测定小鼠寻找平台的潜服期，来分析盐酸美金刚合用盐酸二甲双胍对小鼠学习的影响。
[0015]实验结果见图1。图1显示盐酸二甲双胍能显著提高盐酸美金刚对阿尔茨海默型痴呆症Tg2576小鼠的空间学习记忆功能，盐酸美金刚胺与盐酸二甲双胍两者合用其冶疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果，二者合用与其中单用相同剂量的盐酸美金刚盐酸比(*P〈0.05，**P〈0.01)，二者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍比(° p〈0.05，° ° p〈0.01)，图中单用盐酸美金刚盐酸和单用盐酸二甲双胍与空白对照组比(#Ρ〈0.05，##ρ〈0.01)，采用 ANOVA 统计 Mean 土 SD。
[0016]本试验表明盐酸二甲双胍能显著提高盐酸美金刚对阿尔茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能，即盐酸美金刚与盐酸二甲双胍二者合用治疗老年痴呆症产生协同增强效果。
[0017]本发明还探讨复方药物中两个药物不同的配比组合对阿尔茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能的影响，每组AD小鼠为10只，用药及记忆测试如前述。
[0018]实验结果见表1。表1结果表明盐酸二甲双胍能显著提高盐酸美金刚对阿尔茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功能，盐酸美金刚与盐酸二甲双胍二者合用其治疗老年痴呆症的效果明显强于两个药物的单用效果。表1采用ANOVA统计Mean土SD，分析了单用盐酸美金刚盐酸或单用盐酸二甲双胍与痴呆症小鼠空白组比，能显著改善小鼠的学习功能(#P〈0.05，##P〈0.01);盐酸美金刚与盐酸二甲双胍二者合用与其中单用相同剂量的盐酸美金刚比(*P〈0.05，**P〈0.01)，或二者合用与其中单用相同剂量的盐酸二甲双胍比(Πρ<0.05，ΠΠΡ<0.01)，均显示出增效作用。
[0019]表1.不同用药剂量和组合对Tg2576阿尔茨海默型痴呆症小鼠的空间学习记忆功
能的影响
[0020]
【权利要求】
1.一种治疗阿尔茨海默型痴呆症的药物组合物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其特征是所述的药物活性成分含美金刚或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的药物组合物，其中美金刚或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:5~1:500。
3.权利要求2的药物组合物，其中美金刚或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:16.28~1:195.91。
4.权利要求3的药物组合物，其中美金刚或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:32.56~1:97.95。
5.权利要求1的药物组合物,其中药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。
6.权利要求5的药物组合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述的药物活性成分含盐酸美金刚和盐酸二甲双胍。
8.权利要求7的药物组合物，其中单位制剂中含盐酸美金刚5mg~10mg，含盐酸二甲双狐 250mg ~750mg。
【文档编号】A61K31/13GK103860532SQ201410088569
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月11日 优先权日:2014年3月11日
【发明者】贡岳松, 徐云根 申请人:贡岳松, 徐云根