一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用，该类噻唑啉衍生物如式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）或（Ⅳ）所示，其中R为含有1～12个碳原子的烷基或芳香基。本发明的化合物是用相应的酰氯与氨基醇缩合，然后在碱性条件下由P2S5和其它含硫催化剂催化合成得到。植物盆栽活性证明该类衍生物（CAU-FB系列化合物）可以抑制真菌引起的植物病害，尤其是CAU-FB-210和CAU-FB-215分别对蔬菜灰霉和玉米锈病具有良好的抑制作用。抗肿瘤活性筛选实验证明CAU-FB-206和CAU-FB-220对于人肝癌细胞、人乳腺癌细胞具有很好的抑制活性，对防治癌症具有潜在的应用价值。
【专利说明】—类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与在农业和医学上的应用。
【背景技术】
[0002]氮杂吲哚化合物具有不同于吲哚的物理化学性质，如1-位N的酸性(也为氢键供体)和3-位C的亲核性有所增强，以及4、5、6或7-位N原子成为氢键受体。更为重要的是，鉴于它与吲哚、嘌呤等在结构上的相似性，可作为这些类似化合物的生物电子等排体，应用于新药分子的设计与合成中。许多重要氮杂吲哚衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，在抗组胺和抗多巴胺等方面都体现了潜在的生物活性及药用价值(中国发明专利CN101440092A ；Aude Echalier et al.Meriolins(3-(Pyrimidin-4-yl)-7-azaindoles): Synthesis, Kinase Inhibitory Activity, Cellular Effects, and Structure of a CDK2/Cyclin A/Meriolin Complex.J.Med.Chem, 2008, 51(4): 737 ；Tao Wang et al.1nhibitorsof Human Immunodeficiency Virus Typel(HIV-1)Attachment.5.An Evolution fromIndole to Azaindoles Leading to the Discovery of1-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4, 7-dimethoxy-lH-pyrro1[2, 3-c]pyridin-3-yl)ethane-1, 2-dione (BMS-488043), aDrug Candidate That Demonstrates Antiviral Activity in HIV-1-1nfected Subjects.J.Med.Chem.2009, 52(23):7778-7787 ；Christopher Ganser et al.Novel3-Azaindoly
1-4-arylmaleimides Exhibiting Potent Antiangiogenic Efficacy, Protein KinaseInhibition,and Antiproliferative Activity.J.Med.Chem.2012, 55(22):9531-9540 ；Stephanie Gourdain et al.Development of DANDYs, New3, 5-Diaryl-7-azaindoles Demonstrating Potent DYRKlA Kinase Inhibitory Activity.J.Med.Chem.2013，56(23): 9569-9585)。
[0003]噻唑(啉)环是具有重要生理活性的杂环结构单元。已经有许多含噻唑(啉)结构的化合物被用作农业上杀虫、杀螨、杀线虫和杀菌等用途，而且其具有毒性低，环境友好的特点。
[0004]氮杂吲哚环与噻唑环都是具有重要生物活性的杂环结构单位，本发明提供了一种制备氮杂吲哚噻唑化合物的方法，并由此得到了一系列氮杂吲哚噻唑化合物及发现了其在农业和医学方面的用途。
【发明内容】
[0005]本发明的第一个目的在于提供一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物。
[0006]本发明的第二个目的在于提供上述化合物的制备方法。
[0007]本发明的第三个目的在于提供一种包含上述化合物的植物杀菌剂。
[0008]本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009]为了实现上述目的，本发明的技术方案如下:[0010]一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物，为如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0011]
【权利要求】
1.式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为: 2- (4-氮杂吲哚基)-4-甲基-噻唑啉； 2- (4-氮杂吲哚基)-4-异丙基-噻唑啉； 2- (4-氮杂吲哚基)-4-异丁基-噻唑啉； 2- (4-氮杂吲哚基)-4-苯基-噻唑啉； 2- (4-氮杂吲哚基)-4-苄基-噻唑啉； 2- (5-氮杂吲哚基)-4-甲基-噻唑啉； 2- (5-氮杂吲哚基)-4-异丙基-噻唑啉； 2- (5-氮杂吲哚基)-4-异丁基-噻唑啉； 2- (5-氮杂吲哚基)-4-苯基-噻唑啉； 2- (5-氮杂吲哚基)-4-苄基-噻唑啉； 2- (6-氮杂吲哚基)-4-甲基-噻唑啉； 2- (6-氮杂吲哚基)-4-异丙基-噻唑啉； 2- (6-氮杂吲哚基)-4-异丁基-噻唑啉； 2- (6-氮杂吲哚基)-4-苯基-噻唑啉； 2- (6-氮杂吲哚基)-4-苄基-噻唑啉； 2- (7-氮杂吲哚基)-4-甲基-噻唑啉； 2- (7-氮杂吲哚基)-4-异丙基-噻唑啉； 2- (7-氮杂吲哚基)-4-异丁基-噻唑啉； 2- (7-氮杂吲哚基)-4-苯基-噻唑啉或 2- (7-氮杂吲哚基)-4-苄基-噻唑啉。
3.—种权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体制备方法包括如下步骤: 将式(Va)、式(Vb)、式(Vc)或式(Vd)所示的酰氯分别与式(VI)所示的氨基醇反应，得到相应的酰胺；再将酰胺溶解到惰性溶剂中，加入硫代关环试剂、有机碱和催化剂，进行关环环化反应，得到式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述关环环化反应的反应时间为4-12小时，反应温度为100-150°C。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(Va)、式(Vb)、式(Vc)或式(Vd)所示的酰氯是分别以不同的氮杂吲哚羧酸为原料采用常规方法制备而得；硫代关环试剂与氮杂吲哚羧酸的摩尔含量之比是1:1-5:1 ;催化剂与氮杂吲哚羧酸的摩尔含量之比是1:1-1:10。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂为苯、甲苯或氯仿；有机碱为三乙胺、吡啶或哌啶。
7.一种植物杀菌剂，其特征在于，该植物杀菌剂的活性成分为权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的植物杀菌剂，其特征在于，所述植物杀菌剂用于防治由真菌引起的植物病害，所述真菌为下述六种中的至少一种:黄瓜霜霉病菌(Pseudoperonosporacubenis)、小麦白粉病菌(wheat powdery mildew)、玉米镑病(Puccinia sorghi)、蔬菜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare)、稻痕病菌(Pyricularia oryzae)。
9.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肝癌、乳腺癌。
【文档编号】A61K31/4439GK103864785SQ201410088294
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月11日 优先权日:2014年3月11日
【发明者】傅滨, 麻红利, 候绪和, 张振华, 覃兆海 申请人:中国农业大学