一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂、及其药物组合物、应用和制备方法
【专利摘要】本发明提供一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂、及其药物组合物、应用和制备方法，其复方制剂的原料按重量份计，包括：维甲酸5.25-30份，雄黄12.5-50份。本发明提供的用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂，其中，雄黄作为我国传统的中药，其不仅具有与三氧化二砷同等的疗效，而且可口服给药，价格便宜，毒性更低，非常适合与维甲酸配伍研发复方制剂。
【专利说明】-种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂、及其药 物组合物、应用和制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制 齐?、及其药物组合物、应用和制备方法。
【背景技术】
[0002] 急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocyt ic leukemia,以下简称：APL)作为 急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,以下简称：AML)中的一个特殊亚型，约占成 人AML的10% -15%。近十余年，由于全反式维甲酸和三氧化二砷的发现和应用，采用双 诱导治疗能够使初发APL的初期诱导缓解率达到90%以上，且不易诱发弥散性血管内凝血 (DIC)，大大减少了因出血而导致的死亡。目前临床上主要采用维甲酸口服，联合三氧化二 砷静脉滴注进行双诱导治疗，但三氧化二砷需要静脉给药，毒性相对较大，且价格昂贵。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于解决上述现有技术存在的缺陷，提供一种能够口服、毒性相对 较小，且价格便宜的用于治疗急性早幼粒细胞白血病的双诱导复方制剂。
[0004] 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0005] -种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂，其原料按重量份计，包括：维甲 酸 5. 25-30 份，雄黄 12. 5-50 份。
[0006] 优选地，所述维甲酸为10. 5-30份，雄黄为12. 5-50份。
[0007] 进一步地，所述制剂为饮品、胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂。
[0008] -种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利 要求1复方制剂和药学上可接受的载体。
[0009] -种维甲酸联合雄黄在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。
[0010] 一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂的制备方法，按所述配方中配比 称取各种原料，将其研成细粉，加适量蜜糖揉成药丸，每丸重6g。
[0011] 维甲酸，又称维A酸，为体内维生素 A的代谢中间产物，维甲酸在对机体生长、发 育、免疫、抑制多种肿瘤细胞的增殖及诱导分化具有很强的调节功能，起着至关重要的作 用，是机体正常的生长发育以及在各种生理活动中的重要的因素。维甲酸的治疗效应不同 于细胞毒药物，它不是通过细胞的毒杀作用杀灭肿瘤细胞，而是通过诱导肿瘤细胞的分化 及凋亡而达到控制或治愈肿瘤的目的，是目前肿瘤治疗中常用的分化诱导剂，而且研究证 明维甲酸与细胞毒药物联合应用还可发挥较好的协同治疗作用。
[0012] 雄黄是砷硫化物矿物之一，含As70. 1%。单斜晶系，单晶体呈细小的柱状、针状； 通常为致密粒状或土状块体。桔红色，条痕呈浅桔红色。金刚光泽，断口为树脂光泽。硬度 1.5?2,密度3.5?3. 6g / cm3。性脆，熔点低。用炭火加热，会冒出有大蒜臭味的白烟。 置于阳光下曝晒，会变为黄色的雌黄（As2S3)和砷华，不溶于水和盐酸，可溶于硝酸，溶液 呈黄色。雄黄主要产于低温热液矿床中，常与雌黄、辉锑矿、辰砂共生。我国著名古代医学 典籍《神农本草经》、《（本草纲目》中均有记载。其味辛苦、性温，归肝经、大肠经，具有解毒 杀虫、燥湿祛痰、截疟等作用，古时多作为外用药治疗痈疮肿毒、虫蛇咬伤、疥癣秃疮、虫积 腹痛等。现代医学发现As4S4雄黄除具有镇痛、抗炎、杀菌等药理作用外，还可以显著抑制 肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡，发挥突出的肿瘤杀伤作用。
[0013] 本发明提供的用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂，其中，雄黄作为我国 传统的中药，其不仅具有与三氧化二砷同等的疗效，而且可口服给药，价格便宜，毒性更低， 非常适合与维甲酸配伍研发复方制剂。
【专利附图】
【附图说明】：
[0014] 图1为非药物处理APL模型组小鼠骨髓单个核细胞⑶33表达白光图和荧光图；
[0015] 图2为给药组一的小鼠骨髓单个核细胞⑶33表达白光图和荧光图；
[0016] 图3为给药组二的小鼠骨髓单个核细胞⑶33表达白光图和荧光图；
[0017] 图4为给药组三的小鼠骨髓单个核细胞⑶33表达白光图和荧光图；
[0018] 图5为给药组四的小鼠骨髓单个核细胞⑶33表达白光图和荧光图。
[0019] 图6为给药组五的小鼠骨髓单个核细胞⑶33表达白光图和荧光图。
【具体实施方式】
[0020] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本 发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳 动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0021] 实施例1 :
[0022] 维甲酸5. 25份，雄黄12. 5份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 5. 25mg，雄黄12. 5mg服用，具有明显的疗效。
[0023] 实施例2 :
[0024] 维甲酸5. 25份，雄黄25份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸5. 25mg， 雄黄25mg服用，具有明显的疗效。
[0025] 实施例3 :
[0026] 维甲酸5. 25份，雄黄50份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸5. 25mg， 雄黄50mg服用，具有明显的疗效。
[0027] 实施例4 :
[0028] 维甲酸10. 5份，雄黄12. 5份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 10. 5mg，雄黄12. 5mg服用，具有明显的疗效。
[0029] 实施例5 :
[0030] 维甲酸10. 5份，雄黄25份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸10. 5mg， 雄黄25mg服用，具有明显的疗效。
[0031] 实施例6:
[0032] 维甲酸10. 5份，雄黄50份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸10. 5mg， 雄黄50mg服用，具有明显的疗效。
[0033] 实施例7 :
[0034] 维甲酸15. 75份，雄黄12. 5份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 15. 75mg，雄黄12. 5mg服用，具有明显的疗效。
[0035] 实施例8 :
[0036] 维甲酸15. 75份，雄黄25份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 15. 75mg，雄黄25mg服用，具有明显的疗效。
[0037] 实施例9 :
[0038] 维甲酸15. 75份，雄黄50份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 15. 75mg，雄黄50mg服用，具有明显的疗效。
[0039] 实施例10 :
[0040] 维甲酸23. 25份，雄黄12. 5份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 23. 25mg，雄黄12. 5mg服用，具有明显的疗效。
[0041] 实施例11 :
[0042] 维甲酸23. 25份，雄黄25份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 23. 25mg，雄黄25mg服用，具有明显的疗效。
[0043] 实施例12 :
[0044] 维甲酸23. 25份，雄黄50份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸 23. 25mg，雄黄50mg服用，具有明显的疗效。
[0045] 实施例13 :
[0046] 维甲酸30份，雄黄12. 5份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸30mg，雄 黄12. 5mg服用，具有明显的疗效。
[0047] 实施例14 :
[0048] 维甲酸30份，雄黄25份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸30mg，雄黄 25mg服用，具有明显的疗效。
[0049] 实施例I5 :
[0050] 维甲酸30份，雄黄50份，将上述原料制成颗粒剂，按照每人每天维甲酸30mg，雄黄 50mg服用，具有明显的疗效。
[0051] 国内外目前尚无此口服的双诱导复方制剂。因此，确定维甲酸与雄黄的最佳配比 比例和剂量，研发维甲酸/雄黄双诱导复方制剂尤为重要。
[0052] 实验例：
[0053] 1、急性早幼粒细胞白血病严重联合免疫缺陷（severe combined immune deficency,以下简称：SCID)小鼠模型的建立
[0054] ①急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4的体外培养：
[0055] 将NB4细胞以5X IO5个/ mL的浓度接种于含10%灭活新生牛血清、100KU / L青 霉素、IOOmg / L链霉素的RPMI1640培养液，于37°C、饱和湿度条件下、在体积分数为5% 的CO2培养箱培养，每隔36-48小时换液传代一次，传代比例为1 :2。取对数生长期细胞进 行后续试验。
[0056] ②急性早幼粒细胞白血病SCID小鼠动物模型的建立：
[0057] (I)SCID小鼠：3-5周龄，20只（雌雄不限），小鼠在层流架内带盖鼠盒中饲养（符 合SPF标准），室内空气经中效过滤，饮用水为加少量食盐的灭菌双蒸水标准颗粒饲料加维 生素 C、鸡蛋、垫料及一切与鼠接触物品均灭菌处理。随机分为A、B两组，每组10只，A组为 模型组，B组为正常对照。
[0058] (II)配制NB4细胞接种液：取对数生长期的NB4细胞，lOOOrpm，离心5min，弃上 清，PBS (phosphate buffer saline,磷酸缓冲盐溶液）洗漆3次，充分去除胎牛血清。细胞 计数板计算细胞密度，PBS液调整细胞悬液密度。在超净工作台密封瓶口，75%酒精消毒瓶 身，经递物窗送入SPF室。A组给予腹腔注射NB4细胞3 X 106个/只（200 μ L)，B组腹腔 注射等量生理盐水。
[0059] ③急性早幼粒细胞白血病SCID小鼠动物模型的鉴定：
[0060] 接种前和接种1、2、3、4周后以及病程后期，分别进行：
[0061] (I)形态学观察：取鼠尾静脉血（剪尾采血或眼球取血）分别进行白细胞计数和 涂片镜检（表1):
[0062] 表ISCID小鼠接种ΝΒ4细胞后外周血情况
[0063]
【权利要求】
1. 一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂，其特征在于，其原料按重量份计， 包括：维甲酸5. 25-30份，雄黄12. 5-50份。
2. 根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述维甲酸为10. 5-30份，雄黄为 12. 5-50 份。
3. 根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于，所述制剂为饮品、胶囊剂、片剂、 颗粒剂或丸剂。
4. 一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的药物组合物，其特征在于，其中含有治疗有 效量的权利要求1复方制剂和药学上可接受的载体。
5. -种维甲酸联合雄黄在制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。
6. -种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的复方制剂的制备方法，其特征在于，按所述 配方中配比称取各种原料，将其研成细粉，加适量蜜糖揉成药丸，每丸重6g。
【文档编号】A61K31/203GK104434971SQ201410070084
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年2月28日 优先权日:2014年2月28日
【发明者】贺鹏程, 张梅, 刘雁峰, 赵晶, 朱化超 申请人:贺鹏程