一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及兽药制品领域，特别涉及一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉及其制备方法。本发明的微粉，由阿莫西林、胡椒碱、PVPK30、SDS和甘露醇组成，所述微粉的制备采用微粉化技术，将阿莫西林、胡椒碱、PVPK30、SDS混合，将混合物用超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目（16-25um）的细粉，然后再加入甘露醇，混合均匀；本发明微粉还可以与其它药物复配制成水溶性复方阿莫西林微粉；采用此方法制得的阿莫西林粒度更加细微、均匀，表面积增加，孔隙率增大，吸附性和溶解性增强，能较好地分散、溶解于胃液中，增大与胃黏膜的接触面积，从而更易被胃肠道吸收，提高了阿莫西林的溶出度，并且此制备工艺比包被工艺简单，容易操作，更适合大规模生产。
【专利说明】一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及兽药制品领域，特别涉及一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉及其制备方法。
【背景技术】
[0002]阿莫西林是新一代半合成耐酸广谱青霉素类抗生素。阿莫西林抗菌活性起主要作用的基本结构是6-氨基青霉烷酸中的β -内酞胺环(遇碱不稳定)，它能够专一性地与细菌内膜上的青霉素结合蛋白结合，进而抑制了细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，这样短肽就无法转变成链状结构，细菌建造细胞壁的唯一途径被切断，细菌在增殖时就无法继续生成细胞壁，从而导致细胞壁缺损，细胞不能定型而成为球状体，球状体难以承受细胞内的高渗透压，导致菌体膨胀裂解而死亡。阿莫西林对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌用，其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属，不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性；
阿莫西林为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，且不易受大部分食物影响。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等。本品在水中微溶，室温下溶解度为0.4%，在乙醇中几乎不溶。较差的溶解性决定了其胶囊制剂的溶出度较差，解决其溶出度问题，成为了阿莫西林制剂目前面临的难题。现如今大多数的阿莫西林都是采用与克拉维酸钾配合使用。克拉维酸钾可提高阿莫西林的抗菌活性及对细胞膜的穿透能力，但是克拉维酸钾具有强引湿性，极易分解，稳定性差，且对生产工艺要求较高，耗时长；气流超微粉碎是超微粉碎技术的一种，能将阿莫西林加工成微米甚至纳米级的微粉，增加其溶解性。它是利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的能量，在粉碎室内造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料加工成极细的细粉，目前此技术主要应用于中药方面，很少将该技术应用到化学药品或西药方面，来改善药物制剂存在的缺陷；
胡椒碱是胡椒中主要的活性化学物质，属于桂皮酞胺类生物碱。在自然界中广泛存在，尤其在胡椒科植物中大量存在。目前，已发现胡椒碱具有抗氧化、免疫调节、抗肿瘤、促进药物代谢、增强生物利用度等作用。在众多研究中，胡椒碱作为生物利用度增强剂的应用越来越引起人们的重视。它可以改善多种中药、西药、维生素、氨基酸、矿物质等的肠胃吸收、增加血药浓度、提高生物利用度。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉，解决阿莫西林的溶出度差的问题，进而增加阿莫西林在在胃肠道内的吸收，增强阿莫西林的治疗效果。此发明将阿莫西林加工成微米甚至纳米级的微粉，采用此方法制得的阿莫西林其粒度更加细微、均匀，表面积增加，孔隙率增大，吸附性和溶解性增强，能较好地分散、溶解于胃液中，增大与胃黏膜的接触面积，从而更易被胃肠道吸收，大大提高了阿莫西林的溶出度；另外，本发明还提供了一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉的制备方法，采用此方法的制备工艺比包被工艺简单，容易操作，更适合大规模生产。
[0004]本发明的目的是通过如下的技术方案实现的:
一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉，由阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS和甘露醇组成。
[0005]本发明的优选方案是:一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉，其特征在于，所述微粉中，阿莫西林 10-20%,胡椒碱 0.02-1%, PVP K302.5-2.75%, SDS 2.5-
2.75%，其余为甘露醇。
[0006]PVP K30化学名称为聚乙烯吡咯烷酮K30，白色至乳白色粉末，无臭或稍有特臭，有吸湿性。本品在水、乙醇、异丙醇或三氯甲烷中溶解，在丙酮或乙醚中不溶，10%以下的溶液黏度与水基本相同。本品具有黏合、增稠、助悬、分散、络合、成膜等特性和作用，在药剂中用作增稠剂、助悬剂、分散剂、络合剂等。
[0007]SDS化学名称为十二烷基硫酸钠，为白色或微黄色的结晶薄片或粉末，具有轻微的特臭，类似脂肪，味苦，易溶于水，部分溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚和石油醚，临界胶粒浓度(20°C)为8.2 X10_3mol/L，相对密度为1.07，亲水亲油平衡值(HLB)为40，界面张力为
11.8Mn/m。本品为阴离子表面活性剂，具有乳化、去垢、分散、湿润、起泡等作用，在酸、碱性溶液和硬水中均有效。
[0008]甘露醇和山梨醇是同分异构体。本品为白色结晶性粉末，无臭，具有爽口的清凉甜味。甘露醇的化学性质稳定，在干燥状态下，能与大多数制剂配伍，在相对湿度极高的条件下，不具有吸湿性，并具有抗粘性、可压性较强、造料性好等特点。因此，甘露醇常用作片剂的填充剂(10%_90%)，由于它无吸湿性，所以用于对水分敏感的药物压片特别有价值，其颗粒易干燥。甘露醇具有络合作用，所以还可以作抗氧化增效剂。
[0009]PVP K30、SDS在本发明中均起增溶和助溶作用，甘露醇为填充剂。
[0010]本发明含有阿莫西林的微粉，采用胡椒碱作为生物利用度增强剂，能显著提高阿莫西林胃肠道给药时的血药浓度，因而可减少服药次数，延长服药间隔，减
少治疗疾病的用药总剂量，降低治疗成本，提高疗效，大大提高了生物利用度。本发明适用于敏感菌所致的感染:中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；泌尿生殖感染；皮肤软组织感染；下呼吸道感染。
[0011]本发明对上述含有阿莫西林的可溶于水的微粉的制备方法为:将上述微粉用超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目细粉。具体操作方法如下:1)将阿莫西林、胡椒碱、PVPK30、SDS混合均匀；2)将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目的细粉；3)然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀，得到可溶于水的微粉。所得物可进一步做成各种水溶性复方阿莫西林微粉。
[0012]上述制备方法，采用的粉碎方式为高速气流粉碎，设备为CWJ-30超微粉碎机，压力为1.0-1.2MP，温度为≤50°C，粉碎时间为30-40min。
[0013]根据上述的阿莫西林的可溶于水的微粉，本发明还提供了一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，主要由阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS组成。
[0014]本发明进一步技术方案是，一种水溶性复方阿莫西林微粉，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，喹诺酮类药物5%，甘露醇79.9%。将阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS和喹诺酮类药物混合均匀，将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500- 1000目的细粉。然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀。所述喹诺酮类药物可以为诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、西诺沙星等。该复方在保持含有阿莫西林的可溶于水的微粉的高溶解性和释放速度的基础上，加入喹诺酮类药物，起到协同增效的作用，使两种药物抗抗菌活性增强。
[0015]本发明进一步技术方案是，一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重 量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%, PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，盐酸
溴已新5%，恩诺沙星钠7%，甘露醇72.9%。将阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS和盐酸溴已新、恩诺沙星钠混合均匀，将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目的细粉，然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀。该复方在保持含有阿莫西林的可溶于水的微粉的高溶解性和释放速度的基础上，加入盐酸溴已新和恩诺沙星钠，使它不仅具有抗菌功能，而且具有止咳平喘作用，加速呼吸道感染的康复。
[0016]本发明进一步技术方案是，一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%,胡椒碱0.1%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，
磺胺间甲氧嘧啶钠10%，强力霉素5%，甘露醇69.9%。将阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS和磺胺间甲氧嘧啶钠、强力霉素混合均匀，将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目的细粉，然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀。该复方在保持含有阿莫西林的可溶于水的微粉的高溶解性和释放速度的基础上，加入磺胺间甲氧嘧啶钠和强力霉素，使它不仅具有抗菌功能，而且能治疗猪的附红细胞体和弓形体感染。
[0017]本发明进一步技术方案是，一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，甲磺酸加替沙星5%，盐酸氨溴索5%，甘露醇75%。将阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS和甲磺酸加替沙星、盐酸氨溴索混合均匀，将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目的细粉，然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀。该复方在保持含有阿莫西林的可溶于水的微粉的高溶解性和释放速度的基础上，加入甲磺酸加替沙星和盐酸氨溴索，增强了阿莫西林的抗菌作用和治疗呼吸道感染的作用。
[0018]本发明进一步技术方案是，一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料 制成，阿莫西林10%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，盐酸小檗碱10%，甘露醇75%。将阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS和盐酸小檗碱混合均匀，将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目的细粉，然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀。该复方在保持含有阿莫西林的可溶于水的微粉的高溶解性和释放速度的基础上，加入了盐酸小檗碱，增强了阿莫西林对肠道感染的治疗效果。
[0019]本发明的有益效果是，本发明采用胡椒碱作为增强剂，PVP K30、SDS作为表面活性齐?，气流超微粉碎技术制备含有阿莫西林的可溶于水的微粉，使阿莫西林粒度达到微米级别(500-1000目，15-25“111)，溶解度由原来的0.4%增加到20%以上；并且此制备工艺比包被工艺简单，容易操作，更适合大规模生产。【具体实施方式】
[0020]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0021]实施例1:
如生产IOOkg含有阿莫西林的可溶于水的微粉，IOkg阿莫西林,0.02kg胡椒碱,2.5kgPVP K30，2.5kg SDS，混合均匀，将混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机，粉碎得粒径为500-1000目的细，加入84.98kg的甘露醇混合均匀制成。
[0022]用实施例1中的含有阿莫西林的可溶于水的微粉治疗患沙门氏菌病的肉鸡，实验如下:
1.试验动物
随机选取患沙门氏菌病的肉鸡90只，随机分为3组，每组30只，体重在1.5kg-2kg。
[0023]2、实验药物
本发明实施例1制备的含有阿莫西林的可溶于水的微粉；
普通阿莫西林粉:质量百分含量为10%的阿莫西林，90%的淀粉混合均匀制得。
[0024]3、实验方法
A组为空白对照组，不用药物，正常饲喂。
[0025]B组用普通阿莫西林粉进行治疗，用法:10g普通阿莫西林粉拌料10kg，一日两次，连用4日。
`[0026]C组用本发明含有阿莫西林的可溶于水的微粉，用法:10g含有阿莫西林的可溶于水的微粉拌料10kg，一日两次，连用4日。
[0027]治疗开始后,每日记录病禽精神情况和死亡分布,治疗4天后统计治疗结果。
[0028]4、实验结果
治疗无效:指4天后,病禽症状有加重情况或者死亡。
[0029]治疗有效:指4天后,病禽症状有改变,症状得到控制或者相对于治疗前有明显减轻。
[0030]治愈:指4天后，症状消失，病禽精神状态和采食量恢复正常情况。其数字包含在有效数字中。
[0031]结束时有症状:指治疗4天后，病禽仍有一定的症状，其症状表现优于治疗前或无改观，病禽没有完全治愈。其数字已包含在无效只数与有效只数的数字中。
[0032]试验结果如表1所示:
表1各组治疗效果统计
【权利要求】
1.一种含有阿莫西林的可溶于水的微粉，其特征在于，由阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS、甘露醇组成。
2.根据权利要求1所述的含有阿莫西林的可溶于水的微粉，其特征在于，所述微粉中，阿莫西林 10-20%,胡椒碱 0.02-1%, PVP K30 2.5-2.75%, SDS2.5- 2.75%，其余为甘露醇。
3.根据权利要求1所述的含有阿莫西林的可溶于水的微粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 1)将阿莫西林、胡椒碱、PVPK30、SDS混合均匀； 2)将上述混合物和干燥的空气共同注入超微粉碎机粉碎得粒径为500-1000目的细粉； 3)然后在细粉中加入甘露醇，混合均匀，得到可溶于水的微粉。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的粉碎为高速气流粉碎，压力为1.0-1.2MP，温度≤50°C，粉碎时间为30-40min。
5.一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，主要由阿莫西林、胡椒碱、PVP K30、SDS组成。
6.根据权利要求5所述的一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，喹诺酮类药物5%，甘露醇79.9%。
7.根据权利要求5所`述的一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，盐酸溴已新5%，恩诺沙星钠7%，甘露醇72.9%。
8.根据权利要求5所述的一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%, PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，磺胺间甲氧嘧啶钠10%,强力霉素5%，甘露醇69.9%。
9.根据权利要求5所述的一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%，PVP K30 2.5%，SDS 2.5%，甲磺酸加替沙星5%，盐酸氨溴索5%，甘露醇74.9%。
10.根据权利要求5所述的一种水溶性复方阿莫西林微粉，其特征在于，按重量百分比由下述原料制成，阿莫西林10%，胡椒碱0.1%，PVP K30 2.5%, SDS 2.5%，盐酸小檗碱10%，甘露醇74.9%。
【文档编号】A61K31/65GK103768026SQ201410053991
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2014年2月18日 优先权日:2014年2月18日
【发明者】赵成新 申请人:烟台金海药业有限公司