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【专利摘要】一种贴附剂，具有支持体层和粘合剂层，上述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
【专利说明】贴附剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种贴附剂，详细而言涉及一种使用阿塞那平（asenapine)作为药物 的贴附剂。
【背景技术】
[0002] 阿塞那平（反式-5-氯-2-甲基-2, 3, 3a，12b-四氢-1H-二苯并[2, 3:6, 7]氧杂 卓并[4, 5-c]吡咯）是具有中枢神经系统（CNS)抑制活性、抗组胺活性和抗血清素活性的 化合物，作为用于治疗精神分裂症等中枢神经系统疾病的药物而为人所知。
[0003] 作为含有阿塞那平的制剂，例如在国际公开第2010/127674号（专利文献1)中记 载了喷雾剂、气溶胶剂、贴附剂、软膏等外用剂。另外，在国际公开第2011/136283号（专利 文献2)中记载了含有包含胆固醇化合物的皮肤刺激抑制剂、药物和配合剂的经皮吸收制 剂，作为上述药物，列举了阿塞那平，作为上述调配剂，列举了月桂酸二乙醇胺、丙二醇单月 桂酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。然而，在含有阿塞那平的现有制剂中，存在容易产生副 作用这样的问题，另外，特别是在外用剂中，存在难以维持对治疗有效的等级的阿塞那平血 浆中浓度这样的问题。
[0004] 另一方面，过去以来，以提高贴附剂中所含的药物的皮肤透过性为目的而开发了 各种贴附剂。例如，在国际公开第01/07018号（专利文献3)中公开了含有碱性药物、有机 酸和有机酸盐的贴附剂，作为上述有机酸，公开了乙酸、乳酸等，作为上述有机酸盐，公开了 乙酸钠等。此外，例如在国际公开第2005/115355号（专利文献4)中公开了在含有碱性药 物和挥发性有机酸的贴附剂中进一步含有有机酸盐。另外，专利文献3?4中记载了也可 使贴附剂中含有吸收促进剂，作为上述吸收促进剂，列举了月桂醇、1-薄荷醇、丙二醇、吡咯 基硫代癸烧（pyrrothiodecane)、脱水山梨糖醇单月桂酸醋、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、 丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯等各种化合物。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :国际公开第2010/127674号
[0008] 专利文献2:国际公开第2011/136283号
[0009] 专利文献3:国际公开第01/07018号
[0010] 专利文献4:国际公开第2005/115355号
【发明内容】
[0011] 发明要解决的课题
[0012] 然而，引用文献3?4中对使用阿塞那平作为药物的贴附剂并未作任何公开。另 夕卜，本
【发明者】们发现，在施用含有阿塞那平的制剂时，如果增大转移至血浆中的阿塞那平 量、即增大阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积（AUC)，则血浆中的阿塞那平代 谢物的量（阿塞那平代谢物的AUC)也随之增大，副作用的产生率增加。
[0013] 本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而做出的，本发明的目的在于提供一种 贴附剂，其能够实现与现有治疗有效的等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度，并且能 够充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
[0014] 解决课题的手段
[0015] 本
【发明者】们为实现上述目的进行了悉心研宄，结果发现，在具有支持体层和粘合 剂层的贴附剂中，通过将阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂组合而 含有在上述粘合剂层中，可充分提高阿塞那平的皮肤透过性，可实现与现有治疗有效等级 相比充分高的阿塞那平血浆中浓度。还发现，如果通过这样的贴附剂施用阿塞那平，则可充 分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度，以至于完成本发明。
[0016]S卩，本发明的贴附剂具有支持体层及粘合剂层，其特征在于：
[0017] 上述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
[0018] 另外，作为本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的 盐与上述棕榈酸异丙酯的质量比（阿塞那平和/或其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的 质量：棕榈酸异丙酯的质量）优选为1:0. 1?1:10。
[0019] 此外，作为本发明的贴附剂，上述粘合剂层优选还含有二乙酸钠，更优选在上述粘 合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的盐与上述二乙酸钠的摩尔比（阿塞那平和/或其 可药用的盐的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数）为1:0. 5?1:4。
[0020] 另外，作为本发明的贴附剂，上述粘合基剂优选为选自（甲基）丙烯酸酯（共）聚 合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物和聚氨酯系粘合剂中的至少一种。
[0021] 此外，作为本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的 盐的换算成阿塞那平游离体的含量为3. 4mg时，在与皮肤接触了 24小时的情况下，在时 间为2?120小时的、阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积（AUC2_ 12(I)优选为 27000pg ? hr/mL以上，且阿塞那平代谢物的AUC2_12(I为上述阿塞那平游离体的AUC2_ 12(I的 20%以下。
[0022] 发明的效果
[0023] 根据本发明，可提供一种贴附剂，其能够实现与现有治疗有效等级相比充分高的 阿塞那平的血浆中浓度，并且能够充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度的。
【专利附图】
【附图说明】
[0024] 图1是示出实施例1和比较例1?7中获得的贴附剂的阿塞那平的皮肤透过速度 与自贴附起经过的时间的关系的曲线图。
[0025] 图2是示出实施例1?3中获得的贴附剂的阿塞那平的皮肤透过速度与自贴附起 经过的时间的关系的曲线图。
【具体实施方式】
[0026] 以下，根据本发明优选的实施形态对本发明进行详细说明。
[0027] 本发明的贴附剂具有支持体层和粘合剂层，其特征在于：
[0028] 上述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
[0029] 本发明的贴附剂具有支持体层、和配置在上述支持体层的至少一面上的粘合剂 层。作为本发明所涉及的支持体层，可适当使用现有公知的支持体层，作为这样的支持体层 的材质，可举出例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯 乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龙等聚酰胺、聚酯、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂。另外，作 为上述支持体层的形态，可举出：膜；片；片状多孔质体；片状发泡体；织布、编布、无纺布等 布帛；以及它们的层叠体等。在本发明中，上述支持体层的厚度并无特别限制，通常优选为 2?3000 ym左右。
[0030] 另外，作为本发明的贴附剂，也可以在上述粘合剂层的与上述支持体层相反的面 上进一步具有剥离衬垫。作为该剥离衬垫，只要是在贴附剂的使用前被覆上述粘合剂层，在 使用时可以剥离而去除的剥离衬垫即可，具体而言，可举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘 二甲酸乙二醇酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜；道林 纸与聚烯烃的层压膜；尼龙、铝等的膜，等等。作为这些剥离衬垫，从可从上述粘合剂层容易 地剥离的观点出发，优选使用通过硅氧烷或聚四氟乙烯等剥离剂实施了表面涂布（剥离处 理）的剥离衬垫。
[0031] 本发明所涉及的粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘 合基剂。作为这样的粘合剂层的厚度，并无特别限制，通常为10?1000 y m左右。
[0032] <阿塞那平>
[0033] 本发明所涉及的阿塞那平是指反式-5-氯_2_甲基_2, 3, 3a, 12b_四氢-1H-二苯 并[2, 3:6, 7]氧杂卓并[4, 5-c]吡略，由下述式⑴表示：
【权利要求】
1. 一种贴附剂，具有支持体层和粘合剂层， 所述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
2. 根据权利要求1所述的贴附剂，在所述粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其可药用的 盐与所述棕榈酸异丙酯的质量比、即阿塞那平和/或其可药用的盐的换算成阿塞那平游离 体的质量：棕榈酸异丙酯的质量为1:0. 1?1:10。
3. 根据权利要求1或2所述的贴附剂，所述粘合剂层还含有二乙酸钠。
4. 根据权利要求3所述的贴附剂，在所述粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其可药用的 盐与所述二乙酸钠的摩尔比、即阿塞那平和/或其可药用的盐的摩尔数：二乙酸钠的摩尔 数为1:0. 5?1:4。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的贴附剂，所述粘合基剂为选自（甲基）丙烯酸 酯（共）聚合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物和聚氨酯系粘合剂中的至少一种。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的贴附剂，在所述粘合剂层中所述阿塞那平和/ 或其可药用的盐的换算成阿塞那平游离体的含量为3. 4mg时，在该贴附剂与皮肤接触了 24 小时的情况下，在时间为2?120小时的、阿塞那平游离体在血浆中的浓度-时间曲线下的 面积即AUC2_12Q为27000pg ? hr/mL以上，且阿塞那平代谢物的AUC 2_12Q为所述阿塞那平游离 体的AUC2_12Q的20%以下。
【文档编号】A61K47/34GK104507472SQ201380039627
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】铃木雅之, 奥津启明, 安河内崇, 高田恭宪 申请人:久光制药株式会社