作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种作为c-Met抑制剂的新型的稠合吡啶衍生物(如式I所示)，及其合成方法，以及其在治疗c-Met介导的疾病中的应用。
【专利说明】作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一系列作为c-Met抑制剂的新型稠合吡啶衍生物及其制备方法与其 治疗c_Met调节失调的用途。
【背景技术】
[0002] 新的分子试剂靶向疾病相关的特定的信号传导通路，产生了潜在的治疗利益，因 此，研究正常状态和病理状态下的信号传导通路具有极大的价值。
[0003] 受体酪氨酸激酶（RTKs)是信号传导通路中的关键酶，它催化蛋白质胞浆内C末 端结构域的酪氨酸残基的自身磷酸化。产生结合位点召集下游蛋白并引发涉及细胞生长， 增殖和生存的一系列信号传导。更普遍的是，解除激酶信号传导的控制，涉及包括免疫学、 炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的多元化病理状态的相互牵连。已知的受体酪 氨酸激酶包括20个家族，并且其中很多是致癌基因（Blume-JensenPetal. 2001.Nature 411 355-365)。c-Met是受体酪氨酸激酶的亚族原型的成员，该受体酪氨酸激酶（RTKs)包 括巨噬细胞刺激蛋白受体（Ron)相关的蛋白质及它的鸡同源基因（Sea)。内源性配体是生 长和运动因子肝细胞生长因子（HGF又称扩散因子）。尽管c-Met和HGF在各种组织型中表 达，但它们通常仅限于在上皮细胞和间充质细胞起源的细胞中表达。相反，肿瘤细胞通常过 度表达激活的c-Met。
[0004] 现在，越来越多的来自动物实验和癌症患者的令人信服的证据表明：在恶性肿瘤 的发展、进展中，特别是入侵型的恶性肿瘤，HGF-Met信号起了重要作用。在很多癌症患者 中，c-Met和HGF相对于周围组织高表达，并且它们的高表达与病人预后不佳相关（Jiang，W etal. 1999Crit.Rev.Oncol, -hematol.，29, 209-248)。c-Met激酶结构域的激活位点突变 涉及偶发性和遗传性的乳状肾癌的相互影响0^11；[11?)￥；^(311-]\^381?)￥3,4 6七31 2002.1工 Clin.Invest. 109,863-867)。c-Met是癌症和恶性肿瘤的标记，并且c-Met-HGF信号传导抑 制剂有望改善相关癌症的疾病进展。
【发明内容】
[0005] 本发明涉及一种作为c-Met抑制剂并用于治疗c-Met介导的病症的新型稠环吡啶 化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本发明所述 化合物结构通式如式（I)所示：
[0006]
【权利要求】
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前 体药物， 其中，
B不存在，或者，B是0、S、0〇12或SCH2; 札、1?2、1?3和1?4各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的(： 1_6烧基、取代或未取代的(：2_8烯 基、取代或未取代的C2_8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环基、(V8烷酰基、（ci_8烷氧基）羰基、ci_8烷基亚磺酰基、ci_8烷基磺酰基、芳基磺酰 基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲酰基、CV8烷氧基、C2_8烯氧基、C2_8炔氧基、 CV8烷硫基、N-(Cu烷基）氨基甲酰基、N，N-二（Cu烷基）氨基甲酰基、Cp8烷酰氧基、Cp8 烷酰胺基、C3_8炔酰胺基、N-(Cu烷基）氨基磺酰基或N，N-二（Cu烷基）氨基磺酰基；或 者， 札和R2-起，或R3和R4-起，形成=0 ; A是N或CH; n为 0、1、2 或 3 ; 每个1?5独立地选自卤素、取代或未取代的C^烷基、-CN、-NO2、-OR5tl、-N(R5tl) 2、-S(O)ch 况。或者-C(O)R5tl; 每个R5tl独立地是氢，或者，取代或未取代的CH烷基；
Z是NHR6或如式II所示： 其中， Ri8和R19各自独立为氢、取代或未取代的cK烧基、取代或未取代的c2_8烯基、取代或 未取代的c2_8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或取代的杂环基、 (V8烷酰基、（ci_8烷氧基）羰基、ci_8烷基亚磺酰基、ci_8烷基磺酰基或芳基磺酰基； R6如式III，IV，V，VI，VII所示：
B2SNHQ2，且％是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代的或未取代的 杂环基、取代或未取代的（Cp8烷基）芳基、取代或未取代的（Cp8烷基）杂环芳基，或者，取 代或未取代的（Cp8烧基）杂环基；或者， BJPB2与它们之间的羰基一起，形成5-10元取代或未取代的杂环芳基，或者，取代或 未取代的杂环基； Q3是氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环芳基、取代 或未取代的杂环基、取代或未取代的（Cg烷基）芳基、取代或未取代的（Cp8烷基）杂环芳 基，或者取代或未取代的（Cp8烧基）杂环基； X1SNRi^CR8R9; R7、R8、R#PRltl各自独立为氢、卤素、取代或未取代的Cp8烧基、取代或未取代的C2_8烯 基、取代或未取代的C2_8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代 的杂环基、（V8烷酰基、（ci_8烷氧基）羰基、ci_8烷基亚磺酰基、ci_8烷基磺酰基、芳基磺酰 基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲酰基、CV8烷氧基、C2_8烯氧基、C2_8炔氧基、 CV8烷硫基、N-(Cu烷基）氨基甲酰基、N，N-二（Cu烷基）氨基甲酰基、Cp8烷酰氧基、Cp8 烷酰胺基、C3_8炔酰胺基、N-(Cu烷基）氨基磺酰基、N，N-二（Cu烷基）氨基磺酰基、取代 或或未取代的CV8烷基芳基、取代或未取代的Cu的烷基杂芳基，或者取代或未取代的Cu 烧基杂环基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，RpR2、馬和R4各自独立地为氢、卤素、 取代或未取代的CV4烷基、取代或未取代的C6_8芳基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、 氨基甲酰基、或Q_5烷氧基，或者R:和R2-起，或R3和R4-起，形成=0。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，RpRyRjPR4各自独立地选自氢、 卤素、取代或未取代的Cp4烷基，或者R:和R2-起，或R3和R4-起，形成=0。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，RpR2、民和R4各自独立地为 氢，F或甲基，或者&和R2-起，或R3和R4-起，形成=0。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，RpR2、民和R4各自独立地为 氢或卤素。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，RpRyRdPR4均为氢。
7. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，R:和R2-起，或者，R3和R4- 起，形成=0。
8. 根据权利要求1-4或7任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R4-起形成=0
9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，n为O或1。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其特征在于，n是1。
11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于，R5为卤素，或者取代或未取 代的Cp4烧基。
12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其特征在于，R5是F或甲基。
13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其特征在于，R5是F。
14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其特征在于，B不存在，或B是0。
15. 根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，B不存在。
16. 根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，A是CH。
17. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，Z为式II，R18和R19各自独 立地为氢、取代或未取代的q_4烷基，或者取代或未取代的C6_8芳基。
18. 根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于，Z为式II，R18和R19各自独 立地为氢、取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的苯基。
19. 根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，Z为式II，R18和R19各自独 立地为氢、甲基，或卤素取代的苯基。
20. 根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其特征在于，Z为式II，R18和R19各自独 立地为氢、甲基，或F取代的苯基。
21. 根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其特征在于，Z是式II，R18为氢或甲基， R19是F取代的苯基。
22. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中Z是式II，R18为甲基，R19是对位F 取代的苯基。
23. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式IV、V、VI 或VII所示；Q3、馬和R9各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的Ci_3烧基,或者取代或未取 代的C6_8芳基。
24. 根据权利要求1-16和23任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式IV、 V、VI或VII所示；Q3、馬和R9各自独立地为氢、取代或未取代的甲基，或者取代或未取代的 苯基。
25. 根据权利要求1-16和23-24任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式 IV、V、VI或VII所示；Q3、RjPR9各自独立地为氢、甲基、苯基，或卤素取代的苯基。
26. 根据权利要求1-16和23-25任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式 IV、V、VI或VII所示，Q3、馬和R9各自独立地为氢、甲基、苯基，或对位F取代的苯基。
27. 根据权利要求1-16和23-26任一项所述的化合物，其特征在于，Q3是氢、苯基或对 位F取代的苯基。
28. 根据权利要求1-16和23-27任一项所述的化合物，其特征在于，R8是取代或未取 代的苯基，R9是氢。
29. 根据权利要求1-16和23-28任一项所述的化合物，其特征在于，R8为苯基或卤素 取代的苯基，R9是氢。
30. 根据权利要求1-16和23-29任一项所述的化合物，其特征在于，R8为对位卤素取 代的苯基，R9是氢。
31. 根据权利要求1-16和23-30任一项所述的化合物，其特征在于，R8为对位F取代 的苯基，R9是氢。
32. 根据权利要求1-16和23-31任一项所述的化合物，其特征在于，X:是NR8,R8是氢 或Cp3烷基。
33. 根据权利要求1-16和23-32任一项所述的化合物，其特征在于，X^NR8,R8是甲 基。
34. 根据权利要求1-16和23-33任一项所述的化合物，其特征在于，R8、馬和R1Q均为 氢。
35. 根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式III所示， R7为氢、卤素，或者取代或未取代的Ci_3烷基；Q2是取代或未取代的C6_8芳基，或者取代或未 取代的C6_8杂环芳基。
36. 根据权利要求1-16和35任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式III 所示，R7是氢，Q2是取代或未取代的C6_8芳基。
37. 根据权利要求1-16和35-36任一项所述的化合物，其特征在于，Z是NHR6,R6如式 III所示，R7是氢，Q2是取代或未取代的苯基。
38. 根据权利要求1-16和35-37任一项所述的化合物，其特征在于，R7是氢，Q2是卤素 取代的苯基。
39. 根据权利要求1-16和35-38任一项所述的化合物，其特征在于，R7是氢，Q2是对位 卤素取代的苯基。
40. 根据权利要求1-16和35-39任一项所述的化合物，其特征在于，R7是氢，Q2是对位 F取代的苯基。
41. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式VIII所示：
其中， 札、馬、1?3和R4各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的Ci_3烷基；或者，R:和R2-起，或 馬和R4-起,形成=O; 每个R5独立地为卤素，或者取代或未取代的Ci_3烧基；n是0或1 ; Q3是氢，或者取代或未取代的C6_8芳基； 馬和R9各自独立地为氢、甲基，或卤素取代的苯基。
42. 根据权利要求41所述的化合物，其特征在于，RpR2、馬和R4各自独立地为氢、卤 素,或者，RdPR2-起,或1?3和R4-起,形成=O;1?8和1?9各自独立地为氢、苯基,或卤素取 代的苯基。
43. 根据权利要求41或42所述的化合物，其特征在于，RpRyRjPR4各自独立地为氢 或1?'素。
44. 根据权利要求41-43任一项所述的化合物，其特征在于，R:和R2均为F，R3和R4均 为氢。
45. 根据权利要求41-43任一项所述的化合物，其特征在于，RJPR2均为氢，R3和R4均 为F。
46. 根据权利要求41-43任一项所述的化合物，其特征在于，RpRyRdPR4均为氢。
47. 根据权利要求41或42所述的化合物，其特征在于，R:和R2-起形成=0。
48. 根据权利要求41或42所述的化合物，其特征在于，R3和R4-起形成=0。
49. 根据权利要求41-48任一项所述的化合物，其特征在于，R5是卤素。
50. 根据权利要求41-49任一项所述的化合物，其特征在于，Q3是氢。
51. 根据权利要求41-50任一项所述的化合物，其特征在于，R5为F，Q3为氢。
52. 根据权利要求41-51任一项所述的化合物，其特征在于，R9是氢，R8是氢或卤素取 代的苯基。
53. 根据权利要求41-52任一项所述的化合物，其特征在于，R9是氢，R8是对位卤素取 代的苯基。
54. 根据权利要求41-53任一项所述的化合物，其特征在于，R9是氢，R8是对位F取代 的苯基。
55. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是 N-(4_ (2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）_3_氣苯基）-5-(4-氣苯 基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯 基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N- (4_ (3,4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嚷 _8_ 氧基）_3_ 氣苯基）_5_ (4_ 氣苯 基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-5-(4-氟苯基）-4-氧 代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯 基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯 基）-1- (4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(4_ (2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）_3_氣苯基）-1-(4-氣苯 基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N- (4_ (3,4_ 二氧-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嚷 _8_ 氧基）_3_ 氣苯基）-1- (4_ 氣苯 基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-1-(4-氟苯基）-2-氧 代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯 基）-I- (4-氟苯基）-2-氧代-I，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯 基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N-(4-(2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-氧基）-3-氟苯基）-N-(4-氟苯基）环 丙烷-1，1-二甲酰胺； 1'1-(4-(3,4-二氢1-211-批陡并[3,2-13][1，4]嚷-8-氧基）-3-氣苯基）-1^-(4-氣苯基） 环丙烷-1，1-二甲酰胺； N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-N-(4-氟苯基）环丙 烷-1，1-二甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯 基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； 8- (6- (2- (4-氟苯胺基）-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基）吡啶-3-氧 基）-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-3(4H)_ 酮； 5-(5-(2, 3-二氢-IH-批咯并[2, 3_b]批陡_4_氧基）批陡-2-基）-2-(4-氟苯胺 基）-3-甲基嘧啶-4(3H)_酮； N- (3-氣代(3-氧代-3,4- _氧-2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]嚷氧基）苯基）-1， 5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-(4-(2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基-3-氧 代-2-苯基-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-甲酰胺； ?')-(4-(3,4-二氢1-211-批陡并[3,2-13][1，4]嚷-8-氧基）-3-氣苯基）-1，5-二甲 基-3-氧代-2-苯基-2, 3-二氢-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯基）-5-(4-氟苯基）-4-氧 代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； 5_ (4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4- (3,4-二氢-2H-吡啶并 [3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 5_ (4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4- (3,4-二氢-2H-吡啶并 [3, 2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氢-2H-吡啶并 [3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3,4-二氢-2H-吡啶并 [3, 2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺； 环丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,4_二氢-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-苯 基]-酰胺（4-氟代-苯基）_酰胺； 环丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟 代-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 5-[5- (3,4- _氧 _2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]卩||嚷氧基）-批陡基](4-氣 代-苯胺基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-[5- (3, 3- _甲基 _3,4- _氧-2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]卩|| 嚷氧基）-批 啶-2-基]-2- (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 5_(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪_8_氧基）-苯基]-醜胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]噻嗪_8_氧基）-苯基]-醜胺； 环丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-211-吡啶并[3,2-13][1，4]噻 嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 环丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-211-吡啶并[3,2-13][1，4]噻 嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 5-[5- (3, 3- _甲基 _3,4- _氧 _2H-批陡并[3, 2-b] [1，4]嚷氧基）-批 啶-2-基]-2- (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5_(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 5_(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-批陡并[3, 2_b] [1，4]嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二甲基-3,4-二 氢-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-8-氧基）-苯基]-酰胺； 环丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-211-吡啶并[3,2-13][1，4]嗪-8-氧 基）-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 环丙烷-1，1_二羧酸[4-(3,3-二甲基-3,4-二氢-211-吡啶并[3,2-13][1，4]嗪-8-氧 基）_3_氟代-苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氢-5-硫 代-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四 氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 环丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[4- (6, 7,8,9-四氢-5-硫代-1，9-二氮 杂-苯并环庚烯-4-氧基）_苯基]_酰胺； 环丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[3-氟代-4- (6, 7,8,9-四氢-5-硫代-1， 9_二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 2_ (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-5- [5- (6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环 庚烯-4-氧基）-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四 氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氢-5-硫 代-I，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四 氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 2_ (4-氟代-苯胺基）-3-甲基-5-[5- (6, 7,8,9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯并环 庚烯-4-氧基）-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； 环丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[3-氟代-4- (6, 7,8,9-四氢-5-氧杂-1， 9_二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 环丙烷-I，1-二羧酸（4-氟代-苯基）-酰胺[4- (6, 7,8,9-四氢-5-氧杂-1，9二氮 杂-苯并环庚烯-4-氧基）_苯基]_酰胺； 1-(4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6, 7,8,9-四 氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； N- (4_ (3,4_二甲基_2, 3,4, 5_四氧卩比陡并[3, 2_b] [1，4]氧氣杂卓_9_氧基）苯 基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； 1- (4-氟代-苯基）-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4- (7, 7-二甲基-6, 7,8,9-四 氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； 5-(4-氟代-苯基）-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3, 3-二氟代-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； N-(4_(2, 2_二氣代_2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）_3_氣苯 基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-氧基）苯 基）-1- (4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-氧基）苯 基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； 环丙烧_1，1_二羧酸[2, 3-二氟代-4-(2-氧代-2, 3-二氢-IH-卩比咯并[2, 3_b]批 啶-4-氧基）_苯基]-酰胺（4-氟代-苯基）-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2, 3-二氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-4-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1， 4]嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3, 2-b] [1， 4]噻嗪-8-氧基）-3-氟代-苯基]-酰胺； 3_ (4-氟代-苯基）-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4- (6, 7,8,9-四氢-5-氧 杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基）-苯基]-酰胺； N-(4-(3'，4'-二氢螺环[环丙烷 _1，2'-吡啶并[3,2-b][l，4]嗪]-8'-氧 基）-3-氟苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3-氟代-4-(2-(羟甲基）-3,4_二氢-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-8-氧基）苯 基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； 8_ (2-氟代-4- (5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺）苯氧基）-3,4-二 氢-2H-吡啶并[3,2-b] [1，4]嗪-2-甲酰胺； N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基）-3,4_ 二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嗪-8-氧 基）-3-氟苯基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺； N-(3_氣代_4_(3_(2_轻乙基）_2, 3_二氧-IH-批略并[2, 3_b]批陡_4_氧基）苯 基）-5- (4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；或 N-(3_氣代-4-(2'-氧代-1'，2'-二氧螺环[环丙烧_1，3'-批略并[2,3_b]批 啶]-4'-氧基）苯基）-5-(4-氟苯基）-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
56. -种药物组合物，包括权利要求1-55任一项所述的化合物和药学上可接受的辅 料。
57. 根据权利要求56所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物与所述辅料的重量 比为 0? 0001-10。
58. 权利要求56或57所述的药物组合物，或权利要求1-55任一项所述的化合物制备 药物的应用。
59. 根据权利要求58所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗或预防，或用于延迟 或阻止癌症、癌转移、心血管疾病、免疫学疾病或眼睛病症的发生或进展。
60. 根据权利要求58或59所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗癌症。
61. 根据权利要求58所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物用作c-Met抑制 剂。
62. 根据权利要求58所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗蛋白激酶活性介导 的病症。
63. 根据权利要求62所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、 FGFR3、AbI、AuroraA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2 或TAKl。
64. 根据权利要求62或63所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶活性介导的病症是 癌症。
65. 根据权利要求60或64所述的应用，其特征在于，所述癌症是实体瘤、肉瘤、纤维肉 瘤、骨肿瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、畸胎癌、 造血系统恶性肿瘤，或恶性腹水。
66. 根据根据权利要求60或64所述的应用，其特征在于，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、 大肠癌、肾癌、胰腺癌、头癌、颈部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌和胃癌。
67. 治疗患有蛋白激酶活性介导的病症患者的方法，包括为需要的患者施用有效治疗 剂量的权利要求1-55任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的药物组合物。
68. 根据权利要求67所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、 FGFR3、AbI、AuroraA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAKl、PAK2 或TAKl。
69. 根据权利要求67或68所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶活性介导的病症是 癌症。
70. 根据权利要求69所述的方法，其特征在于，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、大肠癌、肾 癌、胰腺癌、头癌、颈部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌、胃癌、实体瘤、肉瘤、纤维肉 瘤、骨肿瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、畸胎癌、 造血系统恶性肿瘤，或恶性腹水。
71.治疗哺乳动物癌症的方法，包括为需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求 1-55任一项所述的化合物或权利要求56或57所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症选 自肺癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胰腺癌、头癌、颈部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌、 胃癌、实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨肿瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质细胞 瘤、神经母细胞瘤、畸胎癌、造血系统恶性肿瘤,或恶性腹水。
【文档编号】A61P35/00GK104507930SQ201380038959
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月1日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】胡邵京, 王飞, 许志国, 王燕萍, 王印祥 申请人:贝达药业股份有限公司